新化合物三环哌酯的抗N和M胆碱受体作用

三环哌酯盐酸盐（ＴＣＰＮ·ＨＣｌ）和碘甲烷盐（ＴＣＰＮ·ＣＨ₃Ｉ）为新化学实体。本文以烟碱诱发小鼠惊厥，豚鼠回肠收缩为评价中枢和外周神经元性Ｎ受体功能的指标，以槟榔碱诱发小鼠震颤为评价中枢Ｍ受体功能的指标，并在肌细胞上进一步观察药物对Ｎ受体离子通道的影响。结果表明，ＴＣＰＮ·ＨＣｌ使烟碱诱发小鼠惊厥的量效曲线平行右移；并对抗槟榔碱诱发小鼠震颤的作用，也可对抗烟碱诱发回肠收缩，阻断神经肌肉接头处自发微终板电流，并优先阻断开放时间长、电流强度大的Ｎ受体离子通道。提示ＴＣＰＮ·ＨＣｌ有强效抗中枢Ｎ和Ｍ受体作用。     

左旋盐酸去甲基苯环壬酯对大鼠和小鼠震颤与行为的影响

目的评价抗胆碱药左旋盐酸去甲基苯环壬酯(R-DM8021)的帕金森病(PD)治疗作用。方法 ①使用脑单侧立体定向注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁大鼠中脑黑质-多巴胺神经元的方法建立PD动物模型。观察大鼠单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和2.0mg.kg-1旋转行为;观察大鼠连续ig给予R-DM80210.2,0.5和2.0mg.kg-121d对大鼠旋转行为;观察大鼠连续ig给予R-DM80210.2,0.5和2.0mg.kg-17d后自发活动情况。②昆明小鼠ig给予R-DM80210.25～40mg.kg-1,30min后ip给予氢溴酸槟榔碱35mg.kg-1,观察肌肉震颤持续时间。③C57BL/6小鼠ip给予MPTP30mg.kg-17d建立MPTP帕金森病模型,ig给予R-DM80215,10和20mg.kg-1后观察小鼠自发活动情况。结果①与6-OHDA损毁模型对照组相比,单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和2.0mg.kg-1分别使APO诱导的旋转次数增加(17.3±4.5)%、(29.8±9.3)%、(30.2±13.9)%和(31.7±5.5)%;苯海索3.0,5.0和10.0mg.kg-1组分别增加(18.8±4.8)%、(22.2±17.3)%和(36.9±10.0)%。连续给药21d,大鼠APO诱导的旋转次数显著增加(P<0.01),并维持在稳定的水平。与等剂量的苯海索相比,R-DM8021对APO诱导旋转的作用更强。建模成功后,大鼠10min内自发活动路程较正常组显著降低(P<0.01),连续给予R-DM8021和苯海索7d可明显提高大鼠自发活动路程,R-DM8021对大鼠自发活动的改善效果显著优于等剂量的苯海索(P<0.01)。②ip给予槟榔碱35mg.kg-1,小鼠出现明显肌肉震颤,持续时间为(8.9±1.0)min,R-DM8021和苯海索均可剂量依赖性地降低小鼠肌肉震颤持续时间,两药对槟榔碱致小鼠肌肉震颤持续时间抑制作用的ED50分别为(6.87±1.33)mg.kg-1和(41.14±9.31)mg.kg-1,两者相比具有显著性差异(P<0.01)。③ip连续给予MPTP7d,小鼠3min内自发活动路程较正常组显著降低,连续ig给予R-DM8021和苯海索3d可明显提高小鼠自发活动路程,R-DM8021对小鼠自发活动的改善效果显著优于等剂量的苯海索(P<0.01)。结论 R-DM8021对3种模型PD均有治疗作用且效果均优于苯海索。     

毛果芸香碱对哇巴因诱发豚鼠心律失常的保护作用

目的 观察毛果芸香碱对实验性心律失常模型的影响.方法 以哇巴因制备实验性动物心律失常模型,观察毛果芸香碱(0.2 mg· kg-1)的干预作用.结果 毛果芸香碱能明显延长哇巴因引起豚鼠出现心律失常后的存活时间(P＜0.05).毛果芸香碱的作用可被M3受体阻断剂4-DAMP(4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物)完全逆转.结论 毛果芸香碱通过激动豚鼠心肌M3受体而具有对抗哇巴因诱发豚鼠心律失常的作用,提示毛果芸香碱有良好的抗心律失常作用.     

