1—（1H—1，2，4—三唑基）—2—（2‘,4’—二氟苯基）—3—含硫侧链—2—丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的：研究不同含硫侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响。方法：设计合成了15个含硫侧链取代三唑醇类化合物,其中13个为新化合物;选择了8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果：目标化合物对所选菌株均有一定的抑制活性,其中化合物2对白色念珠菌的MIC80值为2ug/ml,与氟康唑的活性相当;化合物7和10对白色念珠菌的MIC780值为0.5和0.25ug/ml ,分别为氟康唑活性的4倍和8倍。结论：适当的脂水分配系数对该类化合物体外抑菌活性的影响可能大于立体化学因素的影响。     

一种三唑醇类化合物的体内外抗真菌活性研究

目的:观察三唑醇类化合物SL-130的体内外抗真菌活性. 方法:采用美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)1997年公布的M27-A方案,实验用菌株包括白念珠菌及非念珠菌致病真菌,用最低抑菌浓度MIC80表示抗真菌活性.此外利用纸片扩散法、时间-杀菌曲线及小鼠的存活率等方法考察SL-130的抗真菌活性.结果:SL-130具有一定的抗真菌活性,体外明显强于氟康唑,体内与氟康唑基本相当.结论:此三唑醇类化合物结构新颖,体内外的抗真菌活性明显,值得进一步研究.     

2-\[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基\]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-二唑化合物的合成及抗真菌活性

[摘要] 目的：寻找高效抗真菌化合物,探讨2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物的构效关系。方法：设计合成了20个2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物,用微量液基稀释法测定化合物对6种临床常见致病真菌:白念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌、红色毛癣菌、克鲁氏假丝酵母的体外抑菌活性。结果：体外抗真菌活性测试结果表明,所合成的目标化合物对所测菌株均具有一定的体外抗真菌活性。其中化合物8m, 8o对白色念珠菌的抑制活性约为氟康唑,酮康唑的3倍;化合物8a, 8e, 8k, 8l, 8n 和 8p对白色念珠菌的抑制活性也较氟康唑,酮康唑强。结论：所合成的化合物中,苯环上连有体积较小取代基的化合物抗真菌活性较好。 [关键词] 合成;噁二唑;抗真菌活性     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-正丁基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有正丁基和取代苄基侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法:设计并合成了14个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-(N-正丁基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇化合物,其结构都经过 1H NMR、IR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果:体外抑菌测试结果表明,所有化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株均有一定程度的抑制活性,对深部真菌的抑制活性明显优于浅部真菌。其中化合物6a、6d 和 6j 对石膏样小孢子菌的抑制活性(MIC80 0.015 6 μg/ml)是氟康唑的16倍;化合物6m和6n对白念珠菌的抑制活性(MIC80 0.003 9 μg/ml)是氟康唑的128倍,比其他对照药活性都高。结论:引入正丁基和取代苄基侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-[(4-取代)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究不同取代哌嗪侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法:设计合成了11个三唑醇类新化合物;选择8种真菌(白色念珠菌,新生隐球菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,红色毛癣菌,羊毛状小孢子菌,紧密着色真菌及薰烟曲霉菌)为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,其中有7个化合物对白念珠菌的MIC80值≤0.125 μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当.结论:脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响.     

含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性

目的:设计合成含哌嗪环侧链的叔丁基三唑醇类化合物;并研究其体外抗真菌活性.方法:以一氯频哪酮为起始原料经多步反应合成含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物,化合物结构经1HNMR确证为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代哌嗪)-1-基]-2-丙醇类化合物;选择白念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果:设计合成了11个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.结论:化合物9对新生隐球菌的活性高于对照药氟康唑和伊曲康唑,化合物8对薰烟曲霉菌的活性高于对照药氟康唑,这两个化合物有进一步研究的价值.     

