HBV前C区基因变异与血清肝纤维化标志物的相关性研究

探讨HBV前C区基因变异与肝纤维化的相关性。应用聚合酶链反应—单链构象多肽性分析(PCR—SSCP)银染技术检测HBV前C区基因变异和放射免疫法检测血清肝纤维化标志物(血清透明质酸,HA和血清Ⅲ型前胶原肋,PCⅢ)检测103例HBeAg阴性而HBV—DNA阳性的慢性乙肝患者的血清,进行前c区基因变异与血清肝纤维化标志物水平的相关性分析。结果发现,70．87％发生了HBV前C区变异,其中包括变异株与野生株混合感染的病例,而这些病例中的血清肝纤维化标志物(HA、PCⅢ)水平显著高于单纯野生株感染者(P＜0．01),HBV前C区基因变异检出率与血清肝纤维化标志物水平呈正相关,提示HBV前C区基因变异与肝纤维化密切相关。     

乙型肝炎病毒前C区变异与慢性乙型肝炎病理改变的相关性

目的 探讨慢性乙型肝炎中乙型肝炎病毒（HBV）前C区1896突变与肝组织病理的关系。方法 对173例慢性乙型肝炎患者进行肝活检,观察肝组织病理分级（G）和分期（S）情况,同时检测乙型肝炎病毒的e系统状态和HBV前c区1896阳性患者（20％）;随着肝组织炎症活动度和纤维化程度的进展,变异株检出率似乎有增加趋势,但无统计学意义（P＝0．98和P=0．052)。结论 HBV前C区变异在HBeAg阴性组高于HBeAg阳性组;未发现HBV前C1896变异与慢性乙型肝炎的炎症分级和纤维化分期有相关关系。     

HBV前C/C基因启动子区变异与HBeAg阳性慢性乙型肝炎肝纤维化程度的关系

目的探讨HBV前C/C基因启动子区变异与HBe Ag阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者肝组织病理变化的关系。方法将2012年4月-2013年12月在广州市第八人民医院住院诊治,且伴有肝活组织检查与相应冻存血清标本的HBe Ag阳性CHB患者148例纳入本研究,提取血清DNA后通过巢式PCR扩增HBV前C/C基因启动子区并测序分析。计量资料方差不齐时2组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验,计数资料2组间比较采用χ2检验,logistic回归分析与显著肝纤维化相关的参数。结果共116例(78.4%)患者肝活组织检查提示存在显著肝纤维化(≥S2)。ALT≤正常值上限患者组中,10例(58.8%)伴有显著肝纤维化,并发生T1753V(11.8%)、A1762T/G1764A(35.3%)和G1896A变异(5.9%)。单因素logistic回归分析显示,HBV基因A1762T/G1764A变异和G1896A变异与显著肝纤维化相关并具有统计学意义(P值均0.05),而年龄、性别、基因型和其他变异位点与显著肝纤维不存在相关性。进一步多因素logistic回归分析显示,HBV基因的A1762T/G1764A变异(比值比7.098,P0.001)和G1896A变异(比值比16.816,P=0.007)均与显著肝纤维化独立相关。结论 HBV前C/C基因启动子区变异可作为评估HBe Ag阳性CHB患者显著肝纤维化发生的危险因素。     

468例CHB患者肝纤维化进展与血清病毒学指标演变关联性探讨

目的探讨慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者肝纤维化进展与血清病毒学标志的演变关系。方法选择468例CHB患者,根据其不同的肝纤维化程度由轻及重(S0-1,S2,S3-4)分为三组,分别统计三组患者肝纤维化分级与HBe Ag状态及HBV DNA载量的关系。结果随着肝纤维化进展(S0-S1→S2→S3-S4),HBe Ag阳性者的比例逐渐下降(60.00%>23.25%>16.75%),HBe Ag阴性的比例逐渐升高(23.53%<33.82%<42.65%),其差异有统计学意义(χ2=35.756,P<0.001);不同血清HBV DNA载量的患者,肝纤维化水平不同(χ2=58.790,P<0.001),随着肝纤维化的进展,血清HBV DNA呈逐渐下降趋势(r=-0.343)。HBe Ag阳性CHB患者中,其肝纤维化进展与HBV DNA载量的差异同样具有统计学意义(χ2=38.011,P<0.001),肝纤维化水平与HBV DNA载量亦呈负相关(r=-0.290)。结论慢性乙型病毒性肝炎患者随着肝纤维化进展(S0-S1→S2→S3-S4),其血清HBe Ag阳性的比例与HBV DNA载量均呈逐渐下降的趋势,其中HBe Ag持续阳性患者的HBV DNA载量随肝纤维化进展表现出相似的特点。     

