重楼总皂苷固体脂质纳米粒的制备及药剂学性质研究

摘 要 目的：基于质量源于设计（QbD）理念设计和开发重楼总皂苷固体脂质纳米粒。方法: 根据重楼总皂苷固体脂质纳米粒剂型及给药特点确立了目标产品概况,并根据理论知识和实际经验,通过风险评估工具确定影响固体脂质纳米粒制剂学性质的关键性变量。首先应用Plackett Burman试验筛选出对重楼总皂苷固体脂质纳米粒制剂学性质影响显著的关键变量,然后对筛选出的变量应用Box-Behnken效应面法进一步优化。评价重楼总皂苷固体脂质纳米粒的粒径分布、多聚分散系数（PdI）、Zeta电位、微观形态等理化性质,考察固体脂质纳米粒体外释药情况。结果: 最佳处方和制备工艺为：单硬脂酸甘油酯浓度为5.5%,大豆磷脂浓度为8.0%,均质次数为6次,固定药物浓度为5.0%,表面活性剂种类为吐温80,均质压力为600 bar,均质温度为65 ℃。采用优化后处方工艺制得的重楼总皂苷固体脂质纳米粒平均粒径为（116.5±32.1）nm, PdI为0.198±0.018,Zeta电位为（-23.6.5±0.9）mV,透射电镜显示固体脂质纳米粒呈球状分布,体外释放结果表明具有缓释效果,24 h累积释药为63.5%。结论: 运用QbD理念设计和开发重楼总皂苷固体脂质纳米粒切实可行,能确保产品质量符合要求。     

吡罗昔康纳米结构脂质载体的制备及体外透皮特性研究

摘 要 目的：制备吡罗昔康纳米结构脂质载体,并考察其体外透皮吸收性质。方法: 采用热熔乳化超声 低温固化法制备吡罗昔康纳米结构脂质载体,并对其外观、微观形态、粒径分布、多分散系数（PdI）、Zeta电位等理化性质进行评价;同时采用Franz扩散池法对其体外透皮吸收性质进行考察。结果: 制备的吡罗昔康纳米结构脂质载体外观呈淡蓝色透明状液体,透射电镜可见呈圆整球状分布,平均粒径为（106.4±31.6）nm,PdI为（0.217±0.07),Zeta电位为（-31.6±2.5）mV;吡罗昔康纳米结构脂质载体经12 h体外药物累积透皮量显著高于吡罗昔康溶液。结论:纳米结构脂质载体可以显著提高吡罗昔康的体外累积透皮量,有望成为吡罗昔康的新型局部给药制剂。     

重楼总皂苷自微乳化颗粒剂的制备及体外溶出研究

摘 要 目的：制备重楼总皂苷自微乳化释药系统并固化成颗粒剂,考察其体外溶出情况。方法: 考察重楼总皂苷在不同辅料中的溶解度,并通过绘制由不同比例油相、乳化剂和助乳化剂组成的伪三元相图,确定重楼总皂苷自微乳化释药系统的最优处方,并将自微乳化释药系统固化制备成颗粒剂。评价自微乳化释药系统和自微乳化颗粒剂经水稀释后形成微乳的外观、微观形态、粒径分布、Zeta电位。比较重楼总皂苷自微乳化释药系统以及自微乳化颗粒剂的体外溶出情况。结果: 最终确定重楼总皂苷自微乳化释药系统的处方组成为：丙二醇单辛酸酯作为油相,吐温80作为乳化剂,丙二醇作为助乳化剂,最佳配比为7.0∶1.5∶1.5。重楼总皂苷自微乳化释药系统以及自微乳化颗粒剂经水稀释后形成的微乳外观呈微泛蓝光的澄清、透明状液体;平均粒径分别为（58.6±16.4）nm和（68.1±12.1）nm,PdI分别为（0.183±0.04）和（0.209±0.05）,Zeta电位分别为（-20.2±1.9）mV和（-18.9±1.5）mV;透射电镜下显示微乳呈圆整、规则球状分布。重楼总皂苷自微乳化释药系统以及自微乳化颗粒剂在45 min时药物的溶出度均超过85%。结论: 将重楼总皂苷制备成自微乳化颗粒剂可显著提高药物的体外溶出速度,制备工艺简单可行。     

