LPS/TLR4 信号通路在肝纤维化中的作用及临床意义

肝纤维化是多种慢性肝脏疾病共有的病理过程,表现为细胞外基质合成增多,降解减少。肝星形细胞（HSC）活化并分泌大量细胞外基质是肝纤维化发生的重要机制。脂多糖（LPS）刺激细胞使细胞表面的多种LPS识别受体（包括LBP、CD14、MD2和TLR4）表达增加,通过细胞内信号传递级联使基因表达发生变化,引起细胞反应。LPS／TLR4信号通路在肝纤维化形成过程中起关键作用。     

肝星状细胞激活的分子机制及其防治策略

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的中心环节和肝内最主要的胶原合成细胞，与肝纤维化的发生发展密切相关。HSC激活主要分为始动阶段和持续阶段。始动阶段即激活早期，包括基因表达及表型的早期变化，使HSC具有对细胞因子和其他局部刺激的反应性，主要和炎症细胞、损伤肝细胞或胆管细胞的旁分泌刺激以及细胞外基质组分的早期变化激活了HSC信号转导途径和启动转录因素有关。持续阶段即通过旁分泌、自分泌刺激及细胞外基质重建，进一步放大HSC的表型变化（如增殖、收缩、纤维形成、基质降解、趋化、白细胞化学吸引、维生素A缺乏和细胞因子释放）．维持其激活状态。     

血管紧张素Ⅱ对肝星状细胞活化和增殖的影响

肝受损时肝星状细胞（HSC）在多种因素下被激活,转化为肌成纤维细胞,表达多种细胞因子和受体,进一步增殖、合成并分泌大量细胞外基质（ECM）,同时还能生成少量基质金属蛋白酶及其抑制剂参与ECM的产生和降解,导致肝纤维化形成。近年来研究表明肝纤维化时血清和肝组织局部的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平明显升高,与肝纤维化程度密切相关,HSC表达AngⅡ受体AT1R,这些证据提示AngⅡ可能具有促进HSC活化和增殖的作用,为了验证这一观点,我们检测了AngⅡ对原代培养的体外HSC增殖和胶原分泌的影响。     

骨形成蛋白7在慢性肝病患者中的表达及其对肝星状细胞的影响

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生发展过程中产生细胞外基质（ECM）的主要细胞。ECM的过度合成导致肝组织重构,甚至肝纤维化、肝硬化。骨形成蛋白7（BMP7）是转化生长因子超家族的成员。本研究旨在观察BMP7在慢性肝病患者中的作用。慢性肝病组患者血清BMP7水平明显高于对照组．免疫组化法检测肝组织发现肝硬化组BMP7蛋白在肝细胞中的表达明显高于正常对照组。     

关于肝纤维化防治的研究现状

肝纤维化是多种慢性肝病共有的病理改变.在西方国家,酒精性肝损害是造成肝纤维的主要原因,而在我国则为肝炎病毒,特别是乙肝和丙肝病毒的持续感染.近年来,随着分子生物不技术的进步,对肝纤维化发生机理的进一步研究提供了条件,从而推动了肝纤维化防治的深入探讨. 1肝纤维化发生机理 肝纤维化是肝脏受到慢性损伤时肝内以胶原为主的细胞外间质成份(ECM)过量沉积的不良结局.近年研究证实,肝炎形细胞(贮脂细胞HSC)是肝损伤时ECM的主要产生细胞[1],它在细胞外基质的代谢和肝脏各种介质的产生过程中处于中心地位.它的表型激活是肝纤维化形成过程的关键[2][3].HSC激活、增生、转化和分裂,导致大量胶原、蛋白多糖,糖蛋白等细胞外基质的合成.同时,HSC的表型激活在调节ECM降解中也起关键作用,通过产生基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)与α2-巨球蛋白,抑制胶原酶的降解作用而增加胶原沉积[2].另外,肝细胞因子中转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等通过激活和增殖HSC,促其产生ECM,在肝纤维化形成中同样发挥着重要作用.     

wnt信号转导通路与肝纤维化

肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织,并导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变。肝星状细胞(HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(MFB)是肝纤维化发生的中心环节,而HSC的激活需要通过细胞内的信号转导才能实现,研究发现HSC激活过程中存在wnt信号转导通路。近年来,针对wnt信号转导通路在肝纤维化进程中的作用正成为新的研究热点。     

不同程度肝硬化患者血浆TGF-β1测定及其意义

肝硬化是肝脏慢性反复损伤后肝脏细胞外基质（ECM）合成与降解之间平衡失调、细胞外基质过度沉积的结果，其中肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。激活的HSC可直接产生多种细胞外基质，是肝纤维化细胞外基质的最主要来源。激活的HSC也可自身分泌多种细胞因子，其中转化生长因子β1（TGF—β1）是最关键的致纤维化因子。血透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）可以反映肝纤维化、肝硬化程度。我们测定不同程度肝硬化患者血浆TGF—β1变化，分析TGF-β1与HA、PCⅢ的相关关系，旨在为肝硬化诊断追踪观察提供一有意义指标。     

