P-糖蛋白药物外排作用的研究进展

P-糖蛋白是一个ATP依赖性外排泵,在多药耐药肿瘤细胞和血脑屏障上均有高度表达。P-糖蛋白的药物外排作用参与了肿瘤多药耐药性,降低了药物在脑内的浓度。P-糖蛋白抑制剂则可以抑制P-糖蛋白的药物外排作用,从而逆转肿瘤多药耐药性,增加药物的脑摄取量。     

P糖蛋白与配体相互作用的结构基础及其肿瘤耐药逆转的研究

P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种多药外排转运体,对控制各种抗癌药物的生物学活性具有重要意义。P-gp转运体作为生理屏障阻滞药物渗透,从而使药物发挥效应受限。传统的化疗增敏剂通过对转运体的调节可有效改善抗肿瘤药物的药代动力学并逆转多药耐药。本文将简要概述近年来有关P-gp与配体相互作用的结构信息以及肿瘤耐药逆转策略的研究进展。     

P糖蛋白介导的多药耐药及其逆转的研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)[1]是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR由多种途径诱导,可分为经典和非经典MDR两大机制。其中有P糖蛋白(P-gp)介导的MDR及其逆转是目前研究最为广泛和深入的课题之一。本文通过对近几年来有关P-gp介导的多药耐药及其逆转的研究进展的综合描述得出以下结论:通过化疗药物合用P-gp抑制剂、增加化疗药物脂溶性使药物迅速被吸收及调节信号通路抑制P-gp表达可以逆转肿瘤细胞的耐药性。1P-糖蛋白在人类基因组中,MDR基因含…     

P-糖蛋白抑制药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）过度表达是多药耐药（multidrug resistance，MDR）产生的主要原因，P-糖蛋白抑制药可以抑制P-糖蛋白对肿瘤药物的外排作用，使肿瘤细胞内的药物浓度提高，从而逆转肿瘤MDR，第3代P-糖蛋白抑制药具有高效、低毒、选择性高等特点，中药可以通过多种途径抑制P-糖蛋白的表达和功能，从而逆转MDR。     

外排型转运体介导的抗肿瘤药物多药耐药的研究进展

多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物后,也对其他多种结构不同、功能不同的抗肿瘤药物产生耐药性,其中外排型转运体所介导的MDR是其中至关重要的一部分。外排型转运体是指位于肿瘤细胞生物膜上的具有将抗肿瘤药物从细胞内外排到细胞外的转运体。已知的具有外排作用的转运体有P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和肺耐药蛋白（LRP）。综述这几种外排型转运体的一般性质并着重于阐述逆转这些转运体介导的多药耐药的药物及方法。     

mdr1及P-gp与脑胶质瘤耐药关系的研究

恶性胶质瘤患者平均生存期较短,通常手术切除肿瘤组织并不能从根本上延长患者的生存时间,而且应用药物化疗易产生多药耐药性(multidrug resistance,MDR),使化疗失败。P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein,MRP)介导的药物外排是产生MDR的主要机制,其编码基因分别为mdr1和     

P-糖蛋白最新研究进展

目的介绍P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的结构、功能以及当今的发展趋势。方法总结了目前P-gp的生理功能、底物和抑制剂的体外研究及在药物代谢学上的作用发展状况。结果与结论 P-gp是一种ATP依赖性外向膜转运蛋白,广泛存在于各组织和器官中,参与药物的吸收、分布、代谢和排泄。对P-gp的深入研究可以更好的了解许多药物的摄取、代谢和排泄过程,揭示多药耐药的分子机制,为逆转多药耐药性提供可能,对于许多疾病的治疗以及新药开发具有重要意义。     

膀胱肿瘤T24/ADM细胞多药耐药模型的建立及其耐药性的鉴定

目的建立人膀胱肿瘤T24/ADM细胞多药耐药系以及对其耐药性进行鉴定。方法用阿霉素(ADM)浓度梯度递增诱导法培养膀胱肿瘤T24/ADM多药耐药细胞。用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测不同药物对膀胱肿瘤T24/ADM细胞多药耐药性,流式细胞术定量检测细胞P糖蛋白(P-gp)的表达变化。结果T24/ADM细胞对ADM有明显的耐药性,耐药指数(RI)16.3,并对其他药物也产生耐药性。T24/ADM细胞P-gp的表达率明显增高(P<0.01)。结论经鉴定人膀胱肿瘤T24/ADM细胞具有多药耐药特性。     

