何首乌炮制前后对大鼠肝脏的损伤比较及敏感指标筛选

比较何首乌生品和炮制品对大鼠肝脏损伤作用的差异。以生何首乌、制何首乌75%乙醇提取物按可比生药量(50 g·kg-1),连续灌胃给药6周,动态检测血清生化指标,6周后检查肝脏组织病理学改变,并采用主成分分析筛选何首乌肝损伤的敏感指标。实验结果显示生何首乌组大鼠血清ALT,AST,ALP,DBIL,TBIL显著性升高(P<0.05或0.01);IBIL,TBA显著性降低(P<0.05或0.01);制何何首乌组血清各项指标变化不明显。病理组织分析显示生何首乌组肝组织结构破坏明显,局部可见肝细胞坏死;制何首乌组可见肝脏组织基本正常,未见明显病变现象。该研究发现制何首乌对大鼠肝脏的损伤作用显著低于生何首乌,提示炮制能有效降低何首乌肝毒性;转氨酶等传统肝功能指标对生何首乌肝损伤作用不敏感,血清DBIL,TBIL含量可早期反映出何首乌引起的肝损伤,且作为临床合理用药监测的敏感指标。     

何首乌相关肝损伤研究进展

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum的干燥块根,是一种传统的滋补中药,具有补肝肾、益精血以及乌发等作用,在临床和保健品中得到广泛使用。近年来,临床上有关何首乌及其制剂不良反应的报道日益增加,引起广泛关注。关于何首乌所致肝损伤的实验结果也不断增多,并且有实质性的研究进展。根据近十年有关何首乌肝损伤的临床报道,该文从使用方法、用药剂量以及使用时长等方面进行分析,发现何首乌生制不分,且长期大剂量服用是造成肝损伤的主要原因;此外,何首乌引起的肝损伤为特异质肝损伤,个体因素也是出现不良反应的重要原因。同时根据文献报道,整理了何首乌中的化学成分在不同病理动物模型中的作用,发现何首乌中的二苯乙烯苷是引起肝损伤的主要成分;结合何首乌引起肝损伤的临床表现,对有关机制如一些化学成分对胆红素和胆汁酸代谢的影响进行分析研究。该文就何首乌相关肝损伤研究进展进行综述。     

何首乌生品及不同炮制品中大黄素含量测定

目的:通过测定何首乌生品及不同炮制品大黄素含量以探讨其导致肝损伤的潜在风险。方法:按照2010版《中国药典》和《本草纲目》的方法炮制何首乌,采用HPLC测定何首乌生品及不同炮制品水提液和醇提液中大黄素含量。结果:采用C18色谱柱,甲醇-0.1%磷酸(85∶15)为流动相,254nm检测,测得何首乌生品及不同炮制品水提物、醇提物中均含有大黄素成分,以何首乌生品含大黄素含量最高,而九蒸九晒组最低。结论:何首乌生品导致肝损伤的风险最高,而九蒸九晒组最低。     

大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤研究

目的观察大剂量何首乌对大鼠主要脏器的损伤作用,暴露其可能的毒性作用。方法采用亚急性毒性试验,初步比较生何首乌和制何首乌不同提取物（20g生药／b）灌胃28天的毒性,观察肝脏病变频数;进一步对毒性较大的生何首乌和制何首乌醇提物进行研究,以40g生药／kg连续灌胃28天,观察大鼠体重增长情况、脏器指数变化、肝肾功能生化指标、组织病变结果。结果初步发现生何首乌和制何首乌醇提物毒性均大于各自的水提物和药材全粉,肉眼观察发现服药大鼠主要脏器中,肝脏发生显著病变的频数最高。何首乌醇提物毒性结果发现,与未给药动物比较,生何首乌组和制何首乌组大鼠体重增长显著受抑,生首乌组主要脏器指数显著升高;组织病理检查显示生何首乌组和制何首乌组肝、肾和肺脏均发生显著损伤;肝功能生化指标动态监测显示：生何首乌组谷丙转氨酶和谷草转氨酶仅在给药第3天时出现一过性显著升高,在此后第7、14、21和28天均无显著改变,而CCl。阳性对照组在实验第1周ATJT和AST即出现显著升高。结论初步实验提示何首乌的肝毒性物质可能集中在醇提物,其毒性器官主要集中在肝脏。进一步实验提示生何首乌毒性大于制何首乌,何首乌对肝、肾和肺均有损伤,其中对肺脏的损伤作用是首次报道;肝功能生化指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶对何首乌肝损伤不敏感,提示何首乌肝损伤的机制可能与CCl。主要基于细胞膜脂质过氧化的肝损伤机制不同。     

