以大型单中心的医院登记为基础的3.5万例乳腺癌患者长期生存报告

背景与目的：基于医院登记为基础的3.5万例乳腺癌患者的随访资料，分析其5年和10年观察生存率与无病生存率，为了解我国乳腺癌患者长期生存提供真实世界研究证据。方法：研究纳入2003年1月1日—2017年12月31日在复旦大学附属肿瘤医院确诊为乳腺癌并接受住院治疗的患者共35 872例，通过查阅患者复诊病史、电话随访和死因数据链接等方式收集患者的生存随访资料，随访统计时间截至2019年11月30日。采用Kaplan-Meier法估计患者1、3、5和10年总生存率（overall survival，OS）和无病生存率（disease-free survival，DFS），根据年龄组、性别、首次治疗时期各亚组分别描述。结果：所有患者经中位4.7年随访后，5和10年OS分别为92.5%和83.0%，相应DFS分别为86.6%、77.0%。不同年龄段患者OS和DFS的差异有统计学意义，不同性别患者OS和DFS的差异无统计学意义。2003—2005年、2006—2008年、2009—2011年、2012—2014年、2015—2017年各时期患者5年OS和DFS分别为85.8%、92.0%、92.1%、92.9%、93.8% 和70.2%、84.7%、86.0%、87.8%、90.1%；2003—2005年、2006—2008年患者10年OS分别为71.0%、82.6%，DFS分别为56.0%、75.2%，后3年相比前3年分别提升了11.6%和19.2%。结论：首次报告国内乳腺癌患者的10年长期生存结果，发现2003—2017年乳腺癌患者OS和DFS呈明显的增长趋势，预后和长期生存正在不断改善，可能与筛查应用早诊早治以及临床治疗方法的进步有关。35岁以下年轻乳腺癌患者预后稍差，值得关注。     

大型单中心医院登记的7753例肺癌手术患者生存报告:基于第8版国际肺癌TNM分期标准

背景与目的:通过基于医院登记为基础的肺癌手术患者的随访资料,分析其1、3和5年观察生存率,为了解中国肺癌患者长期生存情况提供真实世界证据。方法:研究纳入2008年1月1日-2017年12月31日在复旦大学附属肿瘤医院接受手术的肺癌患者共7 753例,通过查阅患者复诊病史、电话随访和死因数据链接等方式收集患者的生存随访资料,随访统计时间截至2019年11月30日。采用Kaplan-Meier法估计患者1、3和5年总生存率(overall survival,OS),分性别根据年龄组、吸烟情况、诊断时间、肿瘤分期等特征分别描述。结果:男性肺癌手术患者经中位随访49.7个月后,5年OS为69.0%;女性患者经中位随访43.0个月后,5年OS为82.9%,显著优于男性。0、ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA和ⅢB期男性患者5年OS分别为100.0%、86.0%、74.6%、66.9%、55.2%、42.5%和41.8%,女性患者5年OS分别为100.0%、93.7%、78.5%、78.2%、62.9%、49.3%和33.0%。ⅠA、ⅠB、ⅢA期组女性患者OS优于男性。结论:本研究是目前国内最大规模的单中心肺癌患者的5年长期生存结果报告,经规范治疗后的肺癌患者的生存情况有显著改善,女性肺癌手术患者生存优于男性。肿瘤分期是影响肺癌患者生存的重要因素,应加强早诊早治,进一步提升患者生存率。     

阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅲ 期临床试验——IMpassion130研究解读

【简评】 乳腺癌一直被认为是低免疫原性的“冷肿瘤”，因此免疫疗法在乳腺癌中乏善可陈。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种特殊亚型，治疗方案有限却又极具侵袭性。越来越多的研究发现，TNBC肿瘤突变负荷较大，肿瘤细胞免疫检查点程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）表达量较高，肿瘤微环境中富含肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL），故推测其可能是一种对免疫积极应答的“热肿瘤”。IMpassion130是全球首个在晚期TNBC患者中获得阳性结果的Ⅲ期免疫治疗临床试验，结果令人鼓舞。 首先，免疫治疗联合化疗与单纯化疗相比，不管在意向性治疗分析集（intention-to-treat）人群还是程序性死亡［蛋白］配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）（+）人群，均显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）；总生存期（overall survival，OS）期中分析显示，PD-L1（+）人群OS延长将近10个月。继化疗、多聚ADP核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂以后，IMpassion130研究开启了免疫治疗的新希望，为TNBC患者提供新的治疗选择和获益机会。 其次，PD-L1（+）人群OS获益更明显，提示PD-L1表达检测可能是一种富集将从免疫治疗获益的TNBC患者的有效途径。入组患者中PD-L1（+）比例高达40.9%，意味着相当比例的TNBC患者可能从免疫治疗中获益。目前PD-L1表达检测大都基于免疫细胞而不是肿瘤细胞，如何准确检测肿瘤组织PD-L1表达、不同检测方法的一致性、如何利用更多免疫活性标志物富集更有效人群等还需进一步研究。 再次，免疫制剂可能需要其他药物来帮助引爆免疫系统，提高疗效。紫杉类药物是针对乳腺癌有效的药物之一，但既往研究提示紫杉醇治疗前需要用糖皮质激素预处理，后者可能影响免疫治疗效果。白蛋白结合型紫杉醇不需要激素预处理，还具备免疫调节功能，不影响阿特珠单抗介导的免疫治疗效应，可能成为免疫治疗的最佳拍档。 综上，本研究为TNBC患者带来了新希望和新选择，有望改变现有晚期TNBC的临床治疗标准，未来还需探索更多生物标志物精准筛选免疫治疗获益的人群，让TNBC患者预后越来越好。     

以医院登记为基础的20万例恶性肿瘤患者生存报告

背景与目的：恶性肿瘤是全球重大的公共健康问题，患者生存率是评价恶性肿瘤诊治水平的重要指标。通过描述以医院登记为基础的20万例恶性肿瘤患者的生存情况，以真实世界数据从一个侧面反映我国恶性肿瘤的治疗效果。方法：纳入2008年1月1日—2017年12月31日之间在复旦大学附属肿瘤医院确诊为恶性肿瘤并接受住院治疗的患者共计202 542例。通过患者复诊病史资料、电话随访及死因数据链接等方式收集生存随访信息，随访统计时间截至2019年11月30日。应用寿命表法估计各个病种1年、3年和5年总生存率（overall survival，OS），以性别、年龄组、首次治疗时间分层。采用Kaplan-Meier生存曲线绘制各病种的总体生存曲线。结果：患者总体的1年、3年、5年OS分别为89.8%、77.4%和71.0%；男性患者5年OS为58.8%，女性患者为78.7%。在常见的恶性肿瘤中，甲状腺癌患者的5年OS最高，为98.6%；胰腺癌患者最低，为11.4%。2013—2017年首次治疗的乳腺癌、肺癌和肾癌患者5年OS分别为90.0%、55.9%和80.7%，显著高于2008—2012年首次治疗患者，其他肿瘤未见显著上升。结论：大部分恶性肿瘤患者经规范诊治可以获得较为理想的预后，女性生存情况显著优于男性，乳腺癌和肺癌患者的生存改善可能归功于新的临床治疗和早诊手段。     

体重指数与年龄交互作用对乳腺癌患者预后影响的研究

背景与目的： 目前已有研究表明体重指数（body mass index,BMI）是乳腺癌患者预后的影响因素。本研究旨在分析不同年龄段的乳腺癌患者的BMI与其死亡风险的关联。方法： 回顾性收集2008年1月1日—2016年12月31日在复旦大学附属肿瘤医院住院治疗的25 629例初诊乳腺癌患者的临床特征和生存状况,经调整主要预后影响因素,以限制性立方样条Cox比例风险回归模型分析在不同年龄亚组中BMI与乳腺癌患者预后的关联。结果： BMI与年龄均为乳腺癌预后的影响因素,且存在显著的交互作用。不同年龄组患者的死亡风险与BMI的关联模式有所不同。在年龄小于35岁组观察到死亡风险与BMI呈现“J”型的关联,BMI为20.16 kg/m²的患者死亡风险最低;在年龄35 ~ 60岁组观察到BMI在23 kg/m²以下的患者死亡风险随着BMI的增加没有明显变化,BMI在23 kg/m²以上的患者死亡风险随着BMI的增加而增加;而在年龄大于60岁组观察到死亡风险与BMI呈现“U”型的关联,BMI为23.86 kg/m²的女性死亡风险最低。年龄小于35岁组患者的死亡风险对BMI变化的敏感程度相较于年龄35 ~ 60岁组和大于60岁组更高。结论： 在校正了相关预后因素后,BMI与年龄对乳腺癌患者预后的影响有显著的交互作用,不同年龄组患者的死亡风险与BMI的关联模式有所不同,对于年轻患者,死亡风险最低对应的诊断时BMI约为20 kg/ m²,而对于60岁以上患者,死亡风险最低对应的诊断时BMI约为24 kg/m²。     

