PD-1/PD-L1在肿瘤治疗中的进展

免疫治疗因其显著的疗效,已成为肿瘤治疗领域的研究热点.程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)存在两个配体,PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)可与T细胞表面受体PD-1结合,在免疫应答反应中起重要的负调节作用.由于PD-1与其配体结合可导致T细胞的活化、增殖被抑制,甚至诱导T细胞的凋亡,使肿瘤细胞躲避免疫监视,发生免疫逃逸现象.肿瘤细胞能够持续高表达PD-L1,降低机体免疫应答能力.通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,可重新激活衰竭T细胞,增强免疫应答反应,加强对肿瘤的控制.抑制多种免疫位点的疗效明显优于单一的PD-1或PD-L1抗体免疫治疗.本文将从PD-1/PD-L1信号通路出发,陈述其机制,研究进展以及在肿瘤免疫联合治疗现状等方面进行综述.     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

<正>所谓免疫检查点(Immune checkpoint),可以简单定义为T细胞表面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路,在肿瘤微环境中T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞,其中程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death 1,PD-1)以及其配体(programmed death-ligands 1,PD-L1)相互作用是肿瘤免疫逃逸的关键,该作用能抑制T细胞活化和增殖,     

PD-1/PD-L 1抗体在非小细胞肺癌治疗中的研究现状

程序性死亡因子1(programmed death-1,PD-1)存在于活化的T细胞和 B细胞表面,是一种重要的免疫共抑制分子。当 PD-1与程序性死亡配体1/2(programmed death-ligand 1/2, PD-L1/2)结合后,可以引起一系列的免疫抑制作用,并使肿瘤逃避免疫破坏。阻断 PD-1/PD-L1通路,则可能减弱其对免疫活性细胞的抑制作用,从而达到增强细胞免疫、杀灭肿瘤细胞的目的。目前大量研究证明PD-1/PD-L1抗体在非小细胞肺癌治疗中有显著的抗肿瘤活性。本文将对其研究现状加以综述。     

程序性死亡受体1/程序性死亡配体1免疫检测点阻滞剂在实体瘤治疗中的临床研究

近年来程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)免疫检测点阻滞剂在实体瘤治疗上取得振奋人心的效果。PD-1主要表达于活化的T、B细胞,在限制自身免疫及过度炎症反应方面起重要作用;肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的高表达使T细胞活性受到过度抑制,从而发生肿瘤免疫逃逸;PD-L1表达水平可能是预测检测点阻滞剂疗效的标志物。免疫治疗因其持久的反应性及较小毒副作用使部分肿瘤患者获益明显。本文旨在阐述主要的PD-1/PD-L1检测点阻滞剂(单抗)近年来在恶性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌等治疗上研究的现状并在获益人群中筛选出可能具有价值的生物学标志物。     

PD-1/PD-L1抑制途径与自身免疫性糖尿病

PD-1(CD279)是一种负性协同刺激分子,属于CD28超家族成员,呈诱导性表达于活化的T、B和自然杀伤细胞表面.PD-L1(B7-H1,CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)是PD-1的两个配体.PD-1和PD-L1相互作用可以使活化的自身反应性T细胞获得负性信号,抑制其对自身抗原持续的免疫应答.若PD...     

PD-1/PD-L通路对乙型肝炎病毒感染结局的影响

程序性死亡因子-1(programmed death 1,PD-1)是可以表达在T淋巴细胞膜表面的负向协同刺激分子受体,他与PD-1配体(programmeddeath 1 ligand,PD-L)形成通路后,可以减弱T淋巴细胞免疫反应,甚至导致T淋巴细胞功能衰竭.近来研究表明PD-I/PD-L通路的形成可以影响HBV...     

