Smad7蛋白表达调控在抗肝纤维化研究中的应用前景

肝纤维化是慢性肝损伤的病理修复反应,为诸多慢性肝病发展至肝硬化的重要病理过程。转化生长因子-β1(TGF-β1)是肝纤维化形成中关键的细胞因子,主要通过TGF-β/Smads信号转导通路发挥生物学作用,Smad7是该通路中重要的负反馈调控蛋白。Smad7可以与Smad2、Smad3竞争性同TβRⅠ结合,使与Smad2、Smad3结合的TGF-β-TβRⅠ-TβRⅡ三重复合物减少,从而抑制Smad2、Smad3活化所介导的TGF-β信号传导~([1])。Smad7     

胰腺纤维化与TGF-β1/Smad信号转导机制的研究进展

流行病学资料表明,慢性胰腺炎(CP)的发病率呈逐年升高趋势,而胰腺纤维化是CP的重要病理特征之一。近年来的研究发现,胰腺星状细胞(PSC)可能是导致胰腺纤维化的主要始动细胞和效应细胞,其静止型可在转化生长因子-β1(TGF-β1)的作用下转变为活化型,导致细胞外基质(ECM)大量生成并最终进展为纤维化。TGF-β1主要将刺激信号经由细胞质中的Smad蛋白来调节PSC的表达,TGF-β1/Smad信号通路在胰腺纤维化过程中可能起着重要作用。此文主要就PSC及信号通路与胰腺纤维化的发生、发展的研究进展作一综述。     

β-Arrestins在胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号转导中的作用

β-Arrestins是G蛋白耦联受体信号转导通路的负调节因子,越来越多的证据表明,β-arrestins也能作用于细胞内的多种信号分子,调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号转导通路.在胰岛素的刺激下,β-arrestin 2能够募集蛋白激酶B(Akt)和酪氨酸激酶Src到胰岛素受体,从而调节胰岛素介导的糖代谢效应;而β-arrestin 1则与胰岛素受体底物-1(IRS-1)竞争性结合泛素连接酶Mdm2,从而减少IRS-1的泛素化和降解,促进磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路的信号转导.在IGF-1介导的信号转导通路中,β-arrestin 1结合并介导了IGF-1受体(IGF-1R)的内吞,促进胞外信号调节激酶活化,正性调节丝裂原活化蛋白激酶通路.此外,β-arrestin 1与IGF-1R相耦联后,能越过信号分子IRS-1而激活PI3K,进而活化Akt,表现出对P13K途径的正性调控作用.     

纤维化胰腺组织中TGF-β1、Smad3、Smad7的表达及意义

目的检测人纤维化胰腺组织中TGF-β1,Smad3和Smad7蛋白的表达,探讨他们在胰腺组织纤维化发生中的意义.方法采用免疫组织化学SP法检测34例纤维化胰腺组织标本中TGF-β1,Smad3和Smad7蛋白的表达,并以同期15例正常胰腺组织作对照.结果TGF-β1,Smad3在纤维化胰腺组织中的表达(79.4%,64.7%)明显高于正常胰腺组织(6.7%,20.0%)(P＜0.01),Smad7在纤维化胰腺组织中的表达(26.5%)则低于正常胰腺组织(73.3%)(P＜0.01),纤维化胰腺组织中TGF-β1的表达与Smad3的表达呈正相关(r=0.385,(P＜0.05)而与Smad7的表达呈负相关(r=-0.519,P＜0.01).结论TGF-β1,Smad3和Smad7在胰腺纤维化形成过程中起不同的介导作用,通过靶向性阻断TGF-β1、Smad3信号和(或)加强Smad7信号可能成为治疗胰腺纤维化的新手段.     