肝纤维化的临床研究进展

一、肝纤维化自然史 目前对肝纤维化自然史了解最多的是慢性丙型病毒性肝炎，其次为慢性乙型病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。HCV感染者从病毒血症到肝纤维化最后发展到肝硬化约需30年，但个体差异性大。现已清楚慢性丙型病毒性肝炎与肝纤维化进展有关的危险因素有：男性、感染时年龄大于40岁、感染年限、并发乙型肝炎病毒（HBV）或HIV感染、饮酒（〉50g／d）、体重指数增加、肝移植后应用免疫抑制剂、抗病毒药物无应答和铁负荷等。慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的进展与炎症活动及病毒因素有关。研究显示，HBV基因型B比基因型C发生纤维化程度轻，而且很少发生肝硬化。     

乙型肝炎及丙型肝炎肝纤维化、肝硬化的诊断与治疗

肝纤维化是各种慢性肝病进展中肝内纤维生成与降解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴炎症进一步发展为肝硬化。在我国，乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）是肝纤维化及肝硬化的重要致病因素，有效地诊断和治疗是阻止病情进展并降低病死率的重要手段。现就 HBV 及 HCV 肝纤维化、肝硬化的诊断与治疗简述如下。     

慢性乙型肝炎肝纤维化的无创诊断模型

HBV感染仍然是危及人类生命健康的重大社会公共问题。通过选择高效的无创模型判断慢性HBV感染者肝纤维化进展情况,对于评估病情、病程管理和预后判断具有重要意义。回顾了近年来在肝纤维化诊断领域常用、高效的几类复合模型,归纳了模型的研究背景、使用方法、主要的相关研究,总结了这些研究模型的优缺点,并分析了肝纤维化评估模型的整体研究情况及可能的发展趋势。通过汇总近年来的相关研究表明,尽管当前的研究模型对于我国主要以慢性HBV感染为肝纤维化诱因的患者来说还不完美,但无创模型诊断技术在肝纤维化评估中的优异表现能够为慢性HBV感染者肝纤维化评估提供借鉴和指导,并一定程度的替代肝穿刺检查。     

感染两种HBV C基因亚型患者病毒变异特点比较

目的调查乙型肝炎病毒C1和C2亚型感染者的临床、病理和前C基因区的变异特点。方法运用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法，并结合HBV前C／C区序列测定，对广东地区63例慢性乙型肝炎患者C基因亚型和前C区变异特点进行分析，并对两种基因亚型感染者的多项临床和病理检测指标进行比较。结果所选C1和C2亚型感染者的年龄和性别构成无差异，其肝功能指标、HBV DNA水平以及肝组织炎症活动度和纤维化分期评分也无显著性差异。在前C基因区变异方面，C1亚型毒株发生C基因核心启动子变异机率高于C2亚型，C2亚型毒株发生前C终止密码变异的机率显著高于C1亚型，但两种变异的总发生率在两种亚型间并无显著性差别。结论两种C基因亚型的临床致病性并无明显差异，但在形成HBeAg阴性HBV感染方面两种毒株会采取不同的变异模式。     

大于40岁ALT正常慢性HBV感染者肝组织纤维化分期的研究

目的观察大于40岁ALT正常慢性HBV感染者的肝组织纤维化分期的情况。方法选择64例慢性HBV感染者,检测血清肝功能、HBeAg、HBVDNA、进行肝脏活检,提供肝组织纤维化分期情况。结果年龄大于40岁ALT正常慢性HBV感染者肝组织73.44%有2期及以上的纤维化。肝纤维分期与Ⅲ型前胶原、透明质酸具有相关性（P〈0.05）,HBVDNA、HBeAg与肝组织纤维化无相关性（P〉0.05）。结论大于40岁ALT正常的HBV慢性感染者有3/4肝组织纤维分期在2期以上,应关注其抗纤维化治疗。     

宿主遗传背景与乙型肝炎重症化

HBV慢性感染的临床转归包括慢性化和重症化,分别具有不同的疾病进展特性.HBV感染慢性化主要体现为慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等病理进程,进展时间较长.     

