VEGF及其受体与类风湿关节炎相关性研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种累及小关节的自身免疫性疾病,血管生成在RA发生发展中起重要作用.血管内皮生长因子(VEGF)是目前最重要的促血管生成因子,以VEGF及其受体为靶点治疗RA成为新的研究热点.现综述如下.     

血管内皮生长因子及其受体与类风湿关节炎的相关性

近年来的研究表明，血管内皮生长因子(vaseular endothelial growth factor，VEGF)在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)病理过程中起着关键作用。VEGF通过与其受体结合发挥生物学作用，可增加血管通透性，提高炎性渗透．促进内皮细胞生长、迁移和新生血管形成，有助于滑膜血管翳形成．而血管翳形成则是构成滑膜炎症、骨质破坏乃至整个RA疾病进展的一部分。本研究就VEGF及其受体与RA发生、发展和治疗方面的研究进行综述。     

VEGF对冠心病血管新生的影响

本文以血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体在血管新生中的生物学效应为基础,围绕着血管新生在缺血性心脏病中的作用,讨论了VEGF对动脉粥样硬化血管新生的影响,分析了VEGF生物作用多样性可能与浓度相关性调整有关。     

血管内皮生长因子及其受体在人大肠癌组织中的分布、定量和意义

肿瘤的生长和转移与肿瘤区的血管密切相关。1971年Folkman首先提出抑制肿瘤血管形成可作为肿瘤治疗的一个途径,随后这种以肿瘤血管为靶的治疗策略——肿瘤血管靶向治疗(toumor vascular targeting therapy)日益受到重视。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最重要的血管形成因子之一,VEGF及其受体(VEGFR)是肿瘤血管靶向治疗的理想靶点。以VEGF为靶点的治疗实验已有大量报道,以VEGFR为靶点近期亦有较成功的尝试,本实验旨在观察和比较大肠癌组织中VEGF及其受体KDR的表达差异,为确定以VEGF及VEGFR作为肿瘤血管靶向治疗的靶点何者为优提供依据。     

缺氧诱导因子-1α血管内皮生长因子在胶原诱导性关节炎滑膜中的表达及其与血管生成的关系

目的 探讨缺氧诱导因子(HIF)-1α和血管内皮生长因子(VEGF)在类风湿关节炎(RA)血管生成中的作用.方法 建立大鼠胶原诱导性关节炎(CIA)模型,采用苏木素-伊红(HE)染色评估滑膜病理血管生成、SP法免疫组织化学染色检测HIF-1α和VEGF的表达,动态观察HIF-1α表达与VEGF表达及血管生成之间的关系.结果 CIA大鼠滑膜HIF-1α及VEGF表达增加,且随发病时间的延长而逐渐增加,两者均与滑膜病理血管生成评分呈显著正相关,同时滑膜衬里层和衬里下层HIF-1α表达又与相应部位的VEGF表达呈显著正相关.结论 HIF-1α可能参与上调VEGF表达促进血管生成,从而在RA关节破坏中起一定作用.     

类风湿性关节炎中血管新生机制及临床价值

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎症性疾病,关节滑膜增生并形成关节翳是其重要特征；增生的滑膜需要更多的血供以满足其对氧气和营养物质的需求,因而血管新生在关节翳的形成和维持方面起着关键词性作用。鉴于关节翳是高度血管化的,针对RA中血管新生的方法可能会成为未来治疗RA的有效策略。在RA滑膜中有许多促血管新生因子表达,但血管内皮生长因子(VEGF)在RA的血管新生过程中具有中心地位能增加水肿程度,引起RA中的关节肿胀。在小鼠胶原诱导性关节炎中,用可溶液VEGF受体可以减轻疾病的严重程度、四肢肿胀和关节的破坏。     

血管内皮生长因子及其受体与非小细胞肺癌血管新生

肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的形成.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管新生最重要的诱导因子.不同VEGF及其受体的亚型功能相异.目前,对VEGF信号转导通路机制的研究取得了很大进展.通过阻断VEGF的某些环节来抑制血管新生的靶向治疗成为非小细胞肺癌的治疗热点.     

血管内皮生长因子对脑缺血的保护作用

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种内皮细胞特异性分裂原.研究表明,VEGF与缺血性卒中密切相关,这使得从VEGF及其受体水平干预缺血性卒中成为可能.文章对VEGF及其受体的生物学作用、参与缺血性卒中各阶段的作用机制以及治疗前景进行了综述.     