纤维化胰腺组织中TGF-β1、Smad3、Smad7的表达及意义

目的:检测人纤维化胰腺组织中TGF-β1,Smad3和Smad7蛋白的表达,探讨他们在胰腺组织纤维化发生中的意义.方法:采用免疫组织化学SP法检测34例纤维化胰腺组织标本中TGF-β1,Smad3和Smad7蛋白的表达,并以同期15例正常胰腺组织作对照.结果:TGF-β1,Smad3在纤维化胰腺组织中的表达(79.4%,64.7%)明显高于正常胰腺组织(6.7%,20.0%)(P<0.01),Smad7在纤维化胰腺组织中的表达(26.5%)则低于正常胰腺组织(73.3%)(P<0.01),纤维化胰腺组织中TGF-β1的表达与Smad3的表达呈正相关(r=0.385,P<0.05)而与Smad7的表达呈负相关(r=-0.519,P<0.01).结论:TGF-β1,smad3和Smad7在胰腺纤维化形成过程中起不同的介导作用,通过靶向性阻断TGF-β1、Smad3信号和(或)加强Smad7信号可能成为治疗胰腺纤维化的新手段.     

细胞因子信号转导抑制物与糖尿病

细胞因子信号转导抑制物(SOCS)-1主要抑制细胞因子介导的Janus激酶／信号转导及转录激活因子(JAKs／STATs)信号转导通路并参与一些信号蛋白的降解。研究显示，过度表达SOCS-1可以终止细胞因子的信号转导，阻止1型糖尿病胰岛β细胞的破坏，却抵消了β细胞的抗病毒防御能力。SOCS-1还可以阻止胰岛素的信号转导，参与胰岛素抵抗。应用基因转染或基因敲除技术研究SOCS)-1与β细胞损伤及胰岛素抵抗的关系，有利于揭示糖尿病的发病机制。     

肝纤维化中肝星状细胞内主要信号转导通路

肝纤维化是肝脏对各种慢性刺激进行损伤修复反应时,以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内大量沉积的病理过程.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞.细胞因子、氧化应激以及ECM的改变等外部因素通过一定的细胞内信号转导通路激活HSC.了解HSC活化的信号转导通路能从根本上为治疗肝纤维化提供更多更有效的思路和方法.目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路、NF-κB通路、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等.本文简要综述了肝纤维化时HSC中主要的细胞内信号转导通路.     

FoxO1对糖尿病胰腺β细胞的作用

FoxO是Fox基因家族中的一个亚族,其中FoxO1是最早一个被发现的成员。在细胞衰老的相关研究中发现,FoxO1作为转录调节因子,是胰岛素／胰岛素样生长因子-1（INS／IGF-1）信号通路中的下游关键分子,受上游分子P13K／Akt（磷酸肌醇-3激酶／蛋白激酶B）磷酸化调节,与细胞周期、细胞凋亡、衰老及代谢有着密切联系。在2型糖尿病研究中,发现β细胞上存在INS／IGF-1信号转导通路,β细胞该信号通路障碍会导致细胞凋亡,从而进一步加重2型糖尿病的发展。本文就近年来对FoxO1和β细胞之间的研究作简要综述。     

Smad7与肝纤维化

转化生长因子-β1(TGF-β1)在肝纤维化形成过程中具有重要作用.Smad蛋白家族是TGF-β细胞内信号转导的重要分子,其中Smad7能够抑制TGF-β信号转导通路,介导细胞内负反馈,从而阻断TGF-β介导的肝纤维化.此文就Smad7抑制肝纤维化机制作一综述.     

转化生长因子-β/Smad和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的信号串扰与肝纤维化

肝纤维化是慢性肝病发展过程中肝组织内细胞外基质(ECM)过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程,其发生发展是一个连续的阶段性过程并涉及到多种细胞和细胞因子的功能改变.在肝纤维化形成中,转化生长因子-β(TGF-β)是公认的关键细胞因子,对细胞的增殖、凋亡、衰老、分化、迁移发挥着复杂多变的多向性功能[q.TGF-β与多种信号通路之间相互串扰,发挥协同或拮抗作用,是其功能多向性的分子信号基础.磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路和TGF-β/Smad信号通路之间的相互串扰可能是慢性肝病肝纤维化进展中信号网络失衡的一个关键节点,也可能是临床治疗策略的切入点,故本文仅就肝纤维化形成过程中TGF-β/Smad信号通路、PI3K/AKT信号通路以及关于两条信号通路相互串扰的新近研究进展做一综述.