伏立康唑在中国健康人体的药代动力学研究

目的建立LC-MS/MS法测定人血浆中伏立康唑的浓度,并用于伏立康唑片剂的人体药代动力学研究。方法 20名中国男性健康志愿受试者单剂量口服伏立康唑片0.2 g后,于服药前及服药后0.25,,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,3.00,4.00,6.00,8.00,12.00,24.00,36.00 h采集静脉血,用LC-MS/MS法测定人血浆中伏立康唑的浓度,并用DAS 2.1.1软件计算主要药代动力学参数。结果受试者口服伏立康唑片后,血浆中伏立康唑的Cmax为(1801.97±641.83)μg·L-1;t1/2为(7.67±1.85)h;tmax为(1.36±0.72)h;AUC0-36 h为(8682.92±4435.53)μg·h.L-1。结论所建立的LC-MS/MS法快速、灵敏、简便,适用于伏立康唑的人体药代动力学研究。     

健康人伏立康唑血浆浓度与唾液浓度的相关性

目的研究健康人伏立康唑(抗真菌药)血浆和唾液浓度的相关性。方法20名男性健康志愿者分别单剂量口服伏立康唑片200 mg,用液相色谱-串联质谱法测定伏立康唑血浆和唾液浓度,用DAS 2.0软件计算药代动力学参数,用SPSS 10.0比较2种浓度及药代动力学参数的相关性。结果伏立康唑血浆浓度(Cp)和唾液浓度(Cs)的相关性公式Cs=0.69Cp-35.96,γ=0.9710,血浆浓度和唾液浓度呈显著的正向相关关系(P<0.01),Cs/Cp为0.59±0.53。Cs和Cp的药代动力学参数t1/2Ka、t1/2、Tmax较为接近,无显著性差异(P>0.05)。结论可用唾液浓度代替血浆浓度进行伏立康唑的药物浓度监测和人体药代动力学研究。     

HPLC法测定人血浆中伏立康唑及其代谢物的浓度

目的 建立一种快速、灵敏、准确、稳定的测定人血浆中伏立康唑及其代谢物浓度的方法,用于伏立康唑临床治疗药物监测。方法 采用高效液相色谱（HPLC）-紫外（UV）检测法,以罂粟碱为内标,乙腈蛋白沉淀法处理血浆样品。色谱柱为ACE5C₁₈-AR （150 mm×4.6 mm）,流动相为0.025 mol/L磷酸二氢钠（含三乙胺400 μl/L,用0.25 mol/L的氢氧化钠调至pH=7.0）-乙腈（67：33）,流速为l ml/min,柱温为40℃,检测波长为255、276 nm （双波长检测）,进样量为20 μl。结果 伏立康唑氮氧化物、伏立康唑和罂粟碱的保留时间分别为4.5、11.3、13.7 min;血浆中伏立康唑、伏立康唑氮氧化物线性范围均为0.5~20.0 μg/ml （r=0.999 5）,定量下限均为0.5 μg/ml,批内、批间RSD均<11%,定量下限、低、中、高梯度浓度提取回收率在90.3%~109.9%之间。结论 该方法操作简便,结果准确,适用于伏立康唑的临床治疗药物监测和对其主要代谢物的测定。     

伏立康唑人体药代动力学的特征与差异研究

目的:研究健康受试者口服伏立康唑的药代动力学特征和差异.方法:70名健康志愿者单次口服伏立康唑200 mg后,用HPLC-MS/MS方法测定血中的伏立康唑浓度,分析不同个体伏立康唑的体内代谢过程与动力学差异.结果:伏立康唑药代动力学个体差异很大.其代谢特征可分为四种类型,A型占21%,达峰时间最短,而峰浓度最高,分布容积最小,属于快分布型;B型占53%,所有参数均为中间水平;C型占11%,为慢代谢型;D型占14%,峰浓度最低,达峰时间最晚,AUC最低,清除最快,为强代谢型.结论:伏立康唑个体代谢差异很大,需要进行血药浓度监测.     

