PARP抑制剂治疗晚期乳腺癌的作用机制及相关研究进展

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂可使乳腺癌细胞的单链DNA损伤修复受阻，而BRCA突变可造成乳腺癌细胞的双链DNA损伤修复功能缺失，因此PARP抑制剂治疗乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变乳腺癌是通过同时阻断单链DNA和双链DNA损伤修复，导致细胞的DNA损伤修复失败，使癌细胞死亡。目前已研发出多种敏感性和特异性较高的PARP抑制剂，该类药物主要抑制PARP1和PARP2两种亚型。本文总结PARP抑制剂用于治疗BRCA突变乳腺癌的作用机制，并对多种PARP抑制剂单用或联合化疗药物治疗晚期乳腺癌的研究进展进行综述。      

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶抑制剂抗肿瘤研究进展

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA修复中具有重要作用.在DNA同源修复障碍的肿瘤细胞中抑制PARP活性,可以引起基因组的不稳定乃至细胞死亡.基础研究证实PARP抑制剂能增强肿瘤细胞对化放疗的敏感性.在早期临床研究中,无论单一用药或联合化疗药物,PARP抑制剂都显示了在抗肿瘤治疗领域的潜力.     

PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展

聚ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。因此PARP抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。近年来PARP抑制剂的研究受到了越来越多的关注。PARP抑制剂单药可以在具有某些基因突变的肿瘤中发挥合成致死作用,与化疗或放疗联合能够增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性。PARP抑制剂有望在肿瘤治疗领域中发挥重要作用。     

BRCA突变乳腺癌的临床研究进展

BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌的主要相关基因。随着PARP抑制剂的临床应用,BRCA突变也成为了乳腺癌的治疗靶点。在BRCA突变乳腺癌患者中,talazoparib、veliparib、奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂已被广泛应用在新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗各个阶段,治疗模式有PARP抑制剂单药、联合化疗、联合免疫治疗等多种方式。本文就BRCA突变乳腺癌的临床研究进展进行综述。      

PARP抑制剂的临床研究进展

肿瘤细胞对化疗药物耐药是导致化疗失败的重要原因。肿瘤细胞DNA修复基因的过表达引起DNA损伤后修复并最终导致了耐药性的产生。聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）是具有碱基切除修复功能的DNA单链损伤修复酶,由于其在肿瘤细胞内过表达并在肿瘤细胞DNA损伤修复过程中发挥着重要作用,被认为是肿瘤靶向治疗领域的重要靶点。近年来关于PARP抑制剂的研究屡见报道,发现PARP抑制剂不仅对放化疗具有一定的增敏效果,且在特定基因型瘤种中还具有显著的单独抗肿瘤效应。本文旨在对近年来PARP抑制剂的最新临床研究进展进行综述。     

尼拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌中的疗效和安全性研究——ENGOT-OV16/NOVA研究解读

【简评】 多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂作为第一个靶向DNA损伤修复反应的抗肿瘤药物，具有划时代的意义。PARP抑制剂主要干扰肿瘤细胞的DNA单链修复。对于肿瘤细胞存在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的患者，即肿瘤细胞存在DNA双链断裂修复缺陷的患者，使用PARP抑制剂治疗时，则会导致肿瘤细胞DNA单链断裂和双链断裂均无法修复，即“合成致死”效应，从而杀伤肿瘤细胞。 目前，获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于铂敏感复发性（platinum-sensitive relapsed，PSR）卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂包括尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利。其中，奥拉帕利的Ⅱ期临床试验Study19通过分析发现奥拉帕利用于在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变患者中获益更大，随后其Ⅲ期临床试验SOLO2研究只纳入了胚系BRCA（germline BRCA，gBRCA）突变患者。根据大样本的流行病学研究结果，gBRCA突变在西方国家高级别浆液性卵巢癌患者人群中仅约占15% ［1］ ，而在中国人群中，卵巢癌患者gBRCA突变率为16.7%~28.5% ［2-3］ 。剩余超过70%的患者能否从PARP抑制剂中获益？这是临床上十分关心的问题。 尼拉帕利（niraparib）作为另外一种PARP抑制剂，其Ⅲ期临床试验NOVA研究采用“稳中求进”的策略，在不限定患者BRCA突变状态的情况下进行了精心设计。研究根据BRCA的突变状态及HRD状态设置了3个队列，分别是gBRCA突变人群、HRD阳性［非gBRCA（non-gBRCA）］人群、以及non-gBRCA突变总人群（包含HRD阳性人群）的队列。研究结果显示，gBRCA突变、HRD阳性（non-gBRCA）、non-gBRCA突变总人群患者，均可从尼拉帕利治疗中获益，这些结果均为1类证据。同时，探索性分析表明，HRD阴性患者同样能从尼拉帕利维持治疗中获益。从风险比（HR）的数据可以看出，获益的大小依次为gBRCA突变人群＞HRD阳性（non-gBRCA突变）人群＞non-gBRCA突变总人群＞HRD阴性人群。 最终，尼拉帕利凭借NOVA研究成为了第一个获美国FDA批准用于所有PSR卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂，无需考虑BRCA突变状态。     