PD-1及其配体PD-L1/PD-L2在寄生虫感染免疫中的作用

程序性死亡-1(programmed death1,PD-1)及其配体PD-L1(ligand1of programmed death-1)/PD-L2(ligand2of programmed death-1)是继CTLA-4/CD28后发现的B7/CD28家族分子,能负调控T细胞的活化和细胞因子的分泌,在寄生虫感染免疫、肿瘤免疫和自身免疫性疾病中有重要的临床应用前景。该文对PD-1的生物学特点及其与配体的作用途径等进行综述。     

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1通路在1型糖尿病中的研究进展

T1DM是胰岛β细胞损伤导致的Ins绝对缺乏的自身免疫性疾病。程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)通路，负性调节T细胞功能维持机体自身免疫稳态，在T1DM发生发展中起重要作用。本文综述PD-1/PDL-1通路在T1DM中的研究进展。     

活动性类风湿关节炎调节性T细胞程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体1表达及与临床指标的相关性

目的探讨程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)在活动性类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者外周血调节性T细胞表面表达变化及临床意义。方法用流式细胞术分别检测62例活动期RA患者外周血CD4~+CD25~+T细胞和CD4~+CD25~-T细胞群PD-1和PD-L1的阳性率,并设立39例健康体检者作为健康对照组,分析PD-1/PD-L1与实验室各指标和病情活动性的相关性。结果 PD-1在24例高度活动组和38例中低度活动组RA患者CD4~+CD25~+T细胞的表达水平分别为[(2.27±0.56)%和(1.83±1.08)%],高于健康对照组(1.42±0.49)%,差异有统计学意义(P0.01)。PD-L1在高度活动组和中低度活动组RA患者CD4~+CD25~+T细胞的表达水平分别为[(2.06±0.62)%和(1.83±0.63)%],亦高于健康对照组(0.80±0.43)%,与对照组相比差异有统计学意义(P0.001)。PD-1在CD4~+CD25~+T细胞表达水平与DAS28呈正相关(r=0.477,P0.01),PD-L1在CD4~+CD25~-T细胞表达水平与DAS28无相关性(r=0.078,P=0.549)。结论 PD-1/PD-L1在活动性RA患者调节性T细胞表达存在差异,其与DAS28相关性提示PD-1/PD-L1信号通路可经调节性T细胞调控参与RA的发生。     

PD-1/PD-L1信号通路的免疫机制及其与心血管疾病相关性的研究进展

中国心血管疾病的患病率及病死率逐年上升,严重威胁公众健康。目前有研究认为多种心血管疾病可能与自身免疫失衡有关,其中T细胞的活化起到了关键作用。细胞程序性死亡受体-1/程序性死亡受体1配体-1(PD-1/PD-L1)信号通路作为负性调节通路,被证实介导T细胞功能抑制和耗竭,维持机体免疫自稳。随着其基础研究的不断深入,也被认为与多种心血管疾病密切相关,现就PD-1/PD-L1信号通路近期研究热点及其与心血管系统疾病相关性进行归纳。     

乙型肝炎病毒感染上调2.2.15细胞系程序性死亡分子配体表达的研究

目的 研究程序性死亡分子配体在HepG2和2.2.15细胞表面的表达及其与HBV感染的关系.方法 2007年3月至7月于北京大学第一医院分别培养HepG2细胞和2.2.15细胞,用荧光素标记的抗程序性细胞死亡分子配体-1、2(PD-L1、PD-L2)特异性抗体标记,行流式细胞仪检测;同时提取细胞核糖核酸(RNA),用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测PD-L1和PD-L2 mRNA的表达.结果 PD-L1在2.2.15细胞的表达显著上调;无论是膜蛋白质或是mRNA形式,PD-12在HepG2细胞和2.2.15细胞均不表达.结论 HBV感染导致肝细胞表面程序性死亡分子的配体表达上调,提示与病毒免疫逃避有关.     

程序性死亡蛋白-1及配体在心肌炎发病中的作用

心肌炎是目前临床仍面临挑战的一类心血管疾病,发病机制复杂,临床预后差。程序性死亡蛋白-1(PD-1)是重要的免疫检查点,与程序性死亡配体-1(PD-L1)结合可负向调节机体免疫反应,在心肌炎的发生发展中起重要作用。本文从PD-1/PD-L1调控T淋巴细胞活化、抑制肌钙蛋白抗体和心肌炎症反应等方面综述了PD-1/PD-L1在心肌炎发生中的作用,以期为有效诊治心肌炎寻求新靶点。     

程序性死亡受体-1在慢性病毒性肝炎中的作用

程序性死亡受体-1（PD-1）是用消减杂交技术从发生程序性死亡的T细胞株中分离得到的一种跨膜蛋白,是一种负向协同刺激分子。PD-1是活化T细胞表面的一种抑制性受体,与病毒特异性CD8^＋T细胞的功能耗竭有着密切关系。在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒慢性感染过程中PD-1表达增强,阻断PD-1信号通路可以使耗竭的CD8^＋T细胞恢复免疫效应功能,有助于病毒清除,本文就PD-1与病毒性肝炎的关系及其在治疗中应用的前景作一综述。     