人血浆中伏立康唑的HPLC测定

目的 建立检测人血浆伏立康唑的高效液相色谱法,并对其在人体内的药代动力学进行研究.方法 以ZORBAX Extend-C18(4.6 mm×250mm,5μm)为色谱柱;乙腈-0.15mol/L磷酸二氢钠-水(45∶20∶35)为流动相,流速0.9ml/min;以劳拉西泮为内标,血浆样品经乙酸乙酯和正己烷(4∶1)混合提取后,在256nm波长下进行检测.结果 伏立康唑在25～1600ng/ml浓度范围内线性关系良好(r=0.9999),定量下限为25ng/ml;50、400和1200ng/ml 3种浓度的日间、日内精密度RSD(n=5)均小于10%;相对回收率均在85%～115%范围内,绝对回收率大于75%.单剂量口服200mg伏立康唑的主要药代动力学参数Tmax、Cmax、t1/2和AUC(0-t)分别为(1.70±0.41)h、(1037.01±81.18)ng/ml、(5.88±0.93)h和(6643.92±696.70)ng·h/ml.健康志愿者单剂口服伏立康唑200mg,其药动学参数与国外相关报道一致.结论 本方法 操作简便,结果 准确;适用于血浆伏立康唑的检测.     

HPLC-MS/MS法测定伏立康唑的血药浓度及其在生物等效性研究中的应用

目的建立测定人血浆中伏立康唑的高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）,研究2种伏立康唑片的相对生物利用度。方法血浆样品经酸化后用甲醇沉淀蛋白,经Waters Atlantis C18柱分离,流动相为乙腈-0.2%冰醋酸水溶液（内含20 mmol.L-1醋酸铵）（60∶40,v/v）,流速为0.2 mL.min-1;选择多反应离子检测（MRM）方式进行定量分析,用于监测的离子为质荷比m/z350.9→281.4（伏立康唑）和m/z307.9→220.3（内标氟康唑）。18名健康志愿者以随机交叉方式分别单次口服伏立康唑分散片T或伏立康唑片R 0.2 g后于不同时间点取血,样品以新建立的HPLC-MS/MS法测定,研究比较两制剂的药动学及相对生物利用度。结果伏立康唑与血浆中内源性杂质分离度好,伏立康唑浓度在27.35~3 500 ng.mL-1与峰面积比线性良好,最低定量浓度为27.35ng.mL-1。蛋白沉淀绝对回收率为86.2%~88.8%,相对回收率为97.9%~105.7%,日内精密度（RSD）〈9.8%,日间精密度（RSD）〈9.4%。单剂量口服伏立康唑分散片T和伏立康唑片R 0.2 g后2种制剂的Cmax为（717.9±325.1）、（671.8±243.3）μg.L-1;tmax为（1.1±0.5）、（1.1±0.4）h;AUC0~24为（3 729.1±1 887.7）、（3 811.2±1 836.6）μg.h.L-1;t1/2为（6.7±1.9）、（6.7±1.7）h。与R相比,T制剂相对生物利用度为（97.3±13.0）%。结论该方法简单快速,灵敏度高,可用于伏立康唑的体内过程研究。方差分析表明伏立康唑分散片T与伏立康唑片R中伏立康唑的主要药动学参数之间均无明显差异,双单侧t检验结果表明两制剂为生物等效制剂。     

LC-MS/MS法测定大鼠血浆伏立康唑、伏立康唑氮-氧化物浓度及药动学应用研究

摘要：目的:建立液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定大鼠血浆中伏立康唑及伏立康唑氮-氧化物浓度,并探索灌胃给予伏立康唑后两者在大鼠体内的药动学过程。方法:样品预处理选用甲基叔丁基醚作萃取剂,通过液-液萃取法消除基质效应。采用Welch Ultimate UHPLC XB-C18（50 mm×2.1 mm; 1.8μm）色谱柱;以乙腈-水(含2 mmol·L-1甲酸铵,0.1%甲酸)为流动相进行梯度洗脱;柱温：35℃;流速：0.35 ml·min-1;分析时长：4 min;质谱方法应用电喷雾离子源,多反应监测模式进行正离子检测。利用该方法分别测定大鼠灌胃给予66.7 mg·kg-1伏立康唑后各时间点伏立康唑及伏立康唑氮-氧化物的血药浓度,分析其在大鼠体内的药动学过程。结果:伏立康唑及伏立康唑氮-氧化物在0.5～500 ng·ml-1范围内线性关系良好（r＞0.999 0）,定量下限均为0.5 ng·ml-1。用建立的方法测定伏立康唑及伏立康唑氮-氧化物血药浓度,拟合得到其药动学参数：药时曲线下面积（AUC）0-t分别为（54.66±20.30）μg·ml-1·h,（10.88±5.30）μg·ml-1·h;AUC0-∞分别为（54.66±20.30）μg·ml-1·h,（13.50±2.10）μg·ml-1·h;清除率（CL）分别为（4.19±0.90）L·min-1·kg-1,（18.98±3.70）L·min-1·kg-1;药峰浓度(Cmax)分别为（19.14±11.90）μg·ml-1,（0.95±0.20）μg·ml-1;半衰期(t1/2)分别为（5.89±6.10）h,（6.11±3.20）h。结论:该方法快速、简便、准确度高且重复性好,可用于伏立康唑及伏立康唑氮-氧化代谢产物在大鼠体内的药动学研究。     

