5-芳基-1,2-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物的合成及抗炎镇痛作用

目的 研究5-芳基-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物的抗炎镇痛作用构效关系，寻找高效低毒、具有抗炎镇痛活性的新型吡咯里嗪酮衍生物。方法 以吡咯里嗪酮为母体，设计并合成了5-芳基-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物。用二甲苯致小鼠耳肿胀法和小鼠醋酸扭体法测定了该类化合物的抗炎及镇痛活性。结果 用两条路线合成了10个目标化合物，经1H-NMR和MS确证其结构。小鼠试验表明，一些所合成的化合物具有明显的抗炎和／或镇痛作用。结论 化合物Ⅲ1及Ⅲ5的抗炎活性优于对照药布洛芬；化合物Ⅲ5的镇痛活性优于对照药布洛芬；其中化合物Ⅲ5的抗炎及镇痛活性均强于对照药布洛芬，值得进一步研究。     

1, 5-二芳基取代-1, 2, 4-三唑类衍生物的合成、 抗炎活性及其构效关系研究

摘 要：目的 寻找高活性的选择性环氧合酶-2抑制剂，探讨其构效关系。方法 根据已上市的选择性环氧合酶-2抑制剂celecoxib的构效关系以及分子模拟研究的结果，设计了两类1,5-二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物，以1-(4-取代苯基)-3-硫代氨基脲为原料，经多步反应合成目标化合物；用小鼠二甲苯致炎模型对目标化合物进行体外抗炎活性测试。结果与结论 合成了22个未见文献报道的新化合物，所有目标化合物的结构经IR、¹H-NMR、MS谱和元素分析确证。生物活性研究表明，化合物I₃、I₉、I₁₂、I₁₅、II₂、II₃、II₆、II₇具有较强的抗炎活性（P<0.01），其中化合物II₂、 II₃、 II₆的抗炎活性最强。构效关系分析发现，在三唑环1位芳基的对位引入F、Cl、Br吸电子基团以及3位引入磺酰基和甲硫基，对抗炎活性有重要的意义；在三唑环5位芳基的对位引入氨磺酰基，对抗炎活性有较大影响。     

吡里酮二甲醇酯类化合物的合成及其抗炎镇痛活性

目的为探讨吡里酮类化合物抗炎镇痛作用的构效关系,设计合成了吡里酮二甲醇的单酯和二酯类化合物,并进行抗炎及镇痛活性试验.方法采用羟醛缩合反应和酯化反应合成目标化合物,以小鼠耳肿胀法和醋酸扭体法分别测定目标化合物的抗炎和镇痛活性.结果与结论合成得到了10个目标化合物(均未见文献报道),其结构经IR、1H-NMR、MS确定.药理实验表明,目标化合物均具有一定的抗炎或镇痛作用.     

3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮衍生物的合成及抗炎镇痛作用

目的研究(2H)-2-环己基-3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮衍生物抗炎镇痛作用的构效关系。方法以2-吡咯甲酸甲酯为原料,经取代、环合,制备(2H)-2-环己基-3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮(3);通过Friedel-Crafts酰基化反应,制得其6-酰基衍生物4a~4j。用小鼠测试了所合成化合物的抗炎和镇痛活性。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物4a~4j,其结构经MS1、H-NMR分析确证。抗炎镇痛试验表明,有些化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物4d的活性与对照药布洛芬相当。     

5,6-二芳基-2,3-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物的合成及抗炎镇痛活性

目的寻找高效低毒、有抗炎镇痛活性的新的吡咯里嗪酮类化合物。方法以二芳基取代杂环类COX-2选择性抑制剂为模板,以吡里酮为母体,设计并合成了5,6-二芳基-2,3-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物。用IR,¹HNMR和MS确定其结构。用二甲苯致小鼠耳肿胀法和小鼠醋酸扭体法测定这些化合物的(po 200mg·kg^-1)抗炎及镇痛活性。结果合成了17个新化合物(1-17)。生物实验结果显示,多数化合物有一定的抗炎和(或)镇痛活性。结论化合物3,8,11,14和15抗炎活性优于对照药布洛芬;化合物9,10和11镇痛活性接近于对照药布洛芬,值得进一步研究。     

3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮类衍生物的合成和抗炎镇痛作用

目的研究3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮(2)类化合物抗炎镇痛作用的构效关系.方法通过吡咯-2-甲酸甲酯与α-溴代芳基乙酮的烃基化反应,制得1-(2-氧代-2-芳基)乙基吡咯-2-甲酸甲酯(4),4与甲胺反应经过环合直接生成目的化合物2;用小鼠测试了所合成化合物的抗炎镇痛活性.结果与结论合成了15个目标化合物;小鼠试验表明,一些所合成的化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物2o的作用活性与阳性对照药布洛芬相似.     