20种四氢萘类抗真菌化合物体外抑菌活性测定

目的:考察20种四氢萘类化合物体外抗真菌活性.方法:采用NCCLS的M27-A方案,以不同氟康唑敏感性的念珠菌及非念珠菌为供试菌进行体外药敏试验.对化合物22-1、31-1及其盐酸盐22、31,还有化合物34-1、26-1及其溴酸盐34、26进行时间生长曲线实验以及与其他结构抗真菌药进行体外联合药敏试验.结果:该类化合物均具一定抗真菌活性,尤其是化合物31-1对氟康唑敏感白念珠菌的抑菌活性明显强于氟康唑,持续抑菌时间超过54 h;化合物22和22-1对氟康唑耐药白念珠菌及近平滑念珠菌和红色毛癣菌作用强大,MIC50值均＜0.125 μg/ml,对于氟康唑耐药的白念珠菌抑菌活性强于酮康唑.此类药物与小檗碱或特比萘芬联用可产生协同作用.结论:四氢萘类化合物结构新颖,体外抗真菌活性显著,值得进一步研究开发.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有环丙基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性.方法:设计台成了10个三唑醇类新化合物,其结构通过1HNMR、MS和元素分析验证,选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,部分化合物对白念珠菌的MIC80值<0.125μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上.结论:引入环丙基和烷基侧链的目标化合物都具有抗真菌活性,随着烷基侧链增长,目标化合物的活性降低.     

1-(1H -1,2,4-三唑基)-2-(2′,4′-二氟苯基)-3-含硫侧链-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的:研究不同含硫侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法:设计合成了15个含硫侧链取代三唑醇类化合物,其中13个为新化合物;选择了8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对所选菌株均有一定的抑制活性,其中化合物2对白色念珠菌的MIC80值为2 μg/ml,与氟康唑的活性相当;化合物7和10对白色念珠菌的MIC80值为0.5和0.25 μg/ml,分别为氟康唑活性的4倍和8倍.结论:适当的脂水分配系数对该类化合物体外抑菌活性的影响可能大于立体化学因素的影响.     

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-3-[（4-取代）-哌嗪-1-基]2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的 寻找广谱、高效、低毒的新-代三唑类抗真菌药物。方法设计合成了11个三唑醇类新化合物,进行体外抑菌活性测试。结果合成的目标化合物对4种不同真菌均有-定的抑制活性,有4个化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的活性强于氟康唑;1个化合物对薰烟曲霉菌的活性强于氟康唑;2个化合物对红色毛癣菌的活性优于氟康唑。结论脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

外阴阴道念珠菌病的临床特征和抗真菌药物敏感性研究

目的探讨外阴阴道念珠菌病（VVC）的临床特征和抗真菌药物敏感性。方法对900例VVC患者采用Soble分类对临床特征进行评分,培养、分离菌株,并对不同菌株进行酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B体外药敏试验。结果单纯型VVC的临床特征平均分显著低于非白念珠菌VVC和RVVC（P〈0．05）;689例（76．56％）为白念珠菌,211例（23．44％）为非白念珠菌,两性霉素B的敏感性均为100％,白念珠菌对四种药物的敏感性间有显著性差异（χ2=9．57,P〈0．01）,非白念珠菌对四种药物的敏感性间有显著性差异（χ2=9．21,P〈0．01）。结论白念珠菌是VVC的主要致病菌,念珠菌对唑类药物敏感性有所差异,非白念珠菌的药物敏感性较白念珠菌低,白念珠菌的耐药性不常见。     

