类风湿性关节炎中血管新生机制及临床价值

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎症性疾病,关节滑膜增生并形成关节翳是其重要特征；增生的滑膜需要更多的血供以满足其对氧气和营养物质的需求,因而血管新生在关节翳的形成和维持方面起着关键词性作用。鉴于关节翳是高度血管化的,针对RA中血管新生的方法可能会成为未来治疗RA的有效策略。在RA滑膜中有许多促血管新生因子表达,但血管内皮生长因子(VEGF)在RA的血管新生过程中具有中心地位能增加水肿程度,引起RA中的关节肿胀。在小鼠胶原诱导性关节炎中,用可溶液VEGF受体可以减轻疾病的严重程度、四肢肿胀和关节的破坏。     

类风湿关节炎滑膜组织血管内皮生长因子转录和转录后的研究

目的 研究类风湿关节炎(RA)患者血清、滑液及滑膜组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平，探讨其在RA致病中的作用。方法 应用双抗夹心酶联免疫吸附测定（ELISA)法分别测定RA患者血清、滑液中VEGF蛋白水平；采用半定量反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和Northern blot检测滑膜组织VEGF mRNA表达水平。以骨关节炎(OA)病人及因外伤截肢的正常人作对照。结果 RA患者血清、滑液中VEGF蛋白水平显著高于对照组；RA滑膜组织VEGF mRNA表达水平也明显高于对照组。结论 RA患者滑膜组织VEGF的过度表达，引起血管增生，是引起RA发病的重要因素。     

羟氯喹对佐剂性关节炎大鼠滑膜血管内皮生长因子表达的影响

血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrouthfactor,VEGF)是类风湿关节炎 (rheumatoidarthritis ,RA)滑膜血管翳形成过程中起关键作用的细胞因子 ,可特异性地作用于内皮细胞 ,促进滑膜新生血管的形成 ,增强血管通透性 ,导致RA滑膜组织的病理性改变。近十几年 ,羟氯喹 (hydroxy chloroquine,HCQ)作为改变病情的抗风湿类药用于临床 ,疗效较好 ,但其作用机制尚未完全阐明。本文通过建立佐剂性关节炎 (AA)大鼠模型 ,观察HCQ对AA大鼠滑膜组织中VEGF蛋白及mRNA表达的影响 ,阐明HCQ治疗AA的疗效及其作用机制。1　资料与方法1 1　动物…     

A型滑膜细胞与类风湿关节炎血管新生

类风湿关节炎(RA)是一种常见的多系统性炎症性自身免疫性疾病.RA最主要病理特征是关节滑膜血管新生和对关节破坏力极强的血管翳形成.血管的新生是个复杂的过程,多种细胞及其所分泌的细胞因子参与了此过程.近来大量的研究表明,A型滑膜细胞即滑膜巨噬细胞在RA病理过程中起着非常重要的作用,其参与了炎症和血管新生的整个过程.A型滑膜细胞表达黏附分子、趋化因子受体和多种表面抗原物质,还能分泌产生大量的细胞因子、生长因子和其它化学活性物质.它们在RA滑膜病理过程中起着关键性作用.因此,A型滑膜细胞可能将成为RA治疗很好的靶点.     

血管内皮生长因子在类风湿关节炎的表达

类风湿关节炎 (rheumatoidarthritis,RA)是一种常见的以关节滑膜慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病 ,其滑膜增生形成血管翳 ,有似肿瘤样生长的特点 ,造成对骨关节的侵蚀破坏。Paleolog[1 ] 证实血管内皮生长因子 (VEGF)在RA的滑膜血管翳的形成过程中可能起关键作用 ,它是联系各种炎性因子的枢纽 ,直接促进滑膜组织新血管形成 ,增强血管通透性 ,引起一系列病理改变。文献 [2 5 ]中已有血清VEGF水平在RA进展不同时期及与疾病活动性、类风湿因子 (RF)滴度关系的报道。但用VEGF和RA检索Medline和PubMed均未见反映不同病期血清…     