4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

目的设计并合成9个未见文献报道的具有4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺结构的目标化合物,以期发现具有高抗血小板聚集活性的化合物。方法以苯乙醚为原料,经磺酰化和胺解反应制得目标化合物,其结构均经质谱和核磁共振波谱确证。以ADP为诱导剂,采用Born比浊法,吡考他胺为对照药,对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果体外活性筛选结果表明,在1. 3μmol·L~(-1)浓度下,目标化合物均具有一定的抗血小板聚集活性,其中,5个化合物(Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd、Ⅱf和Ⅱg)高于阳性对照药吡考他胺,Ⅱb的活性最高,抑制率为61. 5%。结论初步构效关系研究表明,在两个侧链苯环的邻位上引入吸电子基团以及具有一定体积的烷基,有利于化合物体外抗血小板聚集活性的增加。     

4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物的合成及体外抗血小板聚集活性的研究

目的为发现新的抗血小板聚集化合物,参照吡考他胺及其衍生物的构效关系,按照电子等排理论,设计新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物。方法以吡考他胺为先导化合物,通过对其1,3-位两个侧链进行结构改造,进行目标化合物结构设计。以苯甲醚为起始原料,与氯磺酸反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯,与相应不同取代苯胺进行胺解反应得到目标化合物。目标化合物的结构经~1H-NMR、ESI-MS、IR和~(13)C-NMR谱确证。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,以ADP(二磷酸腺苷)为诱导剂,采用Born比浊法进行目标化合物的体外抗血小板聚集活性筛选。结果合成了9个未见报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物(3a-3i)。在1.30μmol·L~(-1)浓度下,各化合物具有不同的抗血小板聚集活性,其中化合物3d的活性最高。结论侧链引入杂环取代基的化合物活性较高;苯基上连有强吸电子基的化合物的活性较高。     

N~1,N~3-二苯甲基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性

目的合成作用更强、选择性更好的血小板聚集抑制剂。方法按照前期吡考他胺衍生物的构效关系,设计了新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物,以苯甲醚为原料,通过磺酰化反应和胺解反应制得目标化合物。以吡考他胺(picotamide)、阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)为阳性对照药物,采用Born比浊法进行体外抗血小板聚集活性初筛,并与具有相同母体结构的7个二取代苯基类化合物进行抗血小板聚集活性评价和比较。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构均经13C-NMR、1H-NMR、IR和MS谱确证。在1.3μmol·L~(-1)时,5个化合物(1a、1b、1c、1e、1f)具有抗ADP诱导的家兔体外血小板聚集作用,且优于阳性对照药阿司匹林;化合物1b和1e的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺;其中,活性最好的化合物1b的抑制率(62.3%)超过氯吡格雷(55.6%)。两个系列化合物的活性对比表明,新合成的目标化合物中具有抗血小板聚集活性的化合物的数目更多,此类化合物有进一步研究的价值。     

二氢吡咯并(口恶)嗪酮衍生物的合成和抗炎镇痛作用

目的研究(1H)-3,4-二氢吡咯[2,1-c][1,4](口恶)嗪-1-酮(Ⅲ)类化合物抗炎镇痛作用的构效关系.方法 通过2-吡咯甲酸甲酯与1,2-二溴乙烷N-烃基化反应,制得1-(2-溴乙基)吡咯-2-甲酸甲酯(Ⅳ),经过氧化银处理,得到Ⅲ;通过Friedel-Crafts酰基化反应,合成Ⅲ的6-酰基衍生物Ⅴ1～Ⅴ8;用小鼠测试了所合成的化合物的抗炎镇痛活性.结果与结论 合成了8个目标化合物;药理实验表明,所合成的一些化合物具有明显的抗炎和/或镇痛活性,其中Ⅴ5活性最强.     