PD-1/PD-L1信号通路与慢性乙型肝炎

目的：程序性死亡分子-1（programmed death-1,PD-1）是近年来发现的属于B7/CD28家族的重要协同刺激分子,与其配体（programmed death -1 ligand,PD-L）结合后在调节T淋巴细胞的活化、分化及增殖功能方面起着重要作用。在慢性HBV感染不同阶段,PD-1表达水平存在差异,且与肝脏炎症程度、ALT及病毒载量等密切相关。通过不同途径阻断PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴细胞功能得到改善,提示可能是未来抗病毒治疗的方向之一。     

抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者T细胞表面程序性死亡1和程序性死亡配体1的表达

目的 观察慢性丙型肝炎(CHC)患者抗病毒治疗24周时外周血CD4+和CD8+T淋巴细胞(T细胞)表面表面程序性死亡1 (PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平,分析其与抗病毒治疗临床转归的关系.方法 24例CHC患者,均采用聚乙二醇干扰素α-2a (Peg-IFN α-2a)每周皮下注射一次,联合利巴韦林800 ～ 1200 mg/d,治疗24 ～ 48周.采用流式细胞术和实时荧光定量检测患者治疗前、治疗4、12、24周外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1、PD-L1表达水平和外周血HCV RNA,全自动生化分析仪检测ALT.采用SPSS16.0软件.两样本计量结果分析采用t检验,治疗前后的计量结果采用重复测量的单因素或两因素方差分析,所有检验为双侧检验. 结果 CHC患者治疗后4周HCV RNA阴性者19例,CD4+和CD8+T细胞表面PD-1的表达率在治疗前分别为18.6％±6.1％和16.6％±13.8％,治疗24周时分别为10.3％±7.7％和9.4％±4.6％,治疗前后比较,PD-1的表达明显下降,F值为12.406和4.955,P值为0.002和0.039,差异有统计学意义.CD8+T细胞表面PD-L1的表达率在治疗前为17.5％±13.7％,治疗4、12、24周时分别为25.9％±11.1％、29.6％±15.1％、32.0％±15.7％,治疗后明显升高,F值分别为9.063、8.365、9.736,P值均＜0.01.治疗4周时,HCV RNA阳性者5例,仅发现CD8+T细胞表面PD-L1的表达治疗24周(39.2％±15.6％)与治疗前(17.4％±16.7％)比较明显升高,F=10.292,P=0.033.持续病毒学应答者20例:CD4+T细胞表面PD-1的表达在治疗4、12、24周分别为14.4％±7.5％、14.0％±6.9％、10.7％±7.6％,治疗前为20.2％±7.5％,与治疗前比较明显下降,F值分别为6.133、5.541、14.780,P＜0.05或P＜0.01.CD8+T细胞表面PD-1的表达在治疗12、24周分别为10.2％±4.6％和10.1％±4.9％,治疗前为16.8％±13.4％,治疗前后比较,PD-1的表达在治疗后明显下降,F值为4.964和4.613,P值均＜0.05.CD8+T细胞表面PD-L1的表达在治疗12、24周分别为30.8％±16.6％和35.2％±16.5％,治疗前为19.0％±14.5％,治疗后明显升高,F=6.442,P=0.020和F=12.349,P=0.002.复发组4例,各治疗时间点PD-1和PD-L1与治疗前比较,差异无统计学意义.结论 快速有效的抗病毒治疗可以下调CHC患者外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1的表达,上调CD8+T细胞表面PD-L1的表达.CHC患者外周血CD4+和CD8+T细胞表面PD-1和PD-L1表达水平的变化可能与患者抗病毒治疗临床转归存在关系.     