细胞色素P450(CYP)3A5与CYP2C19基因多态性对伏立康唑在健康人体的药代动力学特征的影响

目的研究中国健康人体内细胞色素P450(CYP)3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学的影响。方法用RFLP-PCR法对受试者进行全血CYP3A5、CYP2C19基因分型;建立人血浆中伏立康唑的LC-MS测定方法,检测血药浓度;并对受试者单次口服伏立康唑200 mg后的系列血药浓度进行测定。结果伏立康唑200 mg,CYP2C19突变纯合子的AUC0-36、AUC0-∞值均显著高于野生组;也显著高于突变杂合组;而CL/F值则明显低于野生组。T1/2﹑Cmax等在各组间无统计学差异;伏立康唑各药代动力学参数在CYP3A5各组间均无统计学差异。结论中国人体内CYP2C19基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程有显著影响;而CYP3A5基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程无明显影响。     

高效液相色谱法测定肾移植病人泼尼松龙、伏立康唑及其氮氧化物浓度

目的建立快速、灵敏的高效液相色谱法测定病人血浆泼尼松龙、伏立康唑及其代谢物伏立康唑氮氧化物的浓度。方法色谱柱为安捷伦 ZORBAX Eclipse XDB C18(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相为乙腈∶水(27∶73～60∶40)梯度洗脱;流速为 1.0 mL/min;波长为 244 nm;柱温为 30 ℃。收集 2019年 9月至 2020年 3月在安徽医科大学第一附属医院接受伏立康唑治疗的肾移植病人 24例,检测 24例肾移植病人血药浓度,男 14例、女 10例。结果泼尼松龙、伏立康唑及其氮氧化物色谱峰分离良好。泼尼松龙在 3.13～100.00 μg/L范围内线性关系良好, r=0.993 1;伏立康唑在 0.16～20.00 mg/L范围内线性关系良好, r=0.999 8;伏立康唑氮氧化物在 0.16～10.00 mg/L范围内线性关系良好, r=0.997 3。三种化合物日内及日间 RSD在 1.93%～6.74%,绝对回收率在     

HPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中伏立康唑和卡泊芬净及其药动学初步研究

目的 建立高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法同时测定大鼠血浆中伏立康唑和卡泊芬净的浓度,并用于伏立康唑和卡泊芬净单独给药和联合给药后SD大鼠体内的药动学初步研究。方法 伏立康唑、卡泊芬净分别以氘代伏立康唑和氘代卡泊芬净为内标,血浆样品经乙腈提取,以0.1%甲酸-乙腈和0.1%甲酸-水为流动相,用Phenomenex SynergiHydro-RP 80A柱进行梯度分离,0.5 mL/min体积流量,柱温为常温,10 μL进样量,多级反应监测（MRM）ESI正离子模式;12只SD大鼠随机分成3组,即伏立康唑（ig,40 mg/kg）组、卡泊芬净（iv,5 mg/kg）组、伏立康唑（ig,40 mg/kg）与卡泊芬净（iv 5 mg/kg）联合给药组,分别于给药后不同时间点颈静脉采血进行浓度测定,并计算药动学参数。结果 伏立康唑在0.5~500.0 ng/mL、卡泊芬净在4~4 000 ng/mL线性关系均良好,批内精密度（RSD%）和准确度（RE%）均小于10%,伏立康唑和卡泊芬净提取回收率均大于90%;SD大鼠单剂量联合给予伏立康唑和卡泊芬净后,伏立康唑消除变快,卡泊芬净的消除变慢;伏立康唑、卡泊芬净的C_max、AUC均高于单独用药。结论 HPLC-MS/MS法的专属性强、灵敏、准确、可靠,可用于测定SD大鼠血浆中伏立康唑和卡泊芬净的浓度及药动学研究。伏立康唑延缓了卡泊芬净在动物体内的消除速度,卡泊芬净通过促进伏立康唑的吸收,增加了其在动物体内的血药浓度,联用后二者生物利用度均提高。     