美洛昔康固体脂质纳米粒的制备及体外透皮研究

摘 要 目的： 制备美洛昔康固体脂质纳米粒,并考察其透皮吸收行为。方法: 采用热熔乳化超声 低温固化法制备美洛昔康固体脂质纳米粒,并考察其包封率、粒径分布、Zeta电位、微观形态及体外药物释放特性,采用Franz扩散池考察其透皮吸收行为。结果: 美洛昔康固体脂质纳米粒的包封率为（85.6±2.7）%,平均粒径为（213.5±52.6）nm,Zeta电位为（-32.2±3.9）mV,透射电镜显示美洛昔康固体脂质纳米粒粒径均一,成球状分布。其12 h药物累积透皮量显著高于美洛昔康溶液。结论: 美洛昔康固体脂质纳米粒可以显著提高药物累积透皮量,有望成为美洛昔康的新型局部给药制剂。     

叶酸受体靶向伊马替尼pH敏感脂质体的制备工艺及质量评价研究

摘 要 目的：运用改良的硫酸铵梯度法制备叶酸受体靶向伊马替尼pH敏感脂质体（FSLI）,并评价其质量。方法: 采用改良的硫酸铵梯度法制备FSLI,以包封率为指标进行制备工艺的优化;采用琼脂糖凝胶CL 4B柱分离脂质体和游离药,HPLC法测定FSLI的包封率;运用Zeta PALS粒径电位分析仪测定脂质体的平均粒径及Zeta电位,透射电镜观察脂质体的形态;运用动态透析法考察FSLI在不同pH环境中的药物释放情况,并考察FSLI在不同pH、37℃水浴中的粒径随时间的变化情况。结果: 制得的FSLI为圆形或类圆形的大单室脂质体,平均粒径为（155.2±1.92）nm,Zeta电位为 （29.36±3.21）mV,平均包封率为（90.7±1.70）%。FSLI在pH 7.4的中性环境中,药物释放缓慢,24 h累积释放度为2.76%,而在pH 5.5的酸性环境中,药物释放显著加快,24 h累计释放度均达到93.2%,表现出非常强的pH敏感性能。FSLI在pH 7.4的中性环境中不具有融合性能,而在pH 5.5的酸性环境中,粒径迅速增大,脂质体发生融合。结论:采用改良硫酸铵梯度法制备的FSLI,能获得较高的包封率,并具有良好的pH敏感性能。     

土贝母皂苷甲长循环脂质体的制备及体外性质考察

目的 制备土贝母皂苷甲长循环脂质体（tubeimoside A long-circulating liposomes,TA-LC-Lipo）,并进行体外性质考察。方法 乙醇注入法制备TA-LC-Lipo;采用HPLC测定包封率及体外释放率;通过Marlvern激光粒径分析仪测定粒径和Zeta电位;肉眼观察法和紫外分光光度法评价其溶血作用。结果 确定处方为大豆磷脂浓度10 mg·mL^-1、药脂比1：10、大豆磷脂：胆固醇=4：1、DSPE-PEG 2000的摩尔含量为5%。制备得到的TA-LC-Lipo的平均粒径、PDI、电位、包封率分别为123.0 nm,0.134,-1.20 mV,86.2%。结论 制得的TA-LC-Lipo粒度分布均匀,包封率较高,有较好的缓释作用,并能有效改善土贝母皂苷甲的溶血现象。     