Synthesis of 3-(2-pyridylethyl)benzoxazolinone derivatives: potent analgesic and antiinflammatory compounds inhibiting prostaglandin E2.

Fourteen new 3-[2-(2- and/or 4-pyridyl)ethyl]benzoxazolinone derivatives have been synthesized by reacting 2- and/or 4-vinylpyridine and appropriate benzoxazolinones. Their chemical structures have been proven by IR, 1H-NMR, and elemental analysis. Analgesic activities of these compounds were investigated by a "Modified Koster's Test". Except for compounds 10 and 11, all the new derivatives showed higher analgesic activities than aspirin. Therefore the compounds were screened for their antiinflammatory activities using the carrageenan hind paw edema test. The compounds (6, 7, 8, 9, 14, and 17) that showed high antiinflammatory activity were then further screened for their ability to inhibit prostaglandin E2 (PGE2) induced paw edema. Although all the benzoxazolinone derivatives synthesized in this study showed higher antiinflammatory activity compared to indomethacin, those without a substituent at the 6-position of the ring were significantly more active than the rest of the group, and their ulcerogenic activities and ED50 values indicate them as promising derivatives for further study.     

氨甲基吡哩酮类化合物的合成及抗炎镇痛作用

以具有抗炎镇痛活性的２Ｈ－１,２－二氢－１－吡咯哩嗪酮（Ｉ,下称吡哩酮）为先导化合物,设计合成了１３个未见文献报道的氨甲基吡咯哩嗪酮类化合物。发现了一种合成５－氨甲基吡哩酮类衍生物的方法。对其中８个化合物进行抗炎镇痛作用实验,发现大部分化合物具有一定的抗炎镇痛作用,其中化合物Ｚ－５３的镇痛作用较强。     

Synthesis and cyclooxygenase-2 inhibiting property of 1,5-diarylpyrazoles with substituted benzenesulfonamide moiety as pharmacophore: Preparation of sodium salt for injectable formulation

A series of 1,5-diarylpyrazoles having a substituted benzenesulfonamide moiety as pharmacophore was synthesized and evaluated for cyclooxygenase (COX-1/COX-2) inhibitory activities. Through SAR and molecular modeling, it was found that fluorine substitution on the benzenesulfonamide moiety along with an electron-donating group at the 4-position of the 5-aryl ring yielded selectivity as well as potency for COX-2 inhibition in vitro. Among such compounds 3-fluoro-4-[5-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-1H-1-pyrazolyl]-1-benzenesulfonamide 3 displayed interesting pharmacokinetic properties along with antiinflammatory activity in vivo. Among the sodium salts tested in vivo, 10, the propionyl analogue of 3, showed excellent antiinflammatory activity and therefore represents a new lead structure for the development of injectable COX-2 specific inhibitors.     

Preparation of alkyl-substituted pyrrolidone derivatives and their evaluation as transdermal penetration enhancers.

The preparation of novel transdermal penetration enhancers derived from 2-pyrrolidone were carried out, and the enhancing activities of drug permeation through the skin were evaluated by means of in vitro experiment. All the enhancers contain a short alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl or butyl group, at 1-position and a dodecyl group at 3-position of 2-pyrrolidone ring. The enhancing activities were considerably influenced by the length of the short alkyl group at 1-position. 1-Propyl and 1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone showed the effective enhancement of penetration of indomethacin through the skin in 60 wt% ethanolic aqueous solution. Moreover, the similar enhancing activities of these compounds were also observed even in ethanolic vehicle.     

含氮姜黄素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 合成具有新结构骨架的含氮姜黄素类抗肿瘤化合物并考察目标化合物的体外抗肿瘤活性.方法 以姜黄素和查耳酮为先导物,利用药效团和骨架迁越原理,设计并合成一系列含碱基的姜黄素类似物.选取人肺癌细胞(A-549)和人胃癌细胞(SGC-7901)对所合成的新化合物进行体外抗肿瘤活性筛选.并且用Discovery Studio...     