伏立康唑经验治疗侵袭性肺曲霉病的临床疗效研究

目的观察伏立康唑经验治疗侵袭性肺曲霉病（IPA）的临床疗效以进一步指导临床用药。方法采用病例对照研究,收集我院2010年1月到2012年10月使用伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉病住院患者65例。65例患者分为两组：经验治疗组35例,即入院后痰培养前拟诊为IPA感染（该组即为临床拟诊组）后,立即应用伏立康唑首日每次6mg／kg,每12h一次,以后每次4mg／kg,每日给药2次,均为静脉滴注治疗,治疗过程中均证实为曲霉感染;目标治疗组30例,确诊为曲霉感染（该组即包括临床诊断组和确诊组）后再选用伏立康唑治疗,剂量与用法与经验治疗组相同。结果经验治疗组与目标治疗组有效率分别为51．43％、23．33％（P=0．020）,病死率分别为22．86％、46．67％（P=0．040）,差异均具有统计学意义;不良反应发生率分别为20．00％、16．67％（P=0．73）,差异无统计学意义;对于高危人群,经验治疗组有效率为53．13％,目标治疗组有效率为22．22％,两组比较,有明显差异（P=0．015）。结论伏立康唑作为IPA的经验用药,能提高临床疗效,降低病死率,尤其是针对真菌感染高危人群,能明显提高有效率。     

伏立康唑对映体的手性高效液相色谱分离

目的:采用氨基酸衍生物基团键合硅胶手性分离柱Chiralcel OD-RH(150×4．6 mm,5μm)对伏立康唑手性对映体进行分离。方法:以Chiralcel OD-RH(150×4．6 mm,5μm)手性色谱柱为分析色谱柱,流动相为0．2 mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈(68:32),柱温25℃,检测波长为256 nm,流速为0．5 ml·min-1。结果:伏立康唑手性对映体在Chiralcel OD-RH柱上能够达到基线分离。结论:Chiralcel OD-RH对伏立康唑手性对映体有良好的拆分能力,可用于伏立康唑原料中右旋异构体的限度控制。     

反相高效液相色谱法测定伏立康唑的含量

目的:建立以反相高效液相色谱法测定伏立康唑含量的方法。方法:色谱柱为C18,流动相为0.04mol.L-1磷酸铵缓冲液(用磷酸调pH值至6.0)-乙腈(3∶2),流速为1.0mL.min-1,检测波长为256nm。结果:伏立康唑检测浓度在26.2~131.0μg.mL-1范围内线性关系良好(r=0.9999),平均回收率为99.82%(RSD=0.152%)。结论:本方法操作简单、快捷,结果准确可靠。     

伏立康唑个体化用药指南计划书

摘 要为促进伏立康唑在临床合理使用,亟需制定指南进行规范和指导。本指南计划书将主要介绍该指南的制作方法和过程：如临床问题和结局指标的收集及确定,证据的获取和评价及推荐意见的共识等。     

HPLC法测定注射用伏立康唑含量及有关物质

目的建立测定注射用伏立康唑含量及有关物质的HPLC法。方法采用ShimPack CLC-ODS C18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm),流动相为0.04mol/L磷酸二氢铵溶液(用氨水调节pH值至6.0)-乙腈(50∶50),流速为1.0mL/min,检测波长为256nm,进样量为20μL。结果伏立康唑与杂质分离良好,在0.015～0.15g/L范围内伏立康唑浓度与峰面积呈良好线性关系(r=0.9999),日内和日间RSD均小于1.5%,最低检测量为0.5ng,最低定量限为1.5ng。样品中有关物质检查符合要求。结论该法简便、快速、专属性强,可用于注射用伏立康唑含量及有关物质的测定。     