辛伐他汀纳米结构脂质载体的制备与体外研究

摘 要 目的： 制备辛伐他汀纳米结构脂质载体（辛伐他汀-NLCs）。方法: 采用热熔乳化超声-低温固化法制备辛伐他汀-NLCs,以辛伐他汀-NLCs粒径分布、多聚分散系数（PdI）、包封率和载药量为评价指标,考察了制备辛伐他汀-NLCs的固体与液体脂质比例、脂质浓度、表面活性剂与助表面活性剂比例、乳化剂浓度、药物浓度等处方因素,并对制得的最优辛伐他汀-NLCs处方进行表征;考察辛伐他汀-NLCs的体外释药行为及稳定性。结果: 辛伐他汀 NLCs的最优处方为：辛伐他汀浓度为0.5%,鲸蜡醇棕榈酸酯浓度为1.5%,辛酸/癸酸甘油酯浓度为4.5%,大豆卵磷脂浓度为2.5%,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯浓度为1.5%;制得的3批辛伐他汀-NLCs平均粒径为（102.2±42.1）nm,PdI为（0.201±0.023）,Zeta电位为（-33.1±4.1）mV,透射电镜显示成圆整、规则球形,24 h累计释放度为（59.1±4.8）%;稳定性研究显示,辛伐他汀-NLCs在5℃条件下放置3个月稳定。结论: 该处方可用于辛伐他汀-NLCs的制备,工艺可行。     

地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液的制备

摘 要 目的：制备地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液,并评价其理化性质。方法: 采用热熔乳化 高压均质法制备地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液,并对脂肪乳的粒径分布、PdI、Zeta电位和微观形态进行评价;初步考察地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液的稳定性。结果: 制备的地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液的平均粒径为（215.1±38.2）nm,PdI 为0.218,Zeta电位为（-18.1±2.3）mV;经透射电镜观察显示,地塞米松棕榈酸酯脂肪乳呈球形,大小分布较为均匀;长期稳定性试验结果表明,地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液在6个月内稳定性良好。结论:采用热熔乳化 高压均质法制备地塞米松棕榈酸酯脂肪乳注射液工艺简单易行,有望应用于工业化生产之中。     

N-三甲基壳聚糖包衣羟喜树碱脂质体冻干剂的研制

摘 要 目的:对N-三甲基壳聚糖（TMC60）包衣羟喜树碱脂质体（HCPTL）冻干剂的处方及制备工艺进行优化。方法: 采用逆向蒸发法制备HCPTL,并用TMC60包衣,经高压乳匀得到纳米级脂质体。以包封率为考察指标,正交试验优选处方及工艺,并筛选最佳的冻干保护剂进行冷冻干燥。对复水化后脂质体的形态、Zeta电位、粒径等进行考察。结果:TMC60包衣HCPTL的最佳处方及工艺为：药脂比为1∶30,胆固醇:卵磷脂为1∶3,旋蒸温度为35℃,TMC60浓度为0.35%,最佳冻干保护剂为15%（w/v）的海藻糖。复水化后形态圆整,平均包封率为(82.2±2.3)%（n=3）,Zeta电位为（53.2±2.0 ）mV,平均粒径为（92.4±18.5）nm。结论:TMC60包衣HCPTL冻干剂具有包封率高,表面带正电荷等特点,为其进一步研究奠定了基础。     

阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用研究

摘 要 目的：制备阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体,并评价其对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。方法: 采用热熔乳化 高压均质技术制备阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体,以粒径分布和包封率为评价指标,通过中心复合设计 效应面法优化阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体的处方,并对纳米结构脂质载体的表面形态、粒径分布、Zeta电位、体外释药行为进行了评价。考察阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。结果: 阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体的处方组成：山嵛酸甘油酯和油酸聚乙二醇甘油酯作为油相（4.0%,w/v）、大豆磷脂作为表面活性剂（1.5%,w/v）、脂药比为（20∶1,w/w）。透射电镜观察纳米结构脂质载体大小比较均匀,呈规则球形或类球形分布,平均粒径为（122.6±39.7）nm,Zeta电位为（-26.4±3.7）mV;阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体24 h内累积释放度为（91.4±4.4）%;药效学研究表明阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体可以显著提高大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。结论:阿托伐他汀钙纳米结构脂质载体能够减少心肌缺血/再灌注损伤面积,对大鼠心肌缺血/再灌注损伤具有良好的保护作用。     