新型2,5-二取代-1,3,4-二唑化合物的设计、合成及抗真菌活性

目的 研究新型2,5-二取代1,3,4-(噁)二唑化合物的体外抗真菌活性.方法 设计合成了16个新型2,5-二取代-1,3,4-(噁)二唑化合物,所得化合物都经过1HNMR、LC-MS确证;选择6种真菌为实验菌株,进行体外抗真菌活性测试.结果 所合成的目标化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株(白假丝酵母菌、新生隐球菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、红色毛癣菌)均具有一定的体外抗真菌活性,其中化合物14、17、18对白假丝酵母菌和新生隐球菌的MIC80值均为0.25 μg/ml,与氟康唑(0.25 μg/ml)相当;化合物14、17对红色毛癣菌的MIC80值为0.25 μg/ml,是氟康唑(0.5 μg/ml)的2倍,与酮康唑相当.结论 利用1∶3偶极加成反应可在1,3,4-(噁)二唑化合物的5-位引入1,2,3-三唑取代基.初步体外活性显示,所合成的目标化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株均具有一定的体外抗真菌活性.1,3,4-(噁)二唑2位苯环上连有取代基对化合物的活性影响较大.     

耐药白念珠菌主动外排泵蛋白的功能与基因表达

目的:研究耐药白念珠菌主动外排泵蛋白的功能及其基因表达情况.方法:微量稀释法测定4种抗真菌药物对20株白念珠菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC);检测罗丹明分别在对氟康唑敏感和耐药的白念珠菌中的外排情况,筛选出罗丹明6G外排明显增加的耐药菌株;用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测主动外排泵基因CDRI和CDR2的表达水平.结果:在加入葡萄糖提供能量后,有些对氟康唑耐药的菌株外排罗丹明6G增加,而在这些菌株中,主动外排泵基因CDR1和CDR2的表达水平均显著高于敏感株.结论:白念珠菌对氟康唑的耐药性与主动外排泵基因过度表达相关;测定白念珠菌中罗丹明6G的外排情况,是筛选主动外排泵基因过度表达的耐药菌株的一种有效方法.     

323株酵母样真菌菌群分布特点及E-Test法药敏分析

目的:探讨2005年度在广东省人民医院检验科细菌室收检各类临床标本中分离到的酵母样真菌的菌群分布特点及其耐药性。方法:用常规培养方法从3140份临床标本中分离出323株酵母样真菌,以美国walk/Away40全自动微生物鉴定仪对所分离的酵母样真菌进行种群鉴定,并用E-Test法做药敏试验。结果:323株真菌中,白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌等分别占63.8%、22.3%和7.4%;对5种常用抗真菌药的耐药率排序依次为:5-氟胞嘧啶(FC)1.9%、两性霉素B(AP)2.2%、酮康唑(KE)5.6%、依曲康唑(IT)10.2%、氟康唑(FL)12.1%。结论:临床上酵母样真菌感染以白色念珠菌和热带念珠菌较常见;真菌耐药菌株的检出率呈上升趋势,临床上必须重视真菌的检出和药敏试验。     

敏感和耐药白念珠菌磷脂酶活力与其毒力关系的研究

目的：探讨白念珠菌氟康唑耐药和敏感菌株磷脂酶活力与菌株毒力之间的关系。方法：根据美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）制订的M27-A方案筛选临床分离的白念珠菌氟康唑耐药（MIC＞64μg/ml）及敏感菌株（MIC＜8μg/ml）各15株。用蛋黄平板法培养氟康唑耐药及敏感菌株，测量其产生沉淀圈的大小，计算菌落直径与沉淀圈直径的比值(PZ值)，比较两组间磷脂酶活力的不同。从敏感和耐药菌株中分别选取磷脂酶活力不同的菌株，通过尾静脉注射感染小鼠，以小鼠平均存活时间比较耐药和敏感菌株毒力的不同。结果：15株耐药菌中12株产生特异沉淀圈，PZ值为0.786±0.055；敏感菌株中8株无特异沉淀圈，PZ值为0.913±0.078。耐药组和敏感组小鼠平均存活天数分别为(10.22±2.44)d和(12.83±1.51)d。耐药和敏感菌株磷脂酶活力差异有统计学意义（P＜0.01）；两组小鼠平均存活期差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：耐药菌株磷脂酶活力及毒力高于敏感菌株，白念珠菌分泌的细胞外磷脂酶活力及菌株致病性与白念珠菌耐药发生有一定关系。     