注射用伏立康唑前药的遗传及生殖毒性研究

目的 研究注射用伏立康唑前药(Voriconazole prodrug,VP)的遗传及生殖毒性.方法 分别采用Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验,观察VP的遗传毒性,并通过伴随毒动学试验了解其血浆暴露量;生殖毒性研究了注射用VP对SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性的影响,于SD大鼠妊娠第6～ 15天连续iv给药(30、60、120 mg· kg-1·d-1),于妊娠第20天剖检,分析其生殖毒性.结果 遗传毒性的Ames试验、CHL试验和微核试验中,结果均显示为阴性;伴随毒动学试验表明:受试物在小鼠体内呈线性消除;胚胎-胎仔发育毒性试验中,受试物高剂量组中胎鼠头颅骨和/或胸骨异常的数量与溶媒对照组相比显著增加.结论 注射用VP未见明显遗传毒性;受试物在120 mg·kg-1剂量下对胎鼠骨骼发育有一定的毒性作用,未见其他生殖毒性.     

Voriconazole and fluconazole increase the exposure to oral diazepam

Objective We assessed the effect of voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of diazepam. Methods Twelve healthy volunteers took 5 mg of oral diazepam in a randomised order on three study sessions: without pretreatment, after oral voriconazole 400 mg twice daily on the first day and 200 mg twice daily on the second day, or after oral fluconazole 400 mg on the first day and 200 mg on the second day. Plasma concentrations of diazepam and N-desmethyldiazepam were determined for up to 48 h. Pharmacodynamic variables were measured for 12 h. Results In the voriconazole phase, the area under the plasma concentration time curve of diazepam was increased (geometric mean ratio) 2.2-fold (p < 0.05; 90% confidence interval [CI] 1.56 to 2.82). This was associated with the prolongation of the mean elimination half-life (t_1/2) from 31 h to 61 h (p < 0.01) after voriconazole. In the fluconazole phase, the of diazepam was increased 2.5-fold (p < 0.01; 90% CI 1.94 to 3.40), and the t_1/2 was prolonged from 31 h to 73 h (p < 0.001). The peak plasma concentration of diazepam was practically unchanged by voriconazole and fluconazole. The pharmacodynamics of diazepam were changed only modestly. Conclusion Both voriconazole and fluconazole considerably increase the exposure to diazepam. Recurrent administration of diazepam increases the risk of clinically significant interactions during voriconazole or fluconazole treatment, because the elimination of diazepam is impaired significantly.     

伏立康唑片致视觉障碍1例

1例75岁男性患者,因慢性阻塞性肺疾病急性加重入院,入院第5天,给予口服伏立康唑片0.2 g, q12h抗真菌治疗,用药后1天,患者出现视物模糊、朦胧、视近物不清等视觉障碍表现,考虑为伏立康唑不良反应,给予减量使用,减量后患者视觉障碍仍无好转,遂停用该药,停药后患者症状逐渐好转。     

Synthesis of Isomeric and Potent Impurities of the Triazole-Based Antifungal Drug Voriconazole

We describe the synthesis of two positional isomers and a desfluoro impurity of Voriconazole starting with Friedel–Crafts acylation of mono- and difluorobenzene. These isomers are the crucial components in determining the quality of Voriconazole during its manufacturing from the key raw material, 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-one. All the prepared impurities were characterized by IR, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, and mass spectral data.     

HPLC法测定伏立康唑乳剂的含量及其有关物质

目的:建立测定伏立康唑乳剂中伏立康唑含量及有关物质的方法。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为迪马Diamon-sil C18;流动相为乙腈-水-乙酸(40∶60∶0.25,V/V/V),流速为1.0 mL·min-1;检测波长为256 nm。结果:伏立康唑检测浓度线性范围为1.00～100.0 μg·mL-1(r=0.999 9),平均回收率为98.8%(RSD=1.9%);检测限和定量限分别为0.3、1.0 ng·mL-1,3批样品有关物质含量<1.13%。结论:本方法简便、准确、专属性强,可用于伏立康唑乳剂的含量测定及其有关物质的控制。