兰索拉唑脂质体的制备及其药剂学性质考察

目的:研究兰索拉唑阳离子脂质体的制备方法并考察其药剂学性质。方法:采用正交设计筛选处方,乙醇注入法制备兰索拉唑脂质体;超滤法测定其包封率;用透射电镜观察脂质体的外观形态,并用粒径分析仪和Zeta电位仪分别测定脂质体的粒径和Zeta电位;进一步考察脂质体的释放规律。结果:所得脂质体包封率约为(80±1.23)%;形态为粒径均匀的球形和类球形,粒径为(184±21)nm,Zeta电位为(36.1±5)mV;脂质体的体外释放符合一级方程;具有较好的稳定性。结论:优选得到的脂质体处方和制备工艺合理、稳定,其体外释放具有缓释特点。     

基于pH梯度载药技术的咪喹莫特脂质体的制备工艺研究

目的 根据咪喹莫特的理化性质,利用pH梯度主动载药技术制备脂质体,考察其性状、粒径、表面电荷及体外释药特征。方法 葡聚糖凝胶滤过法测定脂质体的包封率,以包封率与成型性为主要指标筛选制备方法,考察水化液的种类、pH值、离子强度及pH梯度载药、磷脂-胆固醇比例、脂药比、维生素E用量对包封率的影响;正交试验优化咪喹莫特脂质体的处方,考察脂质体样品在0~4℃下的稳定性。结果 按处方咪喹莫特50 mg、大豆卵磷脂400 mg、胆固醇130 mg、油酸10 mg、维生素E 5 mg、柠檬酸pH 2.5缓冲液5 mL,采用薄膜分散法工艺制备脂质体样品,并进行pH梯度主动载药,pH值调至7.0。制得的咪喹莫特脂质体呈白色均匀的混悬液,脂质体微粒圆整,分散性好,粒径（347±21）nm,包封率（81.2±1.9）%,Zeta电位（-12.19±1.7）mV。结论 pH梯度主动载药技术适于咪喹莫特脂质体的制备。     

维生素A棕榈酸酯阳离子脂质体原位凝胶的制备及其兔角膜滞留性考察

摘 要 目的: 以维生素A棕榈酸酯(VAP)为主药,制备阳离子脂质体原位凝胶,并对其兔角膜滞留性进行考察。方法: 采用薄膜分散法制备VAP脂质体(VAPL),并用不同季铵化程度的N-三甲基壳聚糖(TMC)包衣制备VAP阳离子脂质体(TMC-VAPL),再以泊洛沙姆407为基质,制备VAP阳离子脂质体原位凝胶(TMC-VAPL-ISG)。采用荧光示踪法对其兔角膜的滞留时间进行考察。结果:透射电镜显示VAP脂质体粒径分布均匀,未包衣时平均粒径为(62.98±0.078) nm,Zeta电位为(－11.2±0.57) mV,平均包封率为(70.62±0.66)%(n=3);TMC包衣后,脂质体粒径明显增大(P<0.05),平均包封率为(69.49±0.79)%,随着TMC季铵化程度的增大,Zeta电位显著增大(P<0.05)。与未包衣和包衣的VAPL相比,TMC-VAPL-ISG兔角膜的滞留时间延长2倍,且随着TMC季铵化程度的提高,滞留效果逐渐增强(P<0.05)。结论:TMC-VAPL-ISG具有阳离子脂质体和原位凝胶的优势,能明显延长兔角膜滞留时间。     