血管内皮细胞生长因子与缺血性脑损伤

血管内皮细胞生长因子 (VEGF)是近年来发现的一种特异性的促血管内皮细胞生长、增加血管通透性的生长因子。VEGF及其受体在脑缺血后表达明显增加 ,并可能对缺血性脑损伤发挥双重作用。有关VEGF的生物学特征、VEGF受体及信号转导机制、脑缺血后表达与调节及VEGF在缺血性脑血管病中的作用等研究取得了新的进展 ,并展现了临床应用前景。     

血管内皮细胞生长因子与治疗性血管新生

本文概述了血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族及其受体的组成,介绍了调控VEGF表达的因素及VEGF信号传导途径。着重阐述了VEGF促血管新生的作用机制,以及VEGF在治疗性血管新生中的研究与应用现状、存在问题及未来发展前景。还简要介绍了VEGF其他的生物学作用。     

RA患者血清VEGF水平变化及与腕关节滑膜血流参数的相关性研究

目的研究超声检测类风湿关节炎（RA）患者腕关节滑膜血流参数结合血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平检测判断疾病活动性的可行性。方法研究对象为62例治疗前RA患者（RA组）和30例健康志愿者（对照组）,两组均采用ELISA法检测血清VEGF水平,RA组同时采用超声检查双侧腕关节滑膜血流分级、滑膜动脉阻力指数（RI）;采用Spearman法对滑膜血流分级、RI与血清VEGF水平的相关性进行分析。结果RA组血清VEGF水平明显高于对照组（P〈0．01）;RA组滑膜血流分级及R1分别与血清VEGF水平呈显著正相关和负相关,r=0．903、-0．817（P均〈0．01）。结论超声检测RA患者腕关节滑膜血流参数结合血清VEGF水平检测可反映疾病活动性,此对RA的临床诊治及疗效评估、预后判断具有重要指导意义。     

VEGF在类风湿关节炎滑液中的表达及上调MMP-2活性的研究

目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)在类风湿关节炎(RA)患者关节滑液中的表达及其上调基质金属蛋白酶-2(MMP-2)活性在RA关节损伤机制中的意义。方法采用免疫印迹法、酶联免疫吸附试验、明胶酶谱电泳分析法及侵袭小室法,观察RA患者组及对照组关节滑液单个核细胞中VEGF及受体KDR的表达,单个核细胞上清液中VEGF的水平,VEGF与KDR阳性的单个核细胞体外共培养前后上清中MMP-2的活性及细胞侵袭力的变化。结果VEGF及KDR在滑液单个核细胞高表达；共培养后MMP-2的活性及细胞的侵袭力明显增强。结论VEGF与受体KDR结合促使RA滑液单个核细胞MMP-2活性上调及细胞侵袭力的增强,促进受损关节软骨及骨的降解破坏。     

类风湿关节炎滑膜组织血管内皮生长因子转录和转录后的研究

目的 研究类风湿关节炎(RA)患者血清、滑液及滑膜组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平，探讨其在RA致病中的作用。方法 应用双抗夹心酶联免疫吸附测定（ELISA)法分别测定RA患者血清、滑液中VEGF蛋白水平；采用半定量反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和Northern blot检测滑膜组织VEGF mRNA表达水平。以骨关节炎(OA)病人及因外伤截肢的正常人作对照。结果 RA患者血清、滑液中VEGF蛋白水平显著高于对照组；RA滑膜组织VEGF mRNA表达水平也明显高于对照组。结论 RA患者滑膜组织VEGF的过度表达，引起血管增生，是引起RA发病的重要因素。     

雷公藤多甙对胶原诱导关节炎大鼠的治疗作用及其作用机制

目的探讨雷公藤多甙对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)动物模型,胶原诱导关节炎(collagen induced arthritis,CIA)大鼠血清炎症因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)、血管内皮生长因子(vascuoar endothelial cell growth factor,VEGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)-1、2、9表达的影响,及对成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)ERK信号转导通路的影响,研究雷公藤多甙治疗RA的可能机制。方法采用Ⅱ型胶原建立CIA大鼠模型;观察雷公藤多甙治疗后模型大鼠关节肿胀情况,用免疫组化法观察大鼠关节炎症及滑膜微血管密度;用Western blot法检测CIA大鼠血清IL-1β、TNF-α、VEGF、MMP-1、2、9的表达,并用胶原酶消化法分离培养正常大鼠及CIA大鼠原代FLS;用Western blot法检测不同浓度雷公藤多甙治疗后CIA大鼠FLS中ERK和p-ERK的表达。结果 CIA大鼠造模成功,雷公藤多甙治疗能降低CIA大鼠血清炎症因子及血管新生相关因子表达(P0.05);免疫组化结果显示雷公藤多甙能抑制CIA大鼠关节滑膜血管新生(P0.05);不同浓度雷公藤多甙对FLS中ERK蛋白表达无明显影响,但可降低FLS的p-ERK表达(P0.05)。结论雷公藤多甙对CIA大鼠抗炎及抑制血管新生的作用可能与调节ERK信号转导通路有关。     