VEGF在类风湿关节炎血管生成中的作用及其研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种常见的多关节、多系统损伤的系统性自身免疫疾病,其主要病理特征是滑膜细胞增生、衬里层增厚,多种炎性细胞浸润,血管翳形成及骨和软骨的破坏.血管翳形成被公认为是RA病理过程的主要环节,而新生血管是产生和维持RA血管翳的主要标志,其作用于RA发病早期并贯穿整个病程,在RA的侵蚀和破坏过程中发挥主要作用.血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要作用因子,现将其在RA发生、发展以及治疗中的作用综述如下.     

胶原诱导关节炎大鼠滑膜中血管内皮生长因子和内皮抑素的表达及意义

目的观察血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、内皮抑素（endostatin）在胶原诱导关节炎（CIA）大鼠不同时期滑膜中的蛋白表达，通过CD34给血管密度计数．明确生长因子在血管翳形成中的作用机制。方法建立CIA大鼠模型，测量关节体积，计算关节病理积分，并用免疫组织化学染色检测VEGF、bFGF、endostatin和CD34的蛋白表达。结果模型组大鼠滑膜VEGF和bFGF表达明显高于正常组大鼠（P〈0．01），并且二者表达存在相关性（P〈0．01），内皮抑素表达模型组与正常组比较差异无统计学意义（P〉0．05）。结论滑膜中生长因子表达失衡在关节炎的形成及发展过程中起重要作用，促血管生长因子表达升高是导致滑膜新生血管形成的主要原因。     

血管内皮细胞生长因子与类风湿关节炎发病机制及其治疗的相关性

血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体以调控类风湿关节炎血管形成为最主要的特点。他对滑膜炎症的发展及滑膜血管翳的形成具有十分重要的作用。其在类风湿关节炎患者滑液和血清中的表达,与疾病严重程度呈相关性。因此,以VEGF及其受体为靶点,将成为治疗类风湿关节炎的新途径。     

类风湿关节炎与促血管新生的细胞因子

血管新生在胚胎发生和创伤愈合是一个基本生理过程，但在肿瘤、糖尿病视网膜病变、银屑病和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等病理过程中也具有重要作用。RA血管增殖确保了滑膜血管翳的发生和发展，维持血管翳的侵袭性，促进软骨和骨破坏及关节重塑，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。[第一段]     

尿激酶型纤溶酶原激活物受体在类风湿关节炎滑膜组织细胞的表达

目的观察尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在类风湿关节炎（an）滑膜组织细胞膜（muPAR）和细胞质（cuPAR）的表达及分布。方法分别采用间接免疫荧光和免疫组化等方法检测18份RA、10份骨关节炎（OA）和4份正常滑膜组织中uPAR的表达及分布。结果RA滑膜组织细胞中muPAR阳性表达率为（66．0±9．4）％,主要分布于滑膜组织中血管翳周围,如血管内皮细胞和间质细胞等;而cuPAR阳性表达率为（61．0±5．8）％,主要分布于滑膜衬里层和滑膜下层细胞,如滑膜下层巨噬细胞样细胞、滑膜衬里层细胞及单个核白细胞等。OA滑膜组织中uPAR也呈不同程度的阳性表达,但与RA相比阳性表达程度较弱,阳性细胞数量较少。相关性分析：muPAR、cuPAR与RA滑膜炎积分呈正相关（r分别为0．672、0．649,P〈0．01）。结论muPAR表达阳性的细胞可能主要参与RA血管翳的形成及滑膜组织的侵袭等病理过程;而cuPAR表达阳性的细胞则可能与炎性介质的释放和致炎作用有关;提示uPAR在RA的病理过程中起重要作用。     