药用辅料抑制P-糖蛋白外排泵的研究进展

P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一种ATP依赖性药物外排泵,广泛分布在机体的各个组织中,可降低某些药物的生物利用度,同时也是引起肿瘤细胞产生多药耐药的重要原因之一。一些药用辅料可抑制P-gp的外排作用,同时具有低毒、无药理活性和安全性高的优点。本文着重综述了对P-gp外排具有抑制作用的3类药用辅料(非离子型表面活性剂、聚合物和脂质)的研究进展,并简单介绍了P-gp的结构、功能和研究模型等。     

P-糖蛋白及其逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究进展

随着化疗药物的广泛使用,肿瘤多药耐药性是导致化疗失败的主要原因之一。而p-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药性已成为目前的研究热点,本文就P—gp的结构、组织分布、P—gp介导的肿瘤细胞的多药耐药性及其逆转的研究现状作一综述。     

N-糖基取代的邻苯二甲酰亚胺新衍生物的合成与肿瘤多药耐药逆转作用研究

沙利度胺（α-N-phthalimido-glutarimide，TLD）是一种具有抗血管生成和抗炎作用的药物，对多种实体瘤有效。本文研究了N-糖基取代的沙利度胺新衍生物（STA-35）对阿霉素（doxorubicin，ADR）引起的多药耐药（multidurg resistance，MDR）的调节作用。采用SRB法检测化合物对癌细胞的增殖抑制作用，应用流式细胞术测定P-糖蛋白（P-glycoprotein，P—gp）的功能，以免疫印迹方法考察P—gP的蛋白表达。实验结果表明，STA-35能够抑制人乳腺癌细胞MCF-7及其ADR耐药细胞MCF-7／ADR生长，耐药指数仅为1．19；并能增强MCF-7／ADR细胞对ADR的敏感性。此外，STA-35可以增加MCF-7／ADR细胞内罗丹明123（rhodamine 123，RH123）的聚积，减弱P—gP的功能，抑制P-gp的蛋白表达。该化合物具有多药耐药逆转作用，其分子机制可能与抑制P—gp的功能和蛋白表达相关。     

MDR1调控的信号传导机制研究进展

多药耐药(multidrug resistance,MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因。MDR的产生与P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达相关。P-gp是由MDR1基因编码的膜转运蛋白,属于转运蛋白超家族,即ABC家族(ATP binding cassette family),具有能量依赖性药泵功能。过度表达的P-gp导致细胞内药物外排增加是MDR发生的主要机制。细胞内外的许多信号物质(包括化疗药物,紫外线、组织缺氧、化学致癌物质等)都能诱导MDR1基因的表达。本文主要介绍了MDR1调控的信号传导机制研究进展。     

Ezrin在胃癌组织中的表达及与P-gp、GST-π、LRP的关系

目的检测埃兹蛋白(Ezrin)、P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽-S-转移酶π(GST-π)和肺耐药相关蛋白(LRP)在胃癌组织中的表达,并对Ezrin在胃癌多药耐药(MDR)中的意义进行分析。方法对52例胃癌和36例癌旁组织标本进行免疫组化染色,检测Ezrin与P-gp、GST-π在两种组织中的表达情况。结果胃癌组织中Ezrin、P-gp、GST-π、LRP表达均比癌旁组织增强(P<0.05)。相关分析显示,胃癌组织中Ezrin与P-gp表达存在正相关关系(r=0.3385,P=0.0141),Ezrin与LRP表达存在正相关关系(r=0.3072,P=0.0267),P-gp与LRP表达存在正相关关系(r=0.2986,P=0.0315)。结论 Ezrin在胃癌组织中表达增强,Ezrin可能通过调节P-gp、LRP表达而参与胃癌MDR。     

GCS基因与MDR1基因在肝癌细胞多药耐药中的相关性研究

目的观察葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)基因高表达对肝癌细胞HepG2内多药耐药基因(MDR1)表达的影响,探讨GCS基因参与肝癌多药耐药的作用机制。方法脂质体法将GCS基因真核表达质粒pEGFP-GCS导入肝癌细胞株HepG2中,应用G418筛选培养,反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测细胞GCS mRNA和MDR1 mRNA的表达,蛋白印迹法检测细胞GCS蛋白和P-糖蛋白(P-gp)的表达,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测基因转染前后阿霉素对HepG2细胞半数抑制浓度(IC50)的变化。结果转染后HepG2细胞内GCSmRNA和蛋白的表达水平显著提高(P<0.05),而MDR1mRNA及P-gp的表达水平亦显著提高(P<0.05);同时,MTT法检测结果显示GCS基因转染后HepG2细胞对阿霉素的耐药性显著提高(P<0.05),IC50从(6.2±0.4)μg/ml上升到(11.6±1.0)μg/ml。结论高表达GCS可以上调HepG2细胞中MDR1的表达,使HepG2细胞发生多药耐药。     

