核苷(酸)类似物耐药变异对乙型肝炎病毒生物学特性的影响

目前,所有口服核苷(酸)类似物抗病毒药物,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等,在长期抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗过程中都可能出现耐药。随着核苷(酸)类似物抗病毒药物在临床上广泛应用于治疗慢性乙型肝炎,HBV耐药问题日益凸显,成为制约慢性乙型肝炎抗病毒疗效的主要因     

中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的耐药现况

目前我国已批准了4种结构不同的核苷（酸）类似物用于慢性乙型肝炎（CHB）患者的抗病毒治疗,分别是胞嘧啶核苷类似物拉米夫定（LAM）、腺嘌呤核苷磷酸酯类似物阿德福韦酯（ADV）、鸟嘌呤核苷类似物恩替卡韦（ETV）和胸腺嘧啶核苷类似物替比夫定（LdT）[1]。这些药物在乙型肝炎病毒（HBV） DNA逆转录酶的作用下,掺入HBV DNA链,终止DNA     

秦皇岛市136例慢性乙型肝炎患者拉米夫定的疗效及其与HBV基因型的关系

目的:探讨秦皇岛市慢性乙型肝炎(CHB)患者拉米夫定治疗疗效与基因型的关系。方法:136例CHB患者口服拉米夫定,100mg/次,1次/d,疗程48周,用药前采用PCR方法测定乙型肝炎病毒(HBV)A～D基因型。结果:秦皇岛市CHB患者基因型以C型为主,占75.74%,其次为B基因型占16.91%,B/C混合型占7.35%,B基因型在拉米夫定抗病毒治疗48周时显示HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率、治疗有效率4方面均高于C型及B/C基因型(P0.05),B基因型HBV感染者有较低的YMDD变异发生率。结论:拉米夫定抗病毒疗效与基因型有关,HBV基因型测定可作为预测拉米夫定抗病毒疗效的指标。     

乙型肝炎病毒基因型与聚合酶基因异质性

目的 对202株乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶基因(P基因)序列进行系统分析，研究HBV基因型间P基因差异，为进一步研究HBV基因型、P基因变异与病毒复制及核苷类似物耐药的关系提供参考。方法 采用计算机软件对GenBank中己发表的202株HBV全序列及P基因进行分析比较。结果 HBVP基因在各基因型具有自身特点：在反转录酶(rt)区，A基因型氨基酸的型内差异较小，C、D基因型氨基酸的型内差异较大，在rt区A—F6个高度保守区域，发现在基因型间及型内存在氨基酸水平的差异。结论 (1)P基因及其氨基酸存在基因型间和型内异质性，因而分析某些氨基酸差异是与耐药有关还是准株被选择的结果，应综合考虑在该位点是否存在基因型间或型内的氨基酸差异，(2)对核苷类似物抗病毒治疗应答以及治疗中耐药现象的发生在HBV不同基因型可能不同。     

拉米夫定治疗乙型肝炎病毒B、C基因型疗效比较

目的 研究乙型肝炎病毒(HBV)基因型对拉米夫定抗病毒疗效的影响。 方法 回顾调查235例拉米夫定治疗组和对照组患者的临床资料。 结果 135例患者接受拉米夫定抗病毒治疗,对照组100例。HBV优势基因型是B型和C型,拉米夫定治疗组有效率分别为92.9％和75.9％(x2=6.628,P<0.05),对照组有效率分别为9.8％和8.5％(P>0.05);YMDD变异发生率治疗组为3.6％和16.5％(x2=5.508.P<0.01)。结果发现,B基因型、丙氨酸氨基转移酶升高、HBV DNA低水平是抗病毒应答预测因素。 结论B基因氆HBV对拉米夫定的应答率优于C型,YMDD变异发生率低于C型,基因型是影响拉米夫定疗效和决定变异的重要因素之一。     

乙型肝炎病毒的耐药及处理核苷(酸)类似物耐药变异对乙型肝炎病毒生物学特性的影响

目前,所有口服核苷(酸)类似物抗病毒药物,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等,在长期抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗过程中都可能出现耐药.随着核苷(酸)类似物抗病毒药物在临床上广泛应用于治疗慢性乙型肝炎,HBV耐药问题日益凸显,成为制约慢性乙型肝炎抗病毒疗效的主要因素.HBV发生耐药变异之后,其生物学特性,包括复制能力、分泌能力、包装能力和抗原性都可发生相应变化.本文就核苷(酸)类似物抗病毒药物耐药变异对HBV生物学特性的影响作一概述.     