兰索拉唑脂质体的制备及性质考察

目的研究兰索拉唑阳离子脂质体的制备方法并考察其体外释放行为及稳定性等。方法采用正交设计筛选处方;采用乙醇注入法制备兰索拉唑脂质体;采用超滤法测定其包封率;采用透射电镜观察脂质体的外观形态;采用粒径分析仪和Zeta电位仪分别测定脂质体的粒径和Zeta电位;采用透析法考察脂质体的释放规律。结果制得的脂质体包封率约为(80±1.23)%(n=3);脂质体的形态为粒径均匀的球形和类球形;粒径为(184±21)nm(n=3),Zeta电位为(36.1±5)mV(n=3);脂质体的体外释放符合一级方程,具有较好的稳定性。结论优选得到的脂质体处方和制备工艺合理,制剂性质稳定,其体外释放具有缓释特点。     

坎地沙坦酯脂质体冻干粉的制备及在大鼠体内药动学研究

目的 制备并评价泊洛沙姆407修饰的坎地沙坦酯脂质体（CC/PLip）,考察其口服给药后在大鼠体内药动学过程。方法 用薄膜分散法制备CC/PLip,经冷冻干燥制成冻干粉。动态光散射（DLS）测定其zeta电位和粒径,透射电镜（TEM）观察其形态,超滤离心法测定包封率;采用口服给药,观察肠道粘膜渗透行为,分析药物在大鼠体内的药代动力学参数。结果 泊洛沙姆407修饰的坎地沙坦酯脂质体呈现球形,粒径为（182.67±4.10）nm,Zeta电位为（-8.98±0.19）mV,包封率为98.94%±0.60%;体外释放试验结果表明其具有明显的缓释效果;肠道粘膜渗透试验表明CC/PLip在小肠易被吸收;药动学实验中,参比坎地沙坦酯片和CC/PLip的AUC_0→48h分别为（13 112.6±5 343.7）ng·h·mL^-1、（19 522.8±3 973.7）ng·h·mL^-1;C_max分别为（656.8±345.0）ng·mL^-1、（1 199.1±330.7）ng·mL^-1;T_max分别为（7.3±3.0）h、（2.7±1.4）h。结论 CC/PLip包封率较高,粒径较小,具有缓释效果,能提高在小肠的吸收,可显著提高在大鼠体内的生物利用度。     

依托泊苷固体脂质纳米粒的制备与抗癌活性研究

摘 要 目的：制备依托泊苷固体脂质纳米粒,并评价其对小鼠接种Lewis肺癌细胞的抑瘤率。方法: 采用热熔乳化 高压均质法制备依托泊苷固体脂质纳米粒,考察依托泊苷固体脂质纳米粒的外观、微观结构、粒径分布、Zeta电位等理化性质,评价依托泊苷固体脂质纳米粒体外释药行为,比较依托泊苷固体脂质纳米粒与依托泊苷注射液对小鼠接种Lewis肺癌细胞的抑制效果。结果:本研究制备的依托泊苷固体脂质纳米粒外观呈淡蓝色透明状液体,在透射电镜观察呈圆整球状或类球状分布,大小较为均匀;平均粒径为（153.2±32.8）nm,PdI为（0.185±0.031）,Zeta电位为（-17.4±1.1）mV;依托泊苷固体脂质纳米粒可延缓药物释放,在24 h内药物累积释放52.4%;依托泊苷固体脂质纳米粒的抑瘤率显著高于依托泊苷注射液（P<0.05）,说明依托泊苷固体脂质纳米粒能够显著抑制Lewis肺癌细胞在小鼠体内生长。结论:本研究通过热熔乳化 高压均质法制备的依托泊苷固体脂质纳米粒对Lewis肺癌细胞具有良好的抑瘤效果,可以作为依托泊苷的新型给药系统,对肺癌治疗具有一定的应用前景。     