HBeAg阴性乙型肝炎与前C/BCP区变异的相关性

通过对HBV基因的研究表明,HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)与HBV DNA中前C(PC)、基本核心启动子(BCP)区的基因突变相关,并指出PC/BCP区的突变不仅影响血清HBeAg的表达,也与机体内HBV DNA的低复制、疾病的进展和抗病毒治疗的应答反应密切相关,使得CHB的治疗变得更为复杂。就HBeAg阴性CHB目前治疗现状、HBV PC/BCP区基因的结构与变异、变异对HBeAg阴性CHB疾病进展以及对乙型肝炎抗病毒治疗的影响进行综述。     

瞬时弹性波扫描诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的影响因素

HBV感染引起肝细胞反复炎性反应和坏死,导致肝纤维化形成,这是进展为肝硬化甚至肝癌的重要中间步骤.近年研究表明,通过抗病毒治疗能延缓肝炎进展至肝纤维化的进程,早期肝纤维化可以逆转[1-2].因此,尽早发现肝纤维化并采取相应治疗措施极其重要.随着瞬时弹性波扫描对肝纤维化诊断价值的肯定及在临床上的广泛应用[3-4],FibroScan的诊断准确率及肝硬度的影响因素逐渐受到重视.     

肝纤维化遗传易感性研究进展

慢性肝脏疾病最终可能进展为肝纤维化甚至肝硬化。遗传因素在慢性肝脏疾病进展为肝纤维化过程中发挥重要作用。为更好地了解遗传因素在肝纤维化发病机制中的作用,探求肝纤维化临床治疗的新靶点,本文总结了近年来与肝纤维化发病相关的遗传易感基因的研究进展,对全基因组关联分析发现的基因(PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、MERTK、PDGFA和IL28B)进行详细论述。     

慢性乙型肝炎患者ALT、HBV DNA及血清肝纤维化标志物与肝纤维化程度的关系

目的探讨ALT、HBV DNA以及血清纤维化标志物透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)与慢性乙型肝炎肝纤维化程度的关系。方法检测281例慢性乙型肝炎患者血清中ALT、HBV DNA和纤维化标志物(HA、LN、PⅢP及CⅣ)的水平,并行肝活检检测肝组织病理纤维化分期。结果 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV DNA水平较低、纤维化程度较高。HBeAg阳性患者纤维化程度与HBV DNA呈负相关(r=-0.251,P<0.001),S≥3组水平最低。慢性乙型肝炎患者纤维化程度与PⅢP水平呈正相关,其水平随着纤维化程度的加重而明显升高。结论 PⅢP水平可能作为评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的血清学指标,血清HBV DNA与肝脏纤维化严重程度的关系仍需进一步深入探讨。     

GP模型诊断HBV慢性感染者肝纤维化程度的临床价值

目的:评估球蛋白(GLO)-血小板(PLT)模型(GP)诊断乙型肝炎病毒(HBV)感染者肝纤维化程度的价值,并与天门氨酸氨基转移酶(AST)与血小板(PLT)比值数(APR I)和纤维化指数4(FIB-4)两个经典无创预测模型进行比较。方法:收集128例行肝穿刺活检的HBV慢性感染者的临床资料,以肝脏病理结果为金标准绘制GP、APRI和FIB-4诊断显著纤维化、进展期纤维化和肝硬化的受试患者工作特征曲线,并进行诊断试验评价。结果:GP模型与慢性HBV感染者肝纤维化程度呈明显的正相关,但是Spearman相关系数(r=0.569,P0.001)并不高于APRI模型(r=0.594,P0.001)和FIB-4模型(r=0.579,P0.001)的相关系数。GP模型诊断显著纤维化、进展期纤维化和肝硬化的受试者操作特征曲线下面积分别为0.727、0.790和0.833,与APRI的曲线下面积(0.772、0.840和0.786)和FIB-4的曲线下面积(0.732、0.787和0.806)相比,GP模型在诊断肝硬化方面诊断准确性最高。结论:GP模型或许是慢性HBV感染者评估肝纤维化程度的有用的、廉价的非侵入性方法,尤其在诊断肝硬化方面。但是在诊断HBV相关的显著纤维化和进展期纤维化方面的价值有限。     