Citrullination of fibronectin in rheumatoid arthritis synovial tissue

OBJECTIVES: Citrullination, catalysed by peptidylarginine deiminase (PAD), is the post-translational modification of peptidylarginine to citrulline, which is intimately involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Fibronectin (Fn), a large glycoprotein, is expressed at high levels in arthritic joints and it mediates various physiological processes through interactions with cell-surface integrin receptors and growth factors. We investigated the citrullination of Fn and its potential contribution to the pathogenesis of RA. METHODS: We localized Fn expression and citrullination in RA synovial tissue by immunohistochemistry, immunoprecipitation and western blotting. We also determined levels of citrullinated Fn in plasma from RA patients using sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). After incubating Fn with rabbit skeletal muscle PAD, we examined the binding ability of citrullinated Fn to vascular endothelial growth factor (VEGF) and integrin beta1 using a solid-phase receptor binding assay as well as the effect of the citrullinated Fn on apoptosis using cultured HL-60 cells. RESULTS: Immunohistochemistry and western blotting analysis indicated that Fn formed extracellular aggregates that were specifically citrullinated in RA synovial tissue. No Fn deposits were observed in synovial tissues of osteoarthritis (OA). Sandwich ELISA detected higher levels of citrullinated Fn in plasma from patients with RA than from healthy controls or those with systemic lupus erythematosus. Following citrullination in vitro, the affinity of Fn for VEGF increased, but binding activity to integrin beta1 decreased and Fn no longer stimulated the apoptosis of monocytes induced from cultured HL-60 cells. CONCLUSIONS: Our results suggest that the citrullination of Fn is a specific event for RA synovium, although others have detected citrullinated total proteins in inflamed synovial tissue of RA and non-RA patients. Citrullination of Fn could alter interactions between Fn and its receptors and growth factors, consequently contributing to mechanisms of RA pathogenesis such as perturbed angiogenesis and apoptosis.     

类风湿关节炎患者外周血及滑液CC趋化因子配体5的表达

目的 探讨CC趋化因子配体5（CCLS）在类风湿关节炎（RA）患者外周血及滑液中的表达。方法 用酶联免疫吸附法测定28例RA患者血清、滑液、外周血白细胞和滑液炎性细胞CCL5水平，并与骨关节炎（OA）进行对照；RA患者滑膜组织CCL5表达采用免疫组织化学法。结果 RA患者血清和滑液CCL5水平均明显高于OA患者．且RA患者滑液CCL5水平又明显高于其血清。RA患者滑液炎性细胞CCL5水平较其外周血白细胞高，滑膜组织表达CCL5亦增高，并与滑膜炎程度呈显著性正相关。结论 滑液炎性细胞及滑膜组织是RA患者CCL5的主要来源．CCL5在RA滑膜炎病理过程中发挥着重要作用。     

反义VEGF腺病毒的制备及其对类风湿关节炎滑膜细胞VEGF分泌的影响

目的 制备反义血管内皮生长因子（VEGF）腺病毒表达载体，为反义VEGF转基因治疗类风湿关节炎（RA）奠定基础。方法 采用基因克隆的方法制备高滴度的反义VEGF腺病毒，并将其感染培养的RA滑膜细胞，观察期对RA滑膜细胞分泌VEGF的影响。结果 成功制备了反义VEGF腺病毒，并观察到，在一定浓度范围内，反义VEGF腺病毒可以有效抑制RA滑膜细胞分泌VEGF，浓度越高，抑制效果越明显。结论 制备的反义VEGF腺病毒可以高效抑制RA滑膜细胞分泌VEGF，为探索RA的反义VEGF基因疗法奠定了基础。     

Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic destructive musculo-skeletal disorder, associated with thickening of the synovial membrane lining the joints, inflammation and hyperproliferation of synovial cells, as well as a pro-inflammatory cytokine cascade, leukocyte infiltration, and tissue damage and bone resorption. An early event in RA is an alteration in blood vessel density and prominent neovascularisation. The hyperplasia of the synovium necessitates a compensatory increase in the number of blood vessels to nourish and oxygenate the tissue. However, angiogenesis may not keep pace with synovial proliferation, leading to regions of hypoperfusion and hypoxia. VEGF, a potent endothelial cell mitogen, is expressed in RA synovium and elevated in the serum of RA patients. We have reported that dissociated RA synovial membrane cells spontaneously secrete VEGF, and that release of VEGF by these cells is upregulated by cytokines and hypoxia. In a murine model of RA, VEGF is released from synovial cells isolated from the knees of arthritic but not healthy mice, and the extent of VEGF production correlates with the severity of arthritis. VEGF thus appears to play a key role in mediating alterations in synovial vessel density in arthritis. As a consequence, RA may be a potential target for anti-angiogenic therapy, and targeting VEGF may prove to be especially beneficial. This revised version was published online in June 2006 with corrections to the Cover Date.