PD-1/PD-L1途径在慢性病毒感染中的作用

程序性死亡因子配体-1(PD-L1)分子是B7超家族的重要成员,在单核细胞、树突状细胞及大部分外周组织可以广泛诱导性表达。PD-L1可以和程序性死亡-1(PD-1)及CD80受体结合调节淋巴细胞的功能。PD-1/PD-L1信号在病毒感染后效应T细胞免疫耐受中具有重要作用,并且预示阻断该途径可能是抗病毒感染治疗的方向之一。     

PD-1、PD-L1在弥漫大B细胞淋巴瘤组织中的差异性表达及其临床意义

目的:探讨程序性死亡因子-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组织化学方法检测50例初诊DLBCL组织(DLBCL组)和45例淋巴结良性增生病变组织(对照组)中PD-1、PD-L1蛋白的表达情况,并分析PD-1及PD-L1的表达与临床病理特征的关系。结果:DLBCL组中PD-1、PD-L1的阳性表达率均显著高于对照组(58.00%∶24.44%,64.00%∶28.89%,均P0.05)。DLBCL组中PD-1表达与临床病理特征均无明显相关性;而PD-L1表达与B症状、EBV感染、肿瘤分期及病理分型均有明显相关性(均P0.05)。PD-1阳性组中PD-L1表达率更高(82.76%∶38.10%,P0.05)。结论:PD-L1在DLBCL组织中高表达,并与分期、病理分型、B症状及EBV感染相关。推测PD-L1的表达可能是DLBCL的一个不良预后因子,以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的治疗有望成为难治性DLBCL的潜在方案。     

慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗与免疫细胞上PD-1/PD-L1表达的关系

在我国,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)在体内不断复制并由此导致的肝细胞免疫病理损伤是H B V感染后慢性化及病情加重的原因,因此,抗病毒是阻止病情进展的有效手段.在多种与宿主免疫调控异常有关的发病机制中,程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡分子1配体1(PD-1 ligand 1,PD-L1)通路被认为与HBV感染后结局相关,本文就慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者抗病毒治疗与免疫细胞上PD-1/PD-L1表达间关系进行综述.     

Ⅳ型狼疮肾炎患者肾组织中程序性死亡配体-1-程序性死亡-1的表达及其意义

目的 了解Ⅳ型狼疮肾炎(LN)患者肾组织中程序性死亡配体-1(PD-L1)、程序性死亡-1(PD-1)的表达及PD-L1与PD-1、肾小管间质病理损害程度的关系、方法 采用免疫组织化学、原位杂交染色法，观察正常肾和Ⅳ型LN患者肾组织PD-L1、PD-1的表达，以及PD-L1阳性强度与肾小管—间质PD-1阳性细胞数、小管—间质病理损害程度的关系。结果 Ⅳ型LN肾组织表达PD-L1、PD-1较正常组增强：狼疮组肾小管PD-L1阳性强度与肾问质PD-1阳性细胞数呈正相关，与肾小管间质病理损害程度呈负相关。结论PD-L1～PD-1信号通路在Ⅳ型狼疮性肾炎肾小管间质病理损害中起重要作用。     

程序性死亡受体1、程序性死亡配体1和神经生长因子在肝癌组织中的表达及意义

目的检测肝细胞癌组织中程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)及其主要配体程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的表达与不同病理分级、肝癌临床分期、肝功能及AFP的关系。方法采用免疫组织化学法检测63例肝癌石蜡包埋组织标本中PD-1、PD-L1和NGF的表达量,16例正常供体肝脏石蜡包埋组织标本作为正常对照组。比较不同病理分级、不同肝癌临床分期、不同肝功能及不同AFP水平情况下肝癌组织中PD-1、PD-L1和NGF的表达差异。结果肝癌组织中PD-1、PD-L1和NGF阳性表达率高于正常对照组(P0.05),不同病理分级肝癌组织中PD-1、PD-L1及NGF的阳性表达率不同,以中分化肝癌最高(P0.05)。PD-1、PD-L1及NGF阳性表达率以肝癌巴塞罗那分期C期升高最为显著(P0.05)。不同肝功能Child分级患者肝癌组织中PD-1、PD-L1和NGF阳性表达率差异无统计学意义。肝癌组织PD-1、PD-L1、NGF阳性表达率在血清AFP水平≥400μg/L与400μg/L患者中差异有统计学意义,前者高于后者,而在年龄≥50岁与50岁患者中差异无统计学意义。结论肝癌患者肝癌组织PD-1、PD-L1和NGF阳性表达率明显升高。PD-1、PD-L1和NGF在肝癌组织中的表达可能在肝癌发生、发展及转移过程中可能发挥一定作用。