生何首乌、制何首乌对大鼠肝微粒体CYP450的影响

目的研究肝微粒体细胞色素P450（CYP450）以及血液生化酶在生何首乌、制何首鸟致SD大鼠肝损伤中的作用。方法将SD大鼠分为3组,每日灌胃给药30g／kg,连续给药90d,末次给药后处死,称取脏器指数,测定肝脏CYP450、血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）、甘油三酯（TG）等含量。结果生何首乌组肝微粒体蛋白显著性下降,CYP450含量显著增高（P〈0．01）,制何首乌组无明显变化;血液生化酶中生何首乌组的血清ALT、AST显著性降低,制何首乌血清ALP显著性升高;生何首乌和制何首乌的血清TP、TG均显著性降低;血清BUN中二者均呈下降趋势,但生何首乌具有显著性;CREA二者均呈显著性下降趋势。结论生何首乌致肝损伤并有CYP450的明显升高。制何首鸟对CYP450无影响。生何首乌和制何首乌能够影响血液生化酶,生何首乌减低ALT、AST,制何首乌升高ALP,二者同时降低TG、BUN和CREA,这意味生着何首乌、制何首乌致大鼠肝物质代谢途径的作用机制有所不同。     

基于药性功能认知的何首乌安全用药对策研究

何首乌为中医滋补肝肾的良药,但近年来屡有肝损伤案例报道。何首乌自古就有毒性记载,近年来何首乌肝毒性报道多为偶发性的免疫特异质型肝损伤。临床不合理用药是导致何首乌肝损伤的主要原因之一,而药性功能定位不当、药不对症(证)可能是造成何首乌不合理用药的源头性风险。何首乌性温,不寒不燥,有"阴中阳药"的特征,而何首乌肝损伤多见于免疫异常活化类疾患,属中医辨证阴虚火旺、热毒内蕴者。提出何首乌可用于精血亏虚的血虚证,而兼有阴虚火旺、热毒内蕴的患者使用时则需配伍补阴药而慎用单味何首乌,可从辨证用药、合理用药角度减少何首乌肝损伤的发生。     

何首乌炮制后化学成分及药理作用的研究进展

何首乌作为我国传统中医常用的滋补药,在临床上应用很广泛,尤其是补肝方面,但是最近几年临床上一直有关于何首乌生品及炮制品引起肝损伤的不良反应产生,引起了研究人员的关注。本文就其总结了近年来关于何首乌生品及炮制品的相关报道,从何首乌的炮制历史沿革、炮制工艺、炮制对药物化学成分变化和药理作用的影响等方面进行了总结和归纳。何首乌生品及炮制品的化学成分、药理作用方面均存在一定的差异,考虑到临床用药的安全性、有效性及中成药的质量稳定性,在使用过程中应区分使用并注意合理用药,为正确应用何首乌提供参考依据。     

何首乌安全用药指南

何首乌为常用中药,在临床治疗和日常保健中使用广泛,但近年来屡见有肝损伤报道,引起国内外广泛关注,部分含何首乌和首乌藤制剂肝损伤风险已被国家食品药品监督管理局多次通报。近年来相关研究已取得实质性进展,揭示了其特异质肝损伤的基本属性、主要成因、物质基础和分子机制,发现其易感人群的基本特征和生物标志物,表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险,对绝大多数人群是安全的。研究成果为正确客观地认识何首乌致肝损伤、合理制定何首乌及相关制剂安全用药措施提供了科学依据。为此,中华中医药学会组织全国相关领域专家,起草制定了《何首乌安全用药指南》,旨在帮助国内外公众和相关机构,科学认识、评估和规避何首乌肝损伤风险,指导何首乌及相关制剂的合理使用,保障广大消费者的健康权益,同时促进何首乌及相关产业的健康持续发展。该指南已通过中华中医药学会的审核,并进行了发布,编号T/CACM 1328-2019。     

HPLC指纹图谱评价何首乌和制何首乌不同提取部位肝毒性

目的 HPLC指纹图谱评价何首乌和制何首乌不同提取部位肝毒性。方法基于内毒素(脂多糖,LPS)的特异质肝损伤动物模型,HPLC法测定何首乌和制何首乌不同提取部位信噪比(S/N)大于10的指纹峰总面积,并以大鼠ALT、AST水平为评价指标,从而获得特异质肝损伤评价。结果何首乌与制何首乌3种提取部位的S/N比值大于10的指纹峰总面积从大到小依次为50%乙醇、75%乙醇、水,何首乌联合LPS给药组的肝损伤严重程度从重到轻依次为LPS+50%乙醇-何首乌、LPS+75%乙醇-何首乌、LPS+水-何首乌,制何首乌联合LPS给药组的肝损伤严重程度从重到轻依次为LPS+50%乙醇-制何首乌、LPS+75%乙醇-制何首乌、LPS+水-制何首乌。结论何首乌、制何首乌50%乙醇提取的部位毒性最大,HPLC总峰面积也最大,能更好的体现毒性成分信息。     