实验性关节炎大鼠血浆肿瘤坏死因子-α和滑膜血管内皮生长因子表达相关性分析

目的　同步观察实验性关节炎大鼠不同时间点的血浆肿瘤坏死因子 α (TNF α)含量与滑膜内皮生长因子 (VEGF)表达变化 ,探讨TNF α和VEGF在类风湿关节炎 (RA)发病机制中的作用及其相关性。方法　采用Ⅱ型胶原与完全福氏佐剂诱导SD大鼠实验性关节炎 (CIA)模型 ,同步检测CIA大鼠不同时间点的血浆TNF α含量和滑膜组织VEGF的表达水平 ,并同时观察其发病时间与滑膜新生血管形成、关节炎指数积分以及TNF α和VEGF之间关系。用直线相关分析法分析TNF α与VEGF之间的关系 ,用等级相关分析法分析关节炎指数积分与VEGF及TNF α之间的关系。结果　随着CIA发病时间的延长 ,滑膜新生血管逐渐增多 ,滑膜增厚 ,关节炎指数积分逐渐增加 ,TNF α含量和VEGF水平也随之升高 ;其关节炎指数积分与VEGF表达水平呈正相关关系 (r =0 5 35、P <0 0 5 ) ,与TNF α含量虽有相关增高趋势 ,但差异无显著性 (r =0 371 ,P >0 0 5 )。血浆TNF α含量与VEGF表达水平呈显著正相关关系 (r =0 893,P <0 0 1 )。结论　TNF α与VEGF在RA炎症反应 ,滑膜新生血管形成的细胞因子网络中起重要作用 ,二者可能具有互相影响 ,相互促进 ,充当恶性网络循环的调控作用 ;是介导RA发生和发展以及骨质侵蚀、致残的众多因子中的关键因子。     

VEGF与TGF-β1在胶原诱导的RA大鼠滑膜组织中的表达及意义

目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子（TGF）-β1在类风湿关节炎（RA）发病中的作用,为RA的靶点治疗提供依据。方法采用皮下多点注射牛Ⅱ型胶原方法对18只Wistar大鼠建立RA模型（实验组）,同时选择10只Wistar大鼠皮下注射等量生理盐水作对照组,实验28d处死大鼠、收集滑膜组织,用免疫组化法检测两组VEGF蛋白与TGF-β1蛋白表达,RT—PCR技术检测VEGF mRNA、TGF-β1 mRNA水平。结果VEGF蛋白及TGF-β1蛋白阳性染色均主要位于滑膜衬里层和滑膜下层的滑膜细胞及血管内皮细胞,实验组滑膜VEGF、TGF-β1蛋白及mRNA表达均显著高于对照组（P均〈0．01）;VEGF mRNA与TGF-β1 mRNA表达呈正相关,r=0．481（P〈0．05）。结论VEGF和TGF-β1在RA滑膜增生、浸润及关节破坏中起协同作用,以两者为靶点的药物有望为RA治疗提供新思路。     

血管内皮生长因子及水通道蛋白1与类风湿关节炎滑膜血管生成的相关性分析

目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)和水通道蛋白1(AQP1)在类风湿关节炎(RA)滑膜组织中的表达及其与滑膜血管生成的关系.方法 采用免疫组织化学技术检测7例RA,12例骨关节炎患者关节滑膜组织中VEGF和AQP1的表达,对VEGF,AQP1阳性细胞数及血管数的表达进行评分,并比较它们之间的相关性.统计学方法采用秩和检验及Spearman相关分析.结果 RA滑膜VEGF阳性细胞数与血管数呈正相关(rs=0.971,P＜0.01),骨关节炎滑膜VEGF阳性细胞数与血管数无相关性(rs=0.235,P=0.462),VEGF阳性细胞数在RA与骨关节炎间差异无统计学意义(Z=-0.390,P=0.711);RA滑膜AQP1阳性细胞数与血管数呈正相关(rs=0.828,P=0.022),骨关节炎滑膜AQP1阳性细胞数与血管数无相关性(rs=0.396,P=0.203),AQP1阳性细胞数在RA与骨关节炎间差异无统计学意义(Z=-0.302,P=0.773);RA 中,VEGF阳性细胞数与AQP1阳性细胞数呈正相关(rs=0.891,P=0.007),骨关节炎中,VEGF阳性细胞数与AQP1阳性细胞数无相关性(rs=0.338.P=0.283).结论 VEGF,AQP1与RA滑膜血管的生成密切相关,二者在RA病情的发生和发展过程中有重要作用.另外在RA中,VEGF和AQP1还可能有协同作用.     