神经元N受体功能失敏对M受体拮抗剂药理作用的影响

目的研究神经元N受体失敏对宾赛克嗪和阿托品拮抗M受体功能药理作用的影响。方法选用原代培养的大鼠颈上交感神经元为模型,以烟碱和氧化震颤素为工具药,选取拮抗剂对M受体介导的IM-抑制的拮抗作用为指标,采用膜片钳全细胞记录技术进行研究。结果与正常状态相比,在N受体失敏状态下,宾赛克嗪和阿托品对M受体功能的拮抗作用强度均减弱,且宾赛克嗪减弱的幅度小于阿托品。随着N受体逐渐从失敏状态恢复到正常状态,宾赛克嗪和阿托品对M受体功能的拮抗作用强度也呈逐渐恢复的趋势。结论 N受体失敏使M受体拮抗剂对M受体功能的拮抗作用强度减弱。     

宾赛克嗪对灭多威诱发循环衰竭的治疗作用

目的：评价宾赛克嗪对灭多威所致循环衰竭的治疗作用。方法：采用腹腔注射灭多威累积染毒,达到循环衰竭标准后,采用肌肉注射给予不同剂量的宾赛克嗪和对照药阿托品治疗,观察循环衰竭前后外周血压、心功能和心电图的变化。结果：灭多威所致大鼠循环衰竭时,与染毒前相比,外周血压、心率和反映心脏收缩功能的指标均显著降低（P〈0.01）,反映心脏舒张功能的指标显著升高（P〈0.01）,心电图表现为心动过缓、结性心律、P-R间期改变等。与循环衰竭时相比,给予宾赛克嗪0.25～1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治疗后,在1min内外周血压升高（P〈0.05,P〈0.01）,在观察的60min内外周血压维持平稳;在0.5～2min内血流动力学参数各指标均脱离循环衰竭水平（P〈0.05,P〈0.01）;在1min内心电图显著改善,在3min内基本恢复正常。结论：新型抗毒剂宾赛克嗪具有速效和强效救治灭多威染毒诱发循环衰竭的作用。     

M_3受体激动剂对氯化钡诱发大鼠心律失常的保护作用

目的观察M3受体激动剂胆碱和毛果芸香碱对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的保护作用。方法舌下静脉注射氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常,分别给予胆碱和毛果芸香碱以及M3受体特异阻断剂4-二苯乙酰氧-N-甲基哌啶甲碘化物(4-DAMP)干预,观察大鼠心律失常的发生和发展情况。结果氯化钡4mg·kg-1可诱发大鼠出现明显的双向性室性心律失常,胆碱10mg·kg-1和毛果芸香碱0.2mg·kg-1均能推迟双向性室性心律失常的出现,并使心律失常的持续时间缩短(P<0.01)、严重程度减轻(P<0.01)。胆碱和毛果芸香碱的上述作用又被M3受体阻断剂4-DAMP0.12μg·kg-1部分阻断(P<0.05)。结论胆碱和毛果芸香碱通过激动心肌M3受体,对氯化钡诱发Wistar大鼠心律失常的发生和发展具有保护作用。     

慢性反复给予烟碱对中枢毒蕈碱受体功能的调节作用

每天２次ｓｃ烟碱２．０ｍｇ·ｋｇ－１１０ｄ后，大鼠对烟碱诱发体温下降，转杆操作能力下降和行为惊厥的作用产生耐受，槟榔碱诱发大鼠脑电癫痫样放电的剂量下降．每天２次ｓｃ烟碱２．０和／或ｓｃ槟榔碱５．０ｍｇ·ｋｇ－１ｉｐ１４ｄ后，烟碱与槟榔碱联用可诱发大鼠大脑皮层毒蕈碱受体数目减少，并为美加明１．０ｍｇ·ｋｇ－１ｓｃ１４ｄ对抗．提示慢性反复给予烟碱可增强大鼠中枢毒蕈碱受体对其激动剂槟榔碱介导脑电癫痫样放电和受体下行性调节的敏感性．     

宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂诱发犬循环衰竭和普鲁卡因胺诱发犬心源性休克的治疗作用

目的在胆碱酯酶抑制剂塔崩诱发犬循环衰竭模型和普鲁卡因胺诱发犬心源性休克模型上,评价新药宾赛克嗪的治疗学作用。方法塔崩中毒循环衰竭模型:3只健康成年♂杂种犬,体重12～18kg。在麻醉状态下,肌肉注射塔崩,直至循环衰竭,观察循环衰竭前后血流动力学参数、心电图的变化以及宾赛克嗪0.1mg·kg-1的治疗作用。普鲁卡因胺诱发犬心源性休克模型:4只健康成年♂杂种犬,体重12～15kg。在麻醉状态下,静脉快速推注普鲁卡因胺100mg·kg-1,直至循环衰竭,观察循环衰竭前后血流动力学参数、心电图的变化以及宾赛克嗪0.1mg·kg-1的治疗作用。结果2种休克模型,在循环衰竭时,收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MBP)、心率(HR)、反映心脏收缩功能的心室内压最大上升速率(+dp/dtmax),反映心脏舒张功能的心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)和心肌纤维缩短速度(Vpm),均明显下降;左室舒张压(LVDP)和等容收缩期压力(IP)明显增高。塔崩诱发犬循环衰竭模型,宾赛克嗪0.1mg·kg-1救治后1min,与循环衰竭时相比,血流动力学指标及心电图开始明显改善。普鲁卡因胺诱发犬心源性休克模型,宾赛克嗪0.1mg·kg-1救治后10min,血流动力学指标开始明显改善,60min后心电图才明显改善。结论宾赛克嗪对胆碱酯酶抑制剂诱发的循环衰竭具有强效和速效治疗作用,优于对普鲁卡因胺诱发的心源性休克的治疗作用,表明其抗循环衰竭作用具有特异性。     

槟榔碱对小鼠酒精急性中枢抑制作用的影响

目的:探讨非选择性毒蕈碱受体(M受体)激动剂—槟榔碱,对小鼠酒精急性中枢抑制作用的影响。方法:测定小鼠的自主活动,观察槟榔碱对酒精诱导的小鼠低活动性的影响。建立酒精诱导小鼠翻正反射消失(loss of therighting reflex,LORR)的模型,观察槟榔碱对LORR潜伏期和持续时间的影响。结果:酒精(1.0、2.0、3.0 g.kg-1)和槟榔碱(0.25、0.51、.0 mg.kg-1)均可剂量依赖性地抑制小鼠的自主活动,但槟榔碱对酒精诱导的小鼠低活动性无影响。槟榔碱(0.25、0.5、1.0 mg.kg-1)对酒精诱导小鼠LORR的潜伏期无影响,但可显著缩短LORR的持续时间。结论:槟榔碱可以拮抗酒精诱导小鼠LORR的药理作用,提示槟榔碱可能具有一定的醒酒作用。     

毛果芸香碱对心律失常保护作用的研究

目的观察毛果芸香碱对动物心律失常模型的作用。方法分别以乌头碱和氯化钡制造动物心律失常模型,观察毛果芸香碱(0.2mg/kg)对心律失常的影响。结果毛果芸香碱可明显延迟乌头碱引起的大鼠室性心律失常的出现(P<0.05);延长大鼠出现心律失常后的存活时间(P<0.05);毛果芸香碱可明显延迟氯化钡引起的大鼠双向室性心律失常的出现(P<0.05)、缩短大鼠心律失常的持续时间(P<0.05)。4-DAMP可完全拮抗毛果芸香碱诱导的心律失常。结论毛果芸香碱通过激动大鼠心肌M3受体而产生对抗乌头碱和氯化钡诱发大鼠心律失常的作用。     