基于回顾性研究的何首乌风险因素分析与安全应用建议

近年来何首乌的肝毒性问题引起了国内外的高度关注,国内学者也针对何首乌的致肝损因素进行了多方面的探索,如中草药相关肝损伤临床诊疗指南的建立和何首乌肝细胞毒性与化学成分、溶剂、炮制、使用及患者病理基础的关系等。笔者通过回顾性分析何首乌相关性肝损伤的个案报道,尝试将最新的理论研究成果结合到实际案例中,从理论到实践再次评估分析何首乌的致肝损伤风险因素及辨识特征,并从何首乌应用个体、药物选用及服用要求等方面提出相关建议,以进一步提高中药何首乌的临床应用安全提供参考。     

含何首乌的中成药不良反应系统分析

查询《中国药典》2015年版和《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂1~20册)中所有含何首乌生品和炮制品的中成药,运用中国知网检索上述制剂的不良反应报道,并针对中药炮制、处方药味数、功能主治等中医特色,运用统计学手段对其不良反应情况进行系统分析。含何首乌生品中成药已有不良反应报道的品种有13种,其不良反应发生依次为胃肠道反应、口干、肝损伤、过敏反应、心悸,主要发生在治疗高脂血症、冠心病、痹症的中成药中;含何首乌炮制品的中成药已有不良反应报道的品种为37种,其不良反应报道主要有肝损伤、胃肠道反应、过敏反应等,多在治疗白发、脱发、体虚、血虚、肾虚、冠心病、脑血管等疾病时发生;双变量相关分析显示含生首乌制剂不良反应与处方药味数量之间没有相关性,而含制首乌制剂不良反应与处方药味数量之间呈一定的负相关。总之,含何首乌中成药不良反应发生率较高,但尚缺乏明确证据证明其不良反应与何首乌毒性相关,应对其进行系统安全性研究,为客观评价何首乌及含何首乌制剂安全性,提高临床安全用药水平提供客观依据。     

何首乌致肝损伤发生的原因及机制分析

通过对近年来有关何首乌对肝损伤研究的国内外文献进行收集、整理与归纳,总结分析何首乌导致肝损伤的可能原因及作用机制,为何首乌临床的安全使用提供参考。目前研究认为,何首乌肝损伤的发生与其误服伪品、炮制不当、药不对证及药物服用过量有关,而其发生机制可能为遗传易感性、干扰肝细胞摄取血中胆汁分泌的功能或结构及毒性成分对肝脏的直接损伤。     

炮制何首乌对小鼠实验性肝损伤后肝脂代谢的影响

实验结果表明生何首乌对四氯化碳、醋酸强的松和硫代乙酰胺引起的肝损伤小鼠的肝脂蓄积有效;制首乌Ⅰ和Ⅱ对醋酸强的松所致的肝脂蓄积有效;生首乌及其制品都可降低四氯化碳中毒引起的肝肿大。     

含何首乌制剂致药物性肝损伤患者TCR免疫组库特征研究

探索含何首乌制剂致药物性肝损伤患者的免疫状态,分析其免疫特征。研究采用病例对照设计,通过重点专科监测收集含何首乌制剂致药物性肝损伤的病例,控制含何首乌制剂品种、性别、年龄、基础疾病和合并用药5个匹配因素,按照1∶1从前瞻性医院集中监测患者中匹配使用含何首乌制剂但未发生肝损伤的病例,记录2组患者的人口学信息、疾病信息、用药信息及实验室检查信息,并采集静脉血,应用高通量测序技术检测基因序列并分析2组患者T细胞受体(TCR)免疫组库特征。研究共纳入46对患者,结果显示含何首乌制剂致药物性肝损伤患者与未发生肝损伤患者TCR免疫组库在CDR3数量及克隆种类、CDR3区氨基酸序列长度、V基因与J基因丰度、V-J基因交联,以及免疫组库的多样性上均存在显著性差异,研究发现了含何首乌制剂致药物性肝损伤患者的免疫组库多样性特征及高频率V-J交联特征,为筛选用药人群以降低含何首乌制剂致肝损伤的发生提供了参考。     

何首乌肝脏不良反应研究进展

何首乌Polygonum multiflorum是重要的补益药物,具有解毒消痈、润肠通便、补肝肾、益精血、乌须发的功效。然而,自20世纪末期开始,国内处不断出现由于服用何首乌或含何首乌制剂而导致肝损伤的不良反应报道,并引起了一些国家药监部门的高度关注。对何首乌肝损伤不良反应的临床报道、实验研究进行综述,重点关注引发肝损伤的制剂、损伤发生的特点、剂量范围等,初步探讨了这种不良反应与其基源、炮制方法、复方配伍等相关关系,为何首乌肝脏不良反应的深入研究提供了参考。     