PDGF-BB与慢性乙型肝炎肝纤维化关系的研究

目前大家普遍认为肝纤维化的发生与肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）有关.血小板源性生长因子（PDGF-BB）能刺激HSC的活化和增殖,促进肝纤维化的发生.本研究,采用免疫组化、计算机图像分析等技术,观察肝组织中PDGF-BB表达和定位特点,进而比较肝脏PDGF-BB与肝脏纤维化及血清纤维化指标的关系,深入探讨PDGF-BB在肝纤维化发生发展中的作用.     

抗肝纤维化药物研究的进展

病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏，导致慢性炎症活动，肝细胞受损伤后修复，形成不同程度的肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）。HF是纤维增生和降解不平衡，纤维组织在肝脏过度沉积的结果。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是阻止细胞外基质（ECM）沉积或是促进其降解。     

肝纤维化病程中Kupffer细胞分泌的细胞因子对肝星状细胞活化增殖、凋亡的调控

肝纤维化是对慢性肝损伤的愈合反应,为一个可逆的过程。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝脏分泌细胞外基质(extra cellular matrixc,ECM)的主要细胞,在肝纤维化的发展机制中占有重要的地位。如何控制HSC的活性并逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。在肝纤维化病程中,一系列细胞因子通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC,影响其增殖、趋化、代谢及凋亡。鉴于Kupffers细胞为细胞因子的主要来源,其在肝纤维化病程中对HSC细胞的活化增殖、凋亡发挥着重要的调控作用。HSC、Kupffers细胞及细胞因子与肝纤维化的发生发展关系极为密切,阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究,现就其关系综述如下。     

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展

任何病因导致的慢性肝损伤,均可发展为肝纤维化。损伤肝脏的纤维化形成过程中,活化肝星状细胞(HSC)是主要细胞类型,并有重要细胞因子参与。目前治疗都以阻止活化HSC在损伤部位聚集和细胞外基质沉积为目标。该文就以HSC为靶标的抗肝纤维化最新治疗方案作一综述。     

甘草甜素抑制肝星状细胞增殖及其调控机制的探讨

<正>肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝纤维化发生过程中过度沉积的细胞外基质(ECM),尤其是胶原纤维的主要细胞来源,HSC的活化增殖是肝纤维化形成的主要细胞基础。本研究拟对HSC进行体外培养,从细胞周期调控角度探讨甘草甜素对HSC增殖的影响,进一步探讨肝纤维化的发生机制以及甘草甜素抑制HSC增殖的机制。1材料与方法1.1试验材料     

酒精性肝纤维化中肝星状细胞活化的机制研究进展

肝星状细胞(HSC)活化是各种病因所致肝纤维化过程中的关键环节。在酒精性肝病的发展过程中,乙醇和代谢产物乙醛可改变机体氧化还原状态,活化枯否细胞,释放大量细胞因子,诱导HSC活化、增殖和胶原合成,形成肝纤维化。本文将对酒精性肝纤维化中HSC活化的机制和相关靶点加以综述,为开发抗肝纤维化药物和临床治疗提供新的思路。     

小檗碱对免疫性肝损伤的治疗作用研究

目的：肝星状细胞（HSC）是肝纤维化形成时细胞外基质的主要来源细胞,其激活过程是肝纤维化发生的关键环节。抑制HSC的活化增殖、减少活化HSC的聚集已成为防治肝纤维化的主要策略。小檗碱（berberine）是从黄连、黄柏等中药中提取的一种生物碱,主要用于治疗肠道细菌感染性疾病。本实验室前期研究证实了小檗碱对复合因素（高脂、酒精和四氯化碳）所致肝纤维化具有一定的预防作用。本文在整体水平进一步观察了小檗碱对免疫因素所致肝纤维化的治疗作用,并对其机制进行了初步探讨。方法：采用猪血清诱导的大鼠肝纤维化模型,造模成功后给予小檗碱（50,100,200mg／kg）灌胃,并设姜黄素（40mg／kg）阳性对照组,给药17天后取肝脏进行相关指标检测。结果：与正常对照组相比,模型对照组的肝组织呈典型的肝纤维化改变。与模型对照组相比,小檗碱大剂量组的肝细胞坏死明显减轻,汇管区及小叶间纤维组织增生明显减少,炎性细胞浸润减轻;Masson染色及其Hyp生化检测检测结果证实,小檗碱各组及姜黄素组的胶原纤维减少,胶原含量呈剂量依赖性降低。     