去甲斑蝥素白蛋白纳米粒的制备及质量评价

摘 要 目的：制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,并考察其理化性质。方法: 采用超高压微射流技术制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,以白蛋白纳米粒的平均粒径和药物包封率作为评价指标,首先应用Plackett Burman试验设计法筛选出对白蛋白纳米粒性质影响显著的处方和工艺变量,再通过Box Behnken试验设计法对筛选的变量进一步优化。考察了去甲斑蝥素白蛋白纳米粒的外观形态、粒径分布和Zeta电位及体外释药行为。结果:通过优化制备的去甲斑蝥素白蛋白纳米粒呈类球形分布,平均粒径为（105.2±30.1）nm,PdI为0.127,Zeta电位为（-24.7±1.9）mV,在0.5%吐温80磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中24 h的累积释放度为81.4%。结论:采用超高压微射流技术制备去甲斑蝥素白蛋白纳米粒,工艺简便可行,重复性好,有望工业化生产。     

N-三甲基壳聚糖包覆的水飞蓟宾脂质体的稳定性及体外释药的研究

摘 要 目的： 制备N-三甲基壳聚糖包覆的水飞蓟宾脂质体（TMC-SLBL）,并考察其稳定性及体外释放度。方法: 采用薄膜分散法制备SLBL,并用不同季铵化程度的TMC进行包覆;考察其包封率、形态、粒径和Zeta 电位;以平均粒径和包封率为指标考察各种SLBL在4℃下的稳定性;采用透析法考察各种SLBL的体外释药特性,并按照零级方程、一级方程、Higuchi方程、Ritger peppas方程对其体外释药数据进行拟合。结果: TMC包覆对SLBL的包封率无显著性影响,均大于75%;SLBL在TMC包衣后粒径有所增大,Zeta电位由负变正,且随着TMC季铵化程度的增大而增大;各种SLBL在4℃下放置30 d均较稳定,平均粒径和包封率均无显著变化（P>0.05）;各种SLBL体外释放曲线均符合Higuchi方程和Ritger peppas方程,且TMC包衣后缓释效果更佳明显。结论: TMC-SLBL包封率较高,稳定性良好,呈正电性,在体外具有良好的缓释作用,值得进一步研究。     

4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮脂质体的制备及其质量评价研究

目的 制备新型抗炎镇痛化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮（MBB）脂质体并对其进行质量控制方法研究。方法 采用薄膜分散法制备MBB脂质体,观察脂质体的形态,测定其粒径与电位,采用HPLC法测定其含量,并考察其包封率、渗漏率、稳定性等。结果 制备的MBB脂质体平均粒径为46.3 nm,电位为-60.25 mV,包封率为94%,且于4 ℃下储存较稳定。结论 所制备的脂质体粒径均一,包封率高,稳定性好,所建立的HPLC分析方法准确可靠、重复性好、操作简便、专属性强,符合质量测定要求。     

辛伐他汀固体脂质纳米粒的制备及在大鼠体内的药动学研究

摘 要 目的： 制备辛伐他汀固体脂质纳米粒,并研究其经灌胃给药后在大鼠体内的药动学特征。方法: 采用热熔乳化超声 低温固化法制备辛伐他汀固体脂质纳米粒,考察辛伐他汀固体脂质纳米粒的粒径分布、Zeta电位、包封率、微观形态及体外药物释放特性。研究辛伐他汀固体脂质纳米粒经灌胃给药后在大鼠体内的药动学特征。结果: 辛伐他汀固体脂质纳米粒平均粒径为(242.5±62.1) nm,多聚分散系数为0.225±0.031,Zeta电位为(-32.1±4.2) mV,包封率为(95.7±2.6) %,在24 h内平稳缓慢释药。辛伐他汀固体脂质纳米粒在大鼠体内的Cmax和AUC0 t分别为辛伐他汀混悬液的2.89倍和1.83倍。结论:辛伐他汀固体脂质纳米粒在大鼠体内能快速吸收,显著提高了药物在大鼠体内的生物利用度。