雷公藤甲素对肺癌A549/DDP细胞多药耐药的逆转作用及机制

目的：探讨雷公藤甲素对肺癌A549/DDP多药耐药的逆转作用及机制。方法：雷公藤甲素作用于肺癌A549/DDP细胞后,应用MTS法检测细胞生长抑制率,流式细胞术检测细胞内罗丹明-123（Rhodamine-123,Rh-123）及细胞表面P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）表达,应用Western blot法和real time PCR检测肿瘤细胞多药耐药蛋白 （MDR1）和肺耐药相关蛋白（LRP）表达变化,应用报告基因技术检测细胞NF-κB启动子活性,应用Western blot法检测肿瘤细胞Akt磷酸化。结果：雷公藤甲素可提高肺癌A549/DDP细胞药物敏感性,经2μM和10μM雷公藤甲素作用后,顺铂逆转倍数（RF）分别为2.09倍和2.93倍,肿瘤细胞中Rh-123含量分别提高了1.38倍和2.88倍,P-gp表达分别是对照组的57.1%和32.1%,MDR1和LRP蛋白表达水平显著下降,MDR1 mRNA表达分别是对照组的64.2%和22.6%,LRP mRNA表达分别是对照组的54.8%和34.7%, NF-κB启动子活性分别是对照组的55.6%和23.6%,Akt磷酸化水平显著下降。结论：雷公藤甲素可逆转肺癌A549/DDP细胞多药耐药性,提高肿瘤细胞药物敏感性,抑制药物外排,降低细胞MDR1和LRP表达,其机制可能与抑制Akt磷酸化水平,下调NF-κB启动子活性有关。     

四氢异喹啉类化合物HZ08逆转白血病K562/DOX细胞多药耐药性的试验研究

目的:探讨四氢异喹啉类化合物HZ08对人白血病多药耐药K562/DOX细胞的逆转作用及其可能的机制。方法:采用MTT法检测HZ08的体外细胞毒性及其对阿霉素(DOX)的增敏作用,采用逆转倍数(RF)值评价其逆转效果;应用流式细胞仪分析细胞内罗丹明123(Rh123)潴留量的变化和DOX浓度,评价P糖蛋白(P-gp)的功能;采用Western blot法及免疫细胞化学法测定mdr1基因产物P-gp的表达;同时以人白血病敏感细胞株K562/S细胞为对照进行比较试验。结果:与K562/S细胞比较,HZ08可明显增强DOX对K562/DOX的细胞毒性,RF值增加;HZ08能浓度相关性地增加K562/DOX细胞对Rh123的摄取以及细胞内Rh123的潴留,明显抑制P-gp介导的Rh123外排;K562/DOX细胞膜上P-gp呈强阳性表达,但HZ08对K562/DOX细胞P-gp表达水平无明显影响;HZ08可显著增加K562/DOX细胞内DOX浓度。结论:HZ08可通过抑制K562/DOX细胞P-gp的功能、增加耐药细胞内DOX的浓度而增强K562/DOX细胞对DOX的敏感性,其可能成为有效的多药耐药逆转剂的候选药物。     

复方当归注射液逆转K562/A02细胞多药耐药的研究

目的:研究复方当归注射液对人红白血病多药耐药(MDR)细胞株K562/A02MDR1、多药耐药相关蛋白(MRP)、拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)、谷光甘肽-S-转移酶-π(GST-π)基因及其相应蛋白表达的影响。方法:采用台盼蓝染色法检测复方当归注射液的细胞毒作用;采用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫印迹法分别检测复方当归注射液在非细胞毒浓度(IC10)作用下对K562/A02细胞上述基因及其表达的影响。结果:复方当归注射液作用后,K562/A02细胞中MDR1基因及P-gp表达降低(P<0.01);TopoⅡ蛋白表达增高(P<0.01),TopoⅡ基因表达无显著变化(P>0.05);MRP、GST-π基因及其蛋白的表达无明显变化(P>0.05)。结论:复方当归注射液能部分逆转K562/A02细胞的耐药性,其作用机制可能与下调K562/A02细胞MDR1mRNA的表达,导致细胞膜上P-gp的表达量减少及在蛋白水平上调K562/A02细胞TopoⅡ的表达有关。     

P-糖蛋白抑制剂及其构效关系研究进展

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种ATP依赖性的跨膜转运蛋白,可将多种结构和药效不同的化合物排出细胞。P-gp具有重要的病理生理功能,既影响药物的体内过程,也是肿瘤产生多药耐药的主要原因之一。因此,开发P-gp的抑制剂对于药物代谢动力学行为的调节及逆转肿瘤多药耐药具有重要意义。本文总结了近年来P-gp抑制剂开发及构效关系（structure-activity relationship,SAR）的研究进展,这对进一步筛选及合成理想的P-gp抑制剂有重要的指导作用。