肝纤维化的药物治疗

肝纤维化是一组临床和病理学综合征．其自然转归通常缓慢．是一种主动性病变过程。肝纤维化的治疗与慢性肝炎的总体治疗原则类同．主要是祛除病因、抑制肝细胞炎症、防止肝细胞坏死和损伤、抑制肝星状细胞（HSC）活化和增殖、促进HSC凋亡、促进细胞外基质（ECM）降解等多环节。临床治疗应满足安全、有效并对肝脏具有特异性靶向，药物或治疗方法应针对肝脏内细胞、ECM及介质分子等方面。鉴于在肝纤维化发生过程中多阶段不同的启动因素和持续致病因素存在的差异．且体内正负反馈交叉调节，故治疗不应限于发病环节的某一点．     

氧化苦参碱联合复方丹参治疗慢性乙肝肝纤维化64例临床观察

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的重要环节，在肝纤维化的形成过程中，常受基质降解及基质积聚两方面因素制约，受细胞因子调控。早期肝纤维化是可逆的，采取有效的抗纤维化治疗，包括消除病因、加速降解过程或诱导星状细胞（HSC）凋亡，均有可能逆转病程。因此，阻断和逆转肝纤维化的发生和发展，对防止肝硬化具有十分重要的意义。为寻找有效的治疗方法，我科用氧化苦参碱和复方丹参注射液治疗慢性乙肝患者，动态观察治疗前后血清学肝纤维化指标及肝组织病理等改变，总结如下。     

RNA干扰技术在肝纤维化治疗中的应用

肝纤维化是多种肝脏疾病发展至肝硬化的必经阶段,其过程涉及多个环节,包括多种细胞因子的活化,肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSC)活化、增殖,以及ECM基因表达上调等.HSC的激活是肝纤维化和最终肝硬化发生的中心事件[1].RNA干扰(RNAi)对目的基因表达的沉默作用具有高效性、特异性,故以HSC为靶标,针对肝纤维化发展的不同环节设计siRNA来抑制相关基因的表达可能逆转肝纤化进程[2].     

抗肝纤维化药物治疗研究进展

肝纤维化(HF)是各种致病原因引起细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积的过程,它是大多数慢性肝病所共有的病理特征,是众多慢性肝病发生发展的必经阶段.研究业已证明,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用.在损伤因子作用下,HSC增殖、活化,产生细胞外基质(ECM),是肝纤维化发生的关键细胞、重要环节[1].进展性肝纤维化具有一定的可逆性,现就其治疗研究进展综述如下.     

乙肝患者血清TIMP-1含量与肝纤维化关系的探讨

肝纤维化是慢性乙型肝炎发展的共同通路，是紧随肝细胞破坏之后的自身修复过程。以ECM合成增多和降解减少为特征-即肝纤维化的实质是细胞外基质（ExtracelluarMatrix，ECM）合成与降解失衡，导致ECM在肝内过度沉积所致。ECM主要是由活化的肝星状细胞（HSC）合成，故HSC在肝纤维化中扮演了主要角色。而在肝内ECM降解中起关键作用的是基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinases，     

肝纤维化逆转的机制研究

目的：在CCl4诱导的自愈性肝纤维化模型上探讨肝纤维化逆转的生物学机制。方法：50％CCl4（1mL／kg，每周2次）皮下注射8w，12w和16w并自然恢复2w，4w和8w建立大鼠肝纤维化和自然恢复模型。分别于各时点处死动物检测血清中ALT、AST、HA、LN、IV-C和PCⅢ含量及肝组织Hyp水平；原位细胞凋亡（TUNEL）和SMA（免疫组化）双标染色检测肝星状细胞（HSC）的凋亡并行肝脏病理学检查；RT-PCR检测肝组织中Collagen-1，TIMP-l，TIMP-2，MMP-13和α-SMA mRNA的表达。结果：8w和12w和16w的肝纤维化大鼠随着恢复期的延长，ALT、AST、HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ含量及肝组织Hyp水平逐渐下降；8w和12w和16w的肝纤维化大鼠恢复8w后α-SMA免疫组织化学染色显示活化的HSC的数量显著减少，其中与12w肝纤维化动物相比，12w恢复8w的动物α-SMA阳性细胞减少了12倍。TUNEL和α-SMA双重染色结果显示活化的HSC凋亡逐渐增多，且随着凋亡的HSC数目的增多，大鼠肝纤维化病理程度明显减轻，其中8w和12w的肝纤维化动物恢复8w后，肝组织结构与正常大鼠相似；RT-PCR结果显示各恢复时点基质金属蛋白酶抑制剂TIMP-1和TIMP-2的mRNA表达明显减少，而胶原酶MMP-13的mRNA表达没有明显改变，但各恢复期肝匀浆中胶原酶MMP-13的活性均显著增加。结论：活化的HSC凋亡，减少了细胞外基质成分的产生，是肝纤维化发生逆转的主要机制之一。