PARP抑制剂联合纳米材料在恶性肿瘤治疗中的研究进展

恶性肿瘤已成为全球第二大死因。传统治疗方案有手术、化疗、放疗及生物治疗等。由于化疗药物的细胞毒性作用,不仅抑制肿瘤细胞的快速增殖,也使其他重要器官受到毒性损害,从而导致多种不良反应。为了加强肿瘤靶向性的同时,又能减轻药物不良反应,精准靶向治疗的治疗模式逐渐开展,纳米材料则作为药物载体,以其靶向性强、不良反应小等优点进入人们视野。与此同时,靶向药物如PARP抑制剂中的尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利近年来被批准作为临床一线治疗及维持用药,随之医学界开展了将纳米材料与PARP抑制剂结合的研究。近几年,国外有研究表明PARP抑制剂联合纳米材料应用于部分恶性肿瘤的治疗,其抗肿瘤作用远超游离用药,但国内相关研究甚少。本文主要针对纳米材料联合PARP抑制剂的治疗方案对恶性肿瘤的作用进行综述。      

硝呋齐特增加乳腺癌细胞对奥拉帕利敏感性的初步研究

背景与目的：硝呋齐特（nifuroxazide）是一种口服硝基呋喃类抗生素,常用于治疗结肠炎和腹泻,硝呋齐特可抑制STAT3磷酸化而发挥抗肿瘤作用。通过药物筛选发现硝呋齐特能影响细胞DNA同源重组（homologous recombination,HR）修复,进一步对硝呋齐特与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose) polymerase,PARP］抑制剂奥拉帕利（olaparib）联合应用的可能性进行初步探索。方法：采用See-Saw系统筛选对细胞DNA HR修复影响明显的药物,然后用HR/非同源末端连接（non-homologous end joining,NHEJ）荧光报告系统进一步验证筛选药物对HR的影响。采用免疫荧光染色技术检测药物处理后DNA损伤标记γH2AX焦点形成情况。最后用MTS及克隆形成实验检测药物处理后对细胞增殖的影响。结果：通过筛选240个小分子抑制剂发现,STAT3抑制剂硝呋齐特可显著降低细胞HR修复水平。硝呋齐特与奥拉帕利联用可增加乳腺癌细胞DNA损伤程度并降低DNA损伤修复能力。此外,硝呋齐特与奥拉帕利联用可进一步提高奥拉帕利对癌细胞的杀伤作用。结论：硝呋齐特能增加乳腺癌细胞对奥拉帕利的敏感性,可作为奥拉帕利潜在增敏药物,值得进一步研究。     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂研究进展

肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-（ADP-ribose）polymerase,PARP]抑制剂可以在同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency,HRD）肿瘤细胞中充分修复DNA损伤,产生协同细胞杀伤的作用。目前,多种PARP抑制剂（PARP inhibitor,PARPi）通过美国食品药品监督管理局（FDA）审批用于晚期卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARPi单药或联合放化疗是否可以使更多患者获益,以及毒性是否可以耐受,研究对象也从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、鳞状细胞癌及肉瘤等。本文对已应用于临床的PARPi研究情况及面临的问题进行综述。      

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状

目的 对国内外聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[Poly (ADP-ribose) polymerase-1,PARP1]抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状进行综述分析.方法 应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1、PARP1抑制剂、三阴性乳腺癌”等为关键词,检索2009-01-2014-02相关文献,共检索到英文文献322条,中文文献201条.纳入标准:1)PARP1分子的生物学功能;2)PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌以及三阴性乳腺癌方面的基础与临床研究;剔除标准:1)PARP1抑制剂的药理学特性;2)PARP1与乳腺癌发生相关性研究.最后纳入分析33篇文献.结果 “合成致死”原理是PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌中发挥抗肿瘤活性的理论基础,PARP1抑制剂治疗BRCA突变相关的乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ临床试验取得良好的成果,但是在三阴性乳腺癌的治疗方面,Ⅲ期临床试验并未得到预期的试验结果,在应用PARP1抑制剂之前重组修复通路的功能状态以及PARP1的活性应该得到合理评估.结论 三阴性乳腺癌与BRCA突变相关乳腺癌存在表型的相似性,但是三阴性乳腺癌患者是否可以受益于PARP1抑制剂的治疗,还需要进一步深入研究,同时寻找可靠生物标记分子预测PARP1抑制剂治疗的敏感性,是目前PARP1抑制剂应用于临床所面临的挑战.     