反义VEGF腺病毒的制备及其对类风湿关节炎滑膜细胞VEGF分泌的影响

目的 制备反义血管内皮生长因子（VEGF）腺病毒表达载体，为反义VEGF转基因治疗类风湿关节炎（RA）奠定基础。方法 采用基因克隆的方法制备高滴度的反义VEGF腺病毒，并将其感染培养的RA滑膜细胞，观察期对RA滑膜细胞分泌VEGF的影响。结果 成功制备了反义VEGF腺病毒，并观察到，在一定浓度范围内，反义VEGF腺病毒可以有效抑制RA滑膜细胞分泌VEGF，浓度越高，抑制效果越明显。结论 制备的反义VEGF腺病毒可以高效抑制RA滑膜细胞分泌VEGF，为探索RA的反义VEGF基因疗法奠定了基础。     

低氧诱导因子-1α在大鼠胶原诱导性关节炎中的表达及与血管生成的关系

目的制备牛Ⅱ型胶原诱导性大鼠关节炎(CIA)模型,探讨低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)在类风湿关节炎(RA)组织中的动态表达及其相关性作用。方法 50只SD大鼠,随机分为对照组与模型组。建立CIA模型,动态观察各项关节炎活动指标,于造模21、28、35、42d取踝关节行HE染色及HIF-1α、VEGF免疫组化染色,分析两者在CIA中的相关性及与关节炎活动指标、滑膜病理学评分之间的关系。结果 CIA大鼠关节滑膜层和滑膜下层均表达HIF-1α、VEGF,第21天阳性表达量最高,随病程进展,表达逐渐下降,与滑膜病理学评分、滑膜增生评分及血管生成评分呈显著正相关,与炎症浸润评分无明显相关。结论Ⅱ型胶原可成功诱导大鼠关节炎模型。HIF-1α、VEGF在RA组织中的表达,与炎症严重程度呈明显正相关。HIF-1α可能通过调控一系列下游靶基因,如VEGF等,促进滑膜增生及血管生成,影响RA的发生、发展。     

血管内皮生长因子在大鼠实验性关节炎模型中表达的动态观察

目的：观察血管内皮生长因子（VEGF）在大鼠实验性关节炎模型中的表达，探讨VEGF在类风湿关节炎（RA）发病机制中的作用。方法：30只雄性Wistar大鼠采用皮下注射Ⅱ型胶原的方法诱导实验性关节炎模型，并随机分为6组，每组5只。致敏1、2、3、4、5、6周后分别将各组动物处死，采用免疫组织化学方法对组织中表达的VEGF进行观察，并采用计算机图像分析的方法对各时期VEGF的表达量进行定量分析。结果：大鼠在接受胶原致敏后2周左右发病，滑膜组织中的VEGF蛋白的分泌与炎症发展密切相关。结论：VEGF参与了实验性关节炎滑膜血管翳的形成过程，在RA的发病机制中具有重要意义。     