神经性毒剂梭曼中毒致犬心电图的变化及宾赛克嗪的救治作用

目的：观察神经性毒剂梭曼中毒导致犬心电图和心肌酶的变化及新型抗毒剂宾赛克嗪（benthiactzine）的解救作用。方法：健康成年雄性杂种犬7只,体重12-15kg。在麻醉状态下,每次肌肉注射1/3LD梭曼（1LD=10μg/kg）,每10min追加1次的累积染毒;以平均动脉压降至40-45mmHg（1mmHg=0.133kPa）为循环衰竭标准。观察在梭曼染毒前后及宾赛克嗪救治后犬的血压、心率、心电图和心肌酶的变化。结果：染毒后诱发犬进行性循环衰竭,心率减慢,房室传导阻滞,部分P波消失,出现室性逸搏,结性心律;T波高耸,波峰尖锐。血液中肌酸磷酸激酸同工酶（CK-MB）和乳酸脱氢酶（LDH）水平显著增加（P〈0.05）,表明梭曼染毒导致犬循环衰竭发生心脏受损明显。宾赛克嗪0.1mg/kg静脉注射,57.1%的犬在3-5min恢复窦性心律,心率增加,房室传导阻滞消失,心电图T波可基本恢复,但血液中CK-MB和LDH在救治后无显著恢复。结论：胆碱酯酶抑制剂类毒物梭曼中毒可引起严重心律失常,宾赛克嗪可给予有效的救治。     

外周选择性kappa阿片受体激动剂的最新研究进展

综述最新报道的外周选择性kappa阿片受体激动剂的结构类型及其药理作用和临床开发，为该类新药研究提供借鉴和参考。外周kappa阿片受体存在于动物和人的中枢神经以外的不同组织器官中，其激动剂无吗啡样副作用和中枢副作用，是一类高效的镇痛、抗炎药物。     

Chromium treatment decreases the sensitivity of 5-HT<Subscript>2A</Subscript> receptors

RATIONALE: Recent case series suggest that chromium picolinate in doses of 400 microg daily may have antidepressant properties, perhaps through increasing the peripheral availability of tryptophan for brain serotonin (5-HT) synthesis. OBJECTIVES: To determine the effects of chromium treatment on plasma tryptophan availability and on brain 5-HT function in human and animal models. METHODS: We studied the effects of short-term chromium supplementation on plasma concentrations of tryptophan and other large neutral amino acids. Brain 5-HT function was assessed by measuring the corticosterone/cortisol response to the 5-HT precursor, 5-hydroxytryptophan (5-HTP), a response believed to be mediated via indirect activation of 5-HT(2A) receptors. RESULTS: In rats, chromium increased peripheral and central tryptophan availability and elevated brain 5-HT content. Changes in peripheral tryptophan availability were not seen in humans but in both rats and humans, chromium lowered the cortisol response to challenge with 5-HTP. CONCLUSIONS: Chromium can modify brain 5-HT function in humans and animals, perhaps by altering the sensitivity of central 5-HT(2A) receptors.     

宾赛克嗪改善胆碱酯酶抑制剂中毒时学习记忆能力的减退

目的研究胆碱酯酶抑制剂VX中毒大鼠学习记忆能力的变化以及宾赛克嗪的救治作用。方法♂Wistar大鼠,随机分为正常对照组、VX模型组、宾赛克嗪0.5、1.5、4.5mg·kg-1治疗组;模型组皮下注射VX(1×LD50),正常组给予等剂量生理盐水,各治疗组在VX染毒后5min腹腔注射给予相应药物救治。在染毒后4h分离海马,用透射电镜观察神经元的变化;在给药后d8采用Morris水迷宫试验对各组动物进行学习记忆功能检测,包括定位航行实验、空间探索实验和翻转实验。结果①定位航行实验及翻转实验表明:模型组大鼠逃逸潜伏期和游程较正常组明显延长(P<0.05或P<0.01),学习记忆能力明显降低;空间探索实验表明:正常组动物在目标象限的时间和游程明显高于其余象限(P<0.01),而模型组动物在目标象限的时间和游程与其余象限无差别,空间探索能力降低;宾赛克嗪0.5、1.5、4.5mg·kg-1治疗组能缩短染毒大鼠逃逸潜伏期和游程,在目标象限的时间和游程均高于其他象限,改善甚至逆转染毒大鼠学习记忆能力的降低。②染毒后4h,模型组的大鼠海马神经元超微结构破坏,出现空泡样变,核固缩,细胞器匀质化;宾赛克嗪0.5、1.5、4.5mg·kg-1治疗组对神经元具有保护作用,宾赛克嗪4.5mg·kg-1治疗组可完全逆转海马神经元的病理损伤。结论胆碱酯酶抑制剂中毒时,大鼠学习记忆功能下降;宾赛克嗪能改善大鼠学习记忆功能,与其能保护中毒时海马神经元病理损伤有关。     