乙型肝炎病毒耐药突变位点及机制

乙型肝炎病毒（HBV）的感染呈世界性分布,全世界约有3．5亿感染者。我国属于乙型肝炎的高发区,HBV是引起我国急、慢性肝炎的主要病原体,在慢性乙型肝炎的治疗过程中,抗病毒治疗是关键,其药物主要为干扰素和核苷（酸）类似物两大类。核苷类药物由于其抑制病毒复制能力强,使用方便,不良反应较小等优点,已在临床上广泛使用。目前在我国正式上市的抗HBV核苷（酸）类似物共有4种：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。随着核苷类药物的广泛长期使用,导致耐药株的不断出现,使治疗远不能达到理想疗效,因此HBV耐药性的产生已成为目前临床上不容忽视的问题。     

鄂西北地区慢性乙型肝炎患者HBV基因型与耐药突变的研究

目的:分析鄂西北地区慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒(HBV)基因分型与耐药突变的分布及其临床特点。方法:回顾性研究2011.1-2016.11太和医院感染科病房及门诊基因测序法和基因芯片法检测的324例慢性乙型肝炎患者的HBV基因型、常见核苷(酸)类似物(NAs)耐药突变位点、肝功能指标、HBV DNA定量及临床特点等,并分析其相关性。结果:基因测序法检测238例,芯片法86例,其基因分型均以B型为主,基因芯片法中可以检测到少量D型及混合基因型。共132例患者检测出NAs耐药,耐药突变位点以204位点最多见,B、C基因型耐药率及临床表现的差异无统计学意义,耐药位点整体分布存在差异,但NAs耐药分布一致,均以拉米夫定耐药为主。结论:鄂西北地区慢性乙型肝炎患者的HBV基因分型以B型为主,C型次之,B、C基因型患者耐药突变位点的分布存在一定差异,但其耐药率、临床表现及NAs耐药分布差异无统计学意义。B型患者无NAs抗病毒治疗史患者NAs耐药率高于C型患者。     

加用阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的临床疗效

阿德福韦酯是抑制HBV的核苷酸类似物,研究证明其与其他核苷类似物无明显交叉耐药,对拉米夫定耐药患者有很好疗效。本研究通过对34例拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗48周,旨在观察其抗病毒疗效。     

乙型肝炎病毒拉米夫定耐药的临床监测

我国是病毒性肝炎高发地区 ,以乙型病毒性肝炎为例 ,全国估计有 1 .3亿慢性乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)感染者 ,其中约有 2 0 0 0万是需要抗病毒治疗的慢性进展性肝病患者。新近报道的核苷类似物可以抑制ＨＢＶ复制 ,是治疗慢性乙型肝炎的一大突破。拉米夫定是这类核苷类似物的代表性药物 ,对临床慢性乙型肝炎的疗效已经得到充分肯定。拉米夫定长期应用可能发生耐药 ,现就ＨＢＶ拉米夫定耐药相关的问题进行讨论。一、拉米夫定耐药与ＨＢＶ聚合酶基因变异1 996年在临床应用拉米夫定治疗的病例中首次发现ＨＢＶ耐药毒株的存在[1 ] 。目前认为ＨＢＶ…     

慢性乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定疗效关系的研究

目的：研究乙型肝炎病毒(HBV)基因型对拉米夫定抗病毒疗效的影响。方法：回顾性调查286例拉米夫定治疗组和对照组患者的临床资料。结果：HBV优势基因型是B(34％)和C(48％)型，共235例。135例患者接受拉米夫定抗病毒治疗，对照组100例。拉米夫定有效率在B、C两基因型中分别为92．9％和75．9％(P=0．02)，而对照组分别为9．8％和8．5％(P=0．59)；YMDD变异发生率为8．9％和22．8％(P=0．028)。Multivariate分析发现，B基因型、ALT升高、HBV DNA低水平是影响抗病毒应答的预测因素。在ALT升高患者中，B、C基因型拉米夫定有效率分别为93％和77％(P=0．01)，对照组为13％和8％(P=0．45)。Multivariate分析发现，B基因型、HBV DNA低水平是预测较好疗效的独立因素。结论：B基因型HBV对拉米夫定的应答率高于C型，而变异YMDD发生率低于C型，基因型是影响拉米夫定疗效和诱导变异的重要因素之一。     

江苏省乙型肝炎病毒基因型分布与临床相关性

目前依据S区基因序列异质性大于或等于4%,将乙型肝炎病毒(HBV)分为A～H八种基因型[1,2],基因型反映HBV自然感染发生变异特点,是病毒变异进化的结果.越来越多的证据表明,HBV基因型可能与病毒感染途径、基因突变、疾病进程和抗病毒疗效具有一定相关性[3-5],且不同地区分布不一致.我们对江苏省215例乙型肝炎患者进行HBV基因分型,分析江苏省基因型分布规律,并结合肝穿刺活检病理检查分析基因型与临床相关性.     