浙江省乙型肝炎病毒B、C基因型感染者临床和肝组织病理的比较

目的了解浙江省乙型肝炎病毒B、C基因型慢性HBV感染者的肝组织病理学变化。方法采用荧光PCR方法检测浙江省慢性乙型肝炎患者HBV基因型,并与慢性肝炎的肝功能、凝血酶原时间、乙型肝炎病毒标志、HBV DNA定量、肝组织炎症分级及纤维化分期进行比较。结果1.浙江省HBV基因型B型、C型占94.53%;2.C基因患者HBeAg阳性率及HBV DNA定量略高于B基因患者82.00%vs77.36%;(7.09±1.02)lg vs(6.88±1.26)lg,但差异无统计学意义(P>0.05);3.肝组织学炎症分级和纤维化分期以B、C混合型为重,C型重于B型,B型、C型、B+C型肝组织学炎症分级分别为1.85±1.27vs1.93±1.32vs2.93±0.74;纤维化分期分别为1.86±1.31vs1.84±1.29vs2.95±0.71,三者差异有统计学意义(P<0.01)。结论浙江省HBV基因型以B、C型为主,C型、BC混合型肝组织损害严重。     

日本血吸虫病合并HBV、HCV感染者血清肝纤维化指标的测定

日本血吸虫和乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝病的常见病因.在日本血吸虫病合并HBV、HCV感染时,它们对血吸虫病肝纤维化的影响尚不清楚,本文通过检测较敏感的血清肝纤维化指标,即透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST),试图了解HBV、HCV对血吸虫病肝纤维化的影响.     

PCR-微流芯片法检测HBV基因型及其临床应用

根据HBV全基因序列异质性≥8％或S基因序列异质性≥4％，可将HBV分为A～H8种基因型。文献报道基因型存在一定的地理区域分布，并可能与感染途径、感染谱、疾病的进展有一定的相关性。我们采用PCR-微流芯片法对96例乙型肝炎患者进行HBV基因型检测，并与病毒指标、肝纤维化、肝功能等指标进行相关性分析，报道如下。     

慢性乙型肝炎、肝硬化患者肝组织病毒载量与肝组织损伤程度的关系

目的了解慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化患者肝内HBV载量的变化与肝组织损伤程度的关系及其对该类患者的预后意义。方法经血清学及肝穿刺病理组织学证实为CHB 46例,经血清学及影像学确诊、手术获得的肝硬化标本17例。采用实时荧光载量系统检测血清及肝组织HBV DNA载量,并观察肝组织炎症及纤维化程度。结果 （1）肝硬化组血清HBV DNA载量低于HBeAg阳性CHB组（P〈0.01）、高于HBeAg阴性CHB组（P〈0.001）;肝硬化组肝组织HBV DNA载量低于HBeAg阳性及HBeAg阴性CHB组（P〈0.001、P〈0.01）;HBeAg阳性及阴性CHB组的肝组织HBV DNA载量均高于血清HBV DNA载量（P〈0.05、P〈0.01）,肝硬化组肝组织HBV DNA载量低于血清（P〈0.001）。（2）CHB、肝硬化血清HBV DNA载量与肝组织的炎症及纤维化程度呈正相关（P〈0.05）,肝组织HBV DNA载量则与肝组织的炎症及纤维化程度呈明显负相关（P〈0.05）。结论肝组织HBV DNA较血清HBV DNA载量更能准确反映肝内HBV复制水平、肝组织损伤程度以及CHB、CHB肝硬化的进展程度。     

特异性靶向肝星状细胞治疗肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病进展过程必经的一种病理组织学改变,而肝星状细胞的激活和增生是肝纤维化发生进展的中心环节.目前研究通过基因调控治疗及受体介导药物靶向肝星状细胞,可提高肝纤维化治疗的特异性,为临床应用开辟了新方向.