宾赛克嗪预防胆碱酯酶抑制剂中毒呼吸衰竭的实验研究

目的：制作胆碱酯酶抑制剂敌敌畏中毒所致呼吸衰竭的实验动物模型,评价宾赛克嗪预防敌敌畏中毒呼吸衰竭的效果。方法：健康Wistar雄性大鼠40只,随机分为4组：模型组、宾赛克嗪0．5mg／kg预防用药组、1．0mg／kg预防用药组及2．0mg／kg预防用药组,每组10只。预防用药后半小时一次性敌敌畏（2,2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯,DDVP）腹腔注射染毒,观察出现呼吸衰竭的时间及各组的症状、呼吸频率的改变、动脉血气分析＋离子分析的变化及肺组织病理学改变。结果：DDVP染毒后,中毒对照组动物均出现肌颤、躁动、口鼻大量分泌物、肌无力症状,直至口唇及四肢紫绀、呼吸困难、惊厥,均于3～5min内死亡。宾赛克嗪预防给药各组动物仅出现肌颤、躁动、肌无力等轻度N样症状,均逐渐自行缓解,观察至2h均未出现紫绀、呼吸困难、惊厥等表现。宾赛克嗪预防各组染毒前、染毒后5min及染毒后半小时3个时点血气分析和离子分析的结果均无统计学差异。中毒死亡组动物肺组织HE染色可见肺泡间隔增厚,肺泡壁毛细血管壁充血、灶状出血,伴炎性细胞浸润,少量肺泡水肿。宾赛克嗪预防各组动物肺组织结构均大致正常。结论：新型抗毒剂宾赛克嗪能够有效预防有机磷农药敌敌畏中毒呼吸衰竭的发生。     

Peripheral mediation of effects of clenbuterol on locomotor and investigatory behavior in rats

Clenbuterol is one of the few beta adrenergic agonists that readily passes the blood-brain barrier. Hence, the behavioral effects in rats of systemic administrations of clenbuterol have been used as a reflection of the activation of central beta receptors. The present experiments were designed to test the hypothesis that the reduction in locomotor activity induced by clenbuterol is mediated by central rather than peripheral beta receptors. First, dose-dependent reductions in ambulation, holepoking, and rearing were established following intraperitoneal injections of 0.004 to 1.0 mg/kg clenbuterol. These effects were then found to be similar to those of 0.4 mg/kg isoproterenol, a mixed beta adrenergic agonist that does not enter the brain after systemic administration. The behaviorally suppressive effects of either 0.4 mg/kg isoproterenol or 0.05 mg/kg clenbuterol were found to be completely antagonized by pretreatment with a 10.0 mg/kg dose of nadolol, a beta antagonist that does not penetrate the brain when administered systemically. Nadolol itself had no significant effects on behavior. These results indicate that these behavioral effects of systemic administrations of clenbuterol are mediated by the activation of peripheral rather than central beta adrenergic receptors.     

大麻CB_2受体在中枢神经系统的分布及其激动剂的药理作用

大麻受体分为大麻受体1(CB1)和大麻受体2(CB2),CB2受体主要分布于外周免疫系统,目前研究发现其在中枢神经系统(CNS)也有少量的分布,这可能与其中枢作用密切相关。已有文献报道CB2受体激动剂具有抑制疼痛产生和持续及神经退行性病变等药理学特性,且长期给药不产生明显的精神和躯体依赖等副作用,显示出良好的临床应用前景。为了更好地认识、研究和利用CB2受体及其激动剂,该文综述了CB2受体在CNS的分布及其药理作用特点。