PD-1抑制剂治疗致眼睑下垂伴免疫相关性肌炎1例分析北大核心

近年来,随着医学的发展和临床实践的积累,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)作为一种新型的抗肿瘤药物在晚期恶性肿瘤治疗中取得了一定的疗效。程序性死亡受体-1(programmed death protein-1,PD-1)抗体是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)常见的代表性药物,因其能增强免疫细胞活性,抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,在临床肿瘤治疗领域广泛应用[1-2]。     

表皮生长因子受体抑制剂与放疗联合应用的研究进展

为进一步提高肿瘤放射治疗的疗效,人们在不断寻找新方法.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂等新一代生物靶向治疗有很多研究进展.目前的研究结果显示EGFR抑制剂可以增加放疗的敏感性:EGFR活化后具有广泛的作用,能促进细胞的转录、增殖,影响细胞周期进程,诱导血管生成,在促进细胞的放射损伤修复方面起着重要作用.EGFR抑制剂能阻断细胞DNA损伤的修复,增加肿瘤细胞放射后的死亡.     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合放疗研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)作为DNA损伤的感受器广泛参与体内如DNA损伤修复等多种细胞活动,PARP抑制剂则可以通过抑制PARP的功能从而影响细胞一系列的细胞活动而成为当前研究的热点。目前多个体内外实验结果显示PARP抑制剂联合放疗可有效增强放疗疗效,本文就PARP 抑制剂的原理及其联合放疗的研究进展进行综述。     

免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗中相关性心脏毒性的研究进展

程序性死亡因子-1(PD-1)及程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用,使负向调控信号受阻,刺激免疫系统,使T淋巴细胞继续杀死肿瘤细胞,从而增强机体的免疫反应,但这也破坏了正常免疫系统的平衡,造成免疫耐受紊乱,发生免疫相关不良反应.本文结合目前最新的研究进展,主要介绍免疫抑制剂——PD-1在抗肿瘤治疗中所介导的心脏毒性,从机制、临床表现、监测与治疗、尚待解决的问题等方面进行综述.     

PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的机制及其临床研究进展

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新型靶向药物,其对DNA损伤修复基因突变的mCRPC患者具有较高的药物敏感性,多项临床试验结果显示,PARP抑制剂单一疗法及联合疗法在mCRPC患者中具有明显优势,有望为mCRPC患者个体化、精准化治疗带来希望。然而,PARP抑制剂治疗仍有许多问题需纳入考虑,如安全性、耐药性等。对PARP抑制剂在mCRPC中的作用机制及相关临床研究现状进行讨论,可为mCRPC患者提供新的治疗思路。     

双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌中的一线应用

近年来,程序性死亡受体1(programmed death protein-1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂单药、PD-1抑制剂联合化疗日益广泛地用于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线治疗,但PD...     

PARP抑制剂治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展北大核心

近年来随着基因组测序研究的进展使恶性肿瘤的精准治疗不断深入。针对合并特定的DNA损伤修复基因(DNA repair genes,DRGs)突变,包括同源重组介导修复(homologous recombin-mediated repair,HRR)基因突变的前列腺癌症患者,多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶抑制剂(Poly ADP-ribose polymerase inhibitor,PARPi)可通过抑制DNA的修复介导存在该类基因突变的肿瘤细胞死亡。自2014年PARP抑制剂被首先批准用于晚期卵巢癌以来,针对DNA损伤修复基因突变和PARPi的研究不断进行,如今PARPi在前列腺癌患者尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗中表现不俗。本文就PARPi在mCRPC患者中的应用作一综述,对已发表和正在进行的临床试验结果进行讨论,为前列腺癌患者的个性化治疗提供更好的临床证据。     

基于PD-1/PD-L1靶点的肿瘤免疫治疗研究进展北大核心

近年来的研究显示,肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤的治疗上成效显著,疗效优于传统的化疗和放疗。程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)和程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)这对免疫共抑制分子作为肿瘤免疫治疗的靶点备受关注,PD-L1在一些肿瘤细胞中的上调表达,发挥免疫负调控作用,抑制了CD8;T细胞的杀肿瘤效应,进而抑制机体的抗肿瘤免疫。目前以PD-1/PD-L1作为靶点的治疗方式主要有免疫检查点抑制剂疗法、CAR-T疗法和基因编辑疗法等。本文就基于PD-1/PD-L1靶点的肿瘤免疫治疗研究进展进行综述。     

多聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的放射增敏作用及机制研究

放疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一,临床上约70%的恶性肿瘤患者在治疗不同阶段需接受放疗。多种细胞毒药物被用于放疗联合治疗以增加对肿瘤的治疗疗效,如氟尿嘧啶、顺铂、卡铂和丝链霉素C等,然而它们往往在增加肿瘤细胞杀伤的同时也加重了正常组织损伤,因此寻找特异性针对肿瘤的放射增敏剂是放疗研究的方向。近年来针对多聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶\[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP\]这一修复蛋白的一些研究提示它可能是有效的肿瘤治疗靶点。由于细胞的损伤修复也是影响放射敏感性的重要因素之一,PARP也是放射增敏的潜在靶点,因此对PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)的放射增敏作用及其机制进行综述。     

聚ADP核糖聚合酶-1及其抑制剂在肿瘤细胞中的研究进展

聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）在DNA单链断裂的碱基切除修复中具有非常重要的作用,在人类多种肿瘤中过度表达且过度表达者预后较差。利用合成致死原理,对于因BRCA1或BRCA2基因突变而同源重组修复DNA双链断裂缺陷的肿瘤细胞,抑制其PARP-1活性将导致肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂对于携带BRCA基因突变肿瘤患者具有一定的治疗作用,其临床应用价值已在多项临床试验中得到了证实。PARP-1可能会成为肿瘤治疗的重要靶点。