类风湿关节炎滑膜组织人糖皮质激素诱导型肿瘤坏死因子受体表达的免疫组织化学研究

目的 观察研究人糖皮质激素诱导型肿瘤坏死因子受体(hGITR)在类风湿关节炎(RA)滑膜组织和软骨组织中的表达及其与滑膜炎性病变程度的相关性.方法 用免疫组织化学的方法对16例RA患者、9例骨关节炎(OA)患者及4例无关节病变的截肢患者滑膜组织和软骨组织中hGITR的表达进行描述分析,并对hGITR表达情况与RA患者滑膜炎性病变程度相关性进行分析.结果 hGITR在RA滑膜组织主要分布于血管翳周围,如血管内皮细胞和炎性细胞等,hGITR阳性细胞数约为69%.而该受体在RA患者软骨组织细胞中的表达率与对照组比较差异无统计学意义.OA滑膜组织和软骨组织细胞中hGITR也呈现不同程度的阳性表达,但与RA比较阳性程度较弱,阳性细胞数量较少;对hGITR表达与RA滑膜炎性程度的相关性分析发现,hGITR与RA滑膜炎性程度呈正相关(r=0.895,P<0.01).结论 hGITR在RA滑膜组织炎性细胞及血管内皮细胞上的异常表达可能是其参与RA血管翳的形成及滑膜组织的侵袭等病理过程导致RA患者滑膜损伤的一个重要机制.     

RA患者血清VEGF水平变化及与腕关节滑膜血流参数的相关性研究

目的研究超声检测类风湿关节炎（RA）患者腕关节滑膜血流参数结合血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平检测判断疾病活动性的可行性。方法研究对象为62例治疗前RA患者（RA组）和30例健康志愿者（对照组）,两组均采用ELISA法检测血清VEGF水平,RA组同时采用超声检查双侧腕关节滑膜血流分级、滑膜动脉阻力指数（RI）;采用Spearman法对滑膜血流分级、RI与血清VEGF水平的相关性进行分析。结果RA组血清VEGF水平明显高于对照组（P〈0．01）;RA组滑膜血流分级及R1分别与血清VEGF水平呈显著正相关和负相关,r=0．903、-0．817（P均〈0．01）。结论超声检测RA患者腕关节滑膜血流参数结合血清VEGF水平检测可反映疾病活动性,此对RA的临床诊治及疗效评估、预后判断具有重要指导意义。     

Etanercept抑制BNX鼠-人RA移植物嵌合体模型中的滑膜增生和软骨侵蚀及降解

目的观察肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂Etanercept能否抑制类风湿关节炎（RA）的滑膜增生和软骨破坏，并探讨作用机制。方法将人RA滑膜和正常关节软骨移植到BNX小鼠皮下构建BNX鼠-人RA移植物嵌合体模型，造模4周后给予Etanercept（100μg）皮下注射，连续4周，对照组给予注射用水。评价移植物中的滑膜增生、滑膜细胞对软骨的侵蚀和软骨细胞周围软骨降解的组织学积分，并检测血清TNF-α含量，滑膜的TNF-α和人血管内皮生长因子（VEGF）的表达以及滑膜细胞凋亡情况。结果与对照组比较．Etanercept组中滑膜增生、软骨侵蚀、软骨降解积分以及血清TNF-α含量均显著降低：滑膜细胞的TNF-α和VEGF表达水平也显著下降。但滑膜细胞凋亡程度差异无统计学意义。结论Etanercept能抑制嵌合体模型中的滑膜增生和软骨侵蚀及降解。其作用机制除了中和滑膜组织和血液中的TNF-α外．还可能与下调滑膜细胞的VEGF表达有关。     

缺氧诱导因子-1α血管内皮生长因子在胶原诱导性关节炎滑膜中的表达及其与血管生成的关系

目的 探讨缺氧诱导因子(HIF)-1α和血管内皮生长因子(VEGF)在类风湿关节炎(RA)血管生成中的作用.方法 建立大鼠胶原诱导性关节炎(CIA)模型,采用苏木素-伊红(HE)染色评估滑膜病理血管生成、SP法免疫组织化学染色检测HIF-1α和VEGF的表达,动态观察HIF-1α表达与VEGF表达及血管生成之间的关系.结果 CIA大鼠滑膜HIF-1α及VEGF表达增加,且随发病时间的延长而逐渐增加,两者均与滑膜病理血管生成评分呈显著正相关,同时滑膜衬里层和衬里下层HIF-1α表达又与相应部位的VEGF表达呈显著正相关.结论 HIF-1α可能参与上调VEGF表达促进血管生成,从而在RA关节破坏中起一定作用.