恩替卡韦

自从拉米夫定作为唯一被批准上市的口服核苷类药物投入市场以来 ,在抑制乙型肝炎病毒 (HBV )复制 ,降低病毒载量 ,使血清丙氨酸转氨酶 (ALT )降至正常 ,e抗原转阴及肝组织炎症坏死的改善等方面取得了确切的疗效。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异 ,降低病毒对拉米夫定的敏感程度 ,以及停药后出现病毒复制的反跳。为此 ,国际上研究开发了多种核苷类的抗病毒药物 ,以克服耐药性。恩替卡韦是国内外正在进行临床试验的一种新抗HBV药。恩替卡韦是一种 2′ 戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物 ,具有极强的抗肝炎病毒能力[1] 。它的化学命名为 [1s ( …     

干扰素单用及联合拉米夫定、阿德福韦、胸腺肽α1治疗e抗原阳性、C基因型慢性乙型肝炎的疗效

目前依据S区基因的序列异质性≥4%,将HBV分为A～H 8种基因型[1-2],基因型反映了HBV自然感染发生变异特点,是病毒变异进化的结果.越来越多的证据表明,HBV基因型可能与病毒感染途径,基因突变,疾病的进程,抗病毒疗效具有一定相关性[3-5],尤其HBV C基因型的患者,对单用IFN疗效较差.本研究自2006年4月-2008年11月选择HBV C基因型、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定(LAM)+干扰素(IFN)、阿德福韦(ADV)+ IFN、胸腺肽α1(Tα1)+IFN治疗,并与单用IFN相对照.     

阿德福韦酯治疗耐拉米夫定HBV基因C型感染的疗效

背景和目的：阿德福韦酯（ADV）是一种核苷类似物，现已对其治疗耐拉米夫定HBV突变株以及HBV野生株的疗效有所了解。此研究目的是评价ADV对耐拉米夫定的基因C型HBV突变株的效果。     

核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用

核苷(酸)类似物由于其口服方便、不良反应较轻、抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA效果明显、可选择的种类逐渐增多而成为继干扰素α之后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择之一。现根据已发表的临床研究,对已批准上市的抗乙型肝炎核苷(酸)类似物应用做一介绍。一、抗HBV的主要核苷(酸)类似物 1．拉米夫定(lamivudine):最早应用于人类免疫缺陷病     

不同HBV基因型感染慢性乙型肝炎患者对核苷(酸)类药物治疗的应答反应比较

目的研究与探讨HBV基因型与慢性乙型肝炎患者肝组织病理学变化及对核苷(酸)类抗病毒药物疗效的关系。方法随机将慢性HBV感染者541例分为4组:拉米夫定组136例、替比夫定组135例、恩替卡韦组135例和阿德福韦组135例,各治疗48周。治疗前应用聚合酶链反应法确定HBV基因型,并于治疗前和治疗48周时分别检测肝功能、HBV DNA和HBV M。其中109例行肝组织病理学检查。结果本组HBV B基因型94例(17.38%),C型410例(75.79%),B/C混合型37例(6.84%),未检出其他基因型;在B型感染者,肝组织G3占37.3%、S313.0%,C型感染者G3占8.7%、S3占22.7%,B基因型与C基因型之间比较,有统计学意义(P<0.05);在拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定治疗患者,B型、C型和B/C混合型之间疗效的比较,有统计学差异(P<0.05),而在阿德福韦酯治疗患者,几种不同的基因型感染患者疗效无统计学差异(P>0.05)。结论 HBV基因型与患者肝组织病理学改变及对核苷类抗病毒治疗的疗效密切相关。     

HBV基因分型的研究进展

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个影响全球的健康问题.HBV有8种基因型,呈地域性分布.研究表明HBV基因型对慢性HBV感染的自然病程、临床结局、抗病毒治疗等具有影响.A基因型与C基因型与严重的肝损害相关;A基因型与B基因型对干扰素的应答率分别较D基因型与C基因型均更高;有研究发现HBV的基因型可能影响HBV的传播途径.然而,目前大多数临床资料来自亚洲及对B、C基因型的相关研究,基于基因型的地域性分布,对HBV基因型的全面认识,还有待进一步的国际化合作.     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎存在的问题与对策

目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物主要有干扰素或聚乙二醇化干扰紊及核苷（酸）类似物两类，其中核苷（酸）类似物具有高效、低毒、使用方便等优点，在临床应用范围广泛。已批准用于乙型肝炎抗病毒治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦；此外正在进行临床试验和开发的还有特比夫定、依曲他滨和克拉夫定等。随着新的核苷（酸）类似物不断问世及治疗方案的优化，其疗效已得到肯定。但核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗开始容易，治疗过程中医师会面临众多难题：如疗程难以确定；停药难，可能出现停药反弹，不停药也难，继续治疗部分患者有出现耐药的可能；一旦出现耐药（基因型耐药或者表型耐药），在什么时机加用或改用其它药物治疗等。这些是任何现有核苷类药物都无法回避的问题。作为有责任和合格的肝病专科医师，在确定使用核苷（酸）类似物治疗后，需与患者进行充分和必要的沟通，将这些有关核苷（酸）类似物的重要信息告知患者。本文对核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎中常见的几个主要问题进行讨论。     

核苷(酸)类似物长期治疗的常见耐药位点及发生率

目前批准的核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等可抑制HBV复制。然而,HBV闭合环状DNA (cccDNA)存在于感染细胞核中,需要延长治疗时间以达到防止停药后病毒复制反弹。伴随治疗时间延长出现的问题就是发生选择性抗病毒药物耐药突变。随着核苷(酸)类抗病毒药物的应用,抗病毒药物耐药突变已经成为目前临床医师进行CHB治疗面临的主要问题,由于不同核苷(酸)类似物抗病毒耐药变异位点和变异发生率不同,为了便于临床监测和选