致病念珠菌的临床药敏分析与基因分型探讨

目的调查阴道念珠菌感染致病菌种及对常用抗真菌药物的耐药谱;探讨念珠菌基因型检测方法的临床及流行病学价值,为临床念珠菌病的防治提供临床与实验依据.方法采用酵母菌鉴定板及ATB真菌药敏试剂条对临床589例再发性念珠菌阴道炎患者的分离株作菌种鉴定及药敏分析;ERIC-PCR指纹方法比较147株白色念珠菌咪康唑敏感株及60株咪康唑耐药株的基因型.结果白色念珠菌仍是优势致病菌株,占82.7%,非白色念珠菌中光滑念珠菌感染率高达12.7%;非白色念珠菌对酮康唑、咪康唑与益康唑的耐药率高(P＜0.01),白色念珠菌则对5-氟胞嘧啶较多耐药(P＜0.01);念珠菌对常用唑类药物益康唑、酮康唑、咪康唑存在较高的交叉耐药率;念珠菌对制霉菌素耐药率极低;白色念珠菌咪康唑敏感株及耐药株ERIC-PCR指纹一致.结论菌株的基因型可作为流行病学调查的稳定标记,但念珠菌阴道炎治疗的临床用药应以菌种鉴定及药敏分析为基础;唑类药物使用要慎防各唑类药物之间的交叉耐药;制霉菌素在无耐药检测条件下可作为部分顽固病例的经验用药.     

ROSCO药片扩散法对白色念珠菌体外抑菌研究

目的了解抗真菌药物的体外活性现状,为选择药敏试验方法和合理使用抗真菌药物提供依据。方法临床送检标本用TTC-沙保罗琼脂平板分离培养,常规法或API20CAUX酵母样真菌鉴定试条进行鉴定；ROSCO酵母样真菌药敏药片扩散法进行药敏试验。结果196株白色念珠菌对特比奈酚、伊曲霉素、氟胞嘧啶、益康唑、咪康唑、克霉唑、酮康唑、氟康唑、两性霉素B、游霉素的耐药率分别为71．4％、47．9％、34．6％、38．7％、39．7％、27．5％、29．5％、29．5％、10．2％、2．0％。结论白色念珠菌对游霉素和两性霉素B敏感性高,对特比奈酚和伊曲霉素耐药性高,咪唑组和三唑组吡咯类近30％～40％耐药程度；提示临床不能再靠经验用药,要参考药敏试验结果合理用药。     

体外甲真菌病模型的建立及氟康唑甲板内药敏试验

目的建立体外甲真菌病模型并探讨抗真菌药物在甲板内的抗真菌活性。方法建立体外甲真菌病模型:剪取正常人甲,用2.5%NaOH浸泡变软,分别接种红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、白色念珠菌和克柔念珠菌,在马铃薯葡萄糖(PD)液体培养基培养30d后取病理切片并行PAS染色,观察各甲板中是否有真菌侵入。甲板内氟康唑药敏试验:根据体外药基法最小抑菌浓度(MIC)值,配制100×MIC、10×MIC、1×MIC3个梯度的10%二甲基亚砜(DMSO)氟康唑透甲液,浸泡软化的甲板,再接种4种致病菌培养,镜下观察甲切片。只有管内全部甲板均未见真菌结构,方判定该菌种对相应浓度下氟康唑敏感。结果在体外甲真菌病模型试验中,甲板角质层遭破坏,可见数目不等的菌丝孢子,形态与甲真菌病病甲切片所见一致,证明离体甲真菌病模型建立。在测定甲板中氟康唑抗真菌活性时,只有石膏样毛癣组菌100×MIC浓度管内甲板均未见真菌结构,将此值与体外所测MIC值对比,二者差异有统计学意义(P<0.05)。结论(1)在正常人离体甲板上接种真菌,可建立体外甲真菌病的感染模型。(2)要达到抑制真菌的作用,甲板内氟康唑浓度必须要高于体外所测MIC值。