Flavones. 3. Synthesis, biological activities, and conformational analysis of isoflavone derivatives and related compounds.

A series of 2-alkylisoflavone derivatives 1 was prepared with the intent to study the importance of the phenyl group (at the 3-position) of the isoflavone in imparting antihypertensive activity and the substitution effects at the 2-position of isoflavone. With the exception of the 2-isopropyl analog, the antihypertensive activity of these compounds appears to have a slow onset and long duration. None of the analogs appears better than the corresponding flavone (3) and 3-phenylflavone (2) analogs. An unsuccessful attempt to correlate the relationship between antihypertensive activity and the calculated torsional angle of C2-C3-C1'-C2' is discussed. Antiinflammatory activities of these compounds along with 7-(oxypropylamine)flavones were also evaluated and found to be not very potent. The antiinflammatory activity appears to be sensitive to steric effects of the alkyl group on the nitrogen and of substituents at the 2-position of the isoflavones, while the hydroxyl group of the propanolamine side chain is not essential.     

7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4-色满酮衍生物的合成及抗炎活性研究

目的 设计合成7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4-色满酮衍生物，并研究其抗炎活性。方法：以4-氨基-3-硝基苯甲醚、芳香醛等为原料。经多步反应合成目标化合物。以二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型筛选所合成化合物的抗炎活性。结果 共合成9个未见CA报道的化合物。经^1H-MNR、IR和MS确证其结构，其中有3个化合物在200mg／kg的剂量下，活性好于10mg／kg剂量的吲哚美辛(indomethacin)，4个化合物的活性略低于10mg／kg剂量下的吲哚美辛。结论 部分7-甲磺酰胺基-6一苯氧基-4-色满酮的3位取代芳基亚甲基类化合物有较强的抗炎活性，活性与芳香环的结构密切相关.     

5—酰基—3H—1,2—二氢—1—吡咯里嗪酮衍生物的合成

曾报道了一些３Ｈ１，２二氢１吡咯里嗪酮（下称吡里酮，Ｉ）类化合物的合成〔１〕．药理试验表明〔１〕，许多５酰基吡里酮衍生物具有较强的解热镇痛和抗炎作用．为进一步研究该类化合物的结构和抗炎镇痛作用的关系，设计合成了１０个未见文献报道的５酰基吡...     

雌酚酮3-醚衍生物的合成与生理活性初探

目的：合成雌激素3－醚化合物以观察雌激素活性，方法：以雌酚酮为原料，在3位与碱性侧相连，合成4个化合物，其中2个未见文献报道，并进行亲子宫和抗子宫和抗子宫活性测定，结果：经初步生理活性测定其雌激素活性明显小于母体化合物，结论：雌激素3－接上碱性侧链上对生理活性有影响。     

New antiinflammatory agents. 2. 5-Phenyl-3H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones: a new class of nonsteroidal antiinflammatory agents with potent activity like glucocorticoids.

We previously described new antiinflammatory agents, 4-hydroxy-2-oxo-1-phenyl-1H-1,8-naphthyridine-3-carboxamides 1. Further modification of the compounds bearing 1-phenyl-1,8-naphthyridin-2-one as a mother skeleton led to 5-phenylimidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-one derivatives 2 and 3. Regioselective synthesis of these compounds bearing a substituent at the 1- or 3-position was conducted according to the method shown in Schemes I and II. In this series of compounds, antiinflammatory activities were greatly influenced by the position and nature of substituents on imidazole. 3-Alkyl or 3-benzyl substitution result in the potent activity, but 1-substitution did not. Minor modification of the benzyl group reduced or eliminated the activity. Detailed examination of structure-activity relationships led to 3-benzyl-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-one (22), which exhibited potent oral antiinflammatory activities in carrageenan-, zymosan-, and reversed passive Arthus reaction-induced rat paw edemas (ED40 = 5.3, 0.37 mg/kg, ED50 = 0.47 mg/kg, respectively). This broad activity of 22 was like that of glucocorticoids. Compound 22 did not affect activities of CO and 5-LO enzymes and receptor binding of various ligands. As one of the mechanisms of action, induction of release of glucocorticoids was postulated. These results suggest that 22 represents a novel class of antiinflammatory agents.