何首乌及其制剂致药物性肝损伤20例分析

目的 :分析何首乌及其制剂致药物性肝损伤的临床特点。方法 :回顾性分析服用何首乌及其制剂导致药物性肝损伤20例患者的临床资料。结果:从服药到发病最短15 d,最长2个月;肝损伤类型:肝细胞型10例(占50%),胆汁淤积型6例(占30%),混合型4例(占20%)。全部患者停用何首乌及其制剂,给予积极保肝治疗均好转出院。结论 :在临床工作中应规范使用何首乌及其制剂。     

何首乌致肝损伤大鼠的动态血清代谢组学研究

该文采用液相色谱-质谱方法测定服用何首乌大鼠的血清代谢指纹谱,同时利用多元统计分析方法比较代谢谱差异并筛查显著相关的生物标志物,考察其动态变化趋势。探讨何首乌致大鼠肝脏损伤的代谢组学动态变化,寻找其显著相关的生物标志物,并考察标志物的动态变化趋势,以期为何首乌致肝损伤的内在机制与临床早期诊断提供依据。结果显示给药后不同时间点大鼠的血清代谢轮廓存在一定的差异,经比较分析,共筛选得到6个潜在生物标志物:oleamide,lyso PC(16∶0),leukotriene A4,trans-tetra-dec-2-enoic acid,dihydrocortisol和7a-hydroxydehydroepiandrosterone,这些标志物在何首乌致肝损伤动态过程中呈现一定的变化趋势。所筛选到的生物标志物在给药1周后含量即出现明显变化,相比于ALT,AST来说更加敏感。一定程度上可揭示出何首乌造成肝损伤的动态机制以及肝脏自我修复表现,对于监测服用何首乌患者肝功能、早期发现何首乌肝损伤具有潜在的应用价值和意义。     

基于内毒素特异质模型的何首乌毒性与炮制工艺研究

目的基于内毒素特异质肝损伤模型,考察不同炮制程度的何首乌对大鼠肝脏的损伤作用,以优选何首乌最为安全的炮制工艺。方法采用无毒剂量的脂多糖(LPS,尾静脉注射2.8 mg/kg)制备内毒素特异质模型大鼠,模型大鼠和正常大鼠均灌胃给予12.96 g/kg不同炮制程度(0、8、16、24、32 h)的何首乌50%乙醇提取物,各给药1次,检测大鼠血浆中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平以及HE染色观察肝脏病理学改变。结果在灌胃给予不同炮制程度的何首乌50%乙醇提取物后,正常SD大鼠上,未见明显肝损伤作用,炮制24 h,32 h组ALT,AST值低于正常组;在内毒素特异质模型上,生首乌的ALT,AST值显著升高,炮制8 h,炮制16 h的ALT,AST值均高于正常组。结论何首乌以常压炮制32 h最为安全。     

从古今炮制方法演变探讨何首乌毒性的潜在影响因素

近年来,何首乌致肝损伤报道快速增长,引起了国内外的高度关注。但综观本草文献,记载何首乌毒性者寥寥。为何古代记载何首乌的毒性很少,而现在有关何首乌毒性的报道却很多?古代强调何首乌"制非九次,勿寝其毒",作为典型的生熟异治中药,何首乌临床效用的安全发挥很大程度上受制于其炮制工艺的规范性与可靠性。何首乌古代炮制强调九蒸九曝,而现代工艺已简化为仅蒸制一次,这其中的差异环节是否为何首乌肝损伤事件增多的潜在诱因?对此进行深入分析,将为其毒性研究提供新的角度与线索。为此,该文在整理历代医籍中收载的何首乌炮制方法的基础上,对比现代炮制规范及相关研究,探讨何首乌炮制减毒的影响因素与关键问题,以期为针对性建立何首乌炮制减毒工艺规范提供参考思路。     

何首乌有效成分抗急性酒精性肝损伤的作用研究

目的:评价何首乌有效成分对急性酒精性肝损伤的预防作用。方法:采用乙醇灌胃法复制急性酒精性肝损伤小鼠模型,爬杆实验检测小鼠的清醒程度,测定血清和肝脏生化指标、病理组织HE染色透射电镜。结果:与模型组比较,不同剂量药物组对小鼠肝损伤的预防作用存在差异显著。小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性、甘油三酯(TG)、总蛋白(TP)含量有显著降低。通过病理组织HE染色和透射电镜观察何首乌有效成分可显著减少肝细胞内脂滴的聚集,和检测指标一致。结论:何首乌有效成分对急性酒精性肝损伤具有预防作用。