可切除胃癌新辅助化疗术后辅助化疗对比化放疗的一项国际多中心、开放标签的随机Ⅲ期临床试验——CRITICS研究解读

［简评］ 　　CRITICS研究显示,在接受了新辅助化疗的可切除胃癌患者中,辅助化放疗未显示出对辅助化疗的治疗获益。虽然是一项阴性的研究,但其中有些细节是值得我们深思的。 　　首先,研究者对胃癌患者的治疗完成度估计不足。由于疾病进展、无法耐受等因素,仅有60%的患者进入辅助治疗,50%的患者完成辅助治疗,这与研究者预设的2%脱落率相差甚远。很显然,受试人群的大量脱落最直接的结果就是造成样本量偏低,统计效能不足以检验出2组的差异。随机时间点后移至辅助治疗前对于高脱落的治疗方案或许更为合适。 　　其次,2017年ASCO会议报道了FLOT4研究的结果,表明围手术期FLOT方案（多西他赛,奥沙利铂,氟尿嘧啶,亚叶酸钙）对比ECF方案（表柔比星,顺铂,氟尿嘧啶）可改善患者的预后。有鉴于此,CRITICS研究结论的实用性将再打折扣。 　　再次,胃癌放疗关注点逐渐转向术前。术前放疗的优势在于肿瘤降期、提高R0切除率及耐受性更好。在食管癌和直肠癌中术前放化疗已成为标准治疗模式。正在开展的TopGear研究探讨了围手术期化疗加术前放化疗的作用,初步结果显示,约92%的患者完成了术前放化疗。在CRITICS Ⅱ研究设计中,化放疗即被前移至新辅助阶段进行。 　　最后,亚组分析的探索有利于寻找潜在的生物标志物。但不同于ARTIST研究,Lauren分型为肠型的患者显示出对辅助化疗更优的结果。这种结果的不一致也对肠型胃癌是否是放疗的真正获益亚组提出了挑战。同时,本研究未对淋巴结阳性的患者进行亚组分析,令人无法判断这一指标的预测价值。 　　虽然CRITICS研究未能达到预期的阳性结果,但通过围手术期治疗模式的摸索,为下一步研究提供了佐证。     

帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性：KEYNOTE-799研究及2年随访数据解读

摘 要：KEYNOTE-799研究近期更新了2年生存结果。这是一个由10个国家52个研究中心参与的非随机Ⅱ期研究,旨在研究帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效,其主要研究终点为客观缓解率（ORR）和3级及以上肺炎的发生率。研究共纳入216例不可切除的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者,其中112例患者进入A队列（鳞癌和非鳞NSCLC）,104例患者进入B队列（非鳞NSCLC）（2022ASCO更新时变为102例）。两组在给予帕博利珠单抗+化疗诱导治疗1个周期后行帕博利珠单抗联合同步放化疗,接着行帕博利珠单抗巩固治疗。结果显示,A队列ORR为71.4%,疾病控制率（DCR）达到88.4%;B队列ORR为75.5%,DCR达到93.1%。A队列中位PFS为 30.6 个月,2年PFS率55.3%;B队列中位PFS未达到,2年PFS率为60.6%。两队列的中位OS和缓解持续时间都未达到。KEYNOTE-799进行了免疫联合同步放化疗的尝试,有望使更多不可切除的局部晚期NSCLC患者接受免疫治疗。     

激素受体阳性、人表皮生长因子受体阴性、腋窝淋巴结阴性、Oncotype DX21基因评分中等风险的早期乳腺癌患者单纯内分泌治疗与化疗联合内分泌治疗的比较——TAILORx研究解读

［简评］ 　　TAILORx研究之所以能在2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）作为重磅报道，随即发表在《新英格兰医学杂志》上，除了研究入组巨量人群、工作难度大以外，更重要的是给临床实践提供了重要指导。TAILORx研究其实早在2015年新英格兰医学杂志已发表过一部分结果，即≤10分的低风险患者，即使未经化疗，5年无浸润性疾病生存率（invasive disease-free survival，iDFS）亦可达93.8%，5年无远处转移生存率（distant recurrence-free survival，DRFS）为99.3%，5年总生存率（overall survival，OS）高达98%，提示满足入组条件且0~10分患者可以不化疗。本次是对11~25分的中危患者进行再分析，主要终点为iDFS，单纯内分泌辅助治疗的非劣效性最终达到。 　　对该研究，有几点需要注意：① 如文中所述，NSABP B20的18~31分界限意味着10年的DRFS为10%~20%；TAILORx研究者选取11分为低中危界限，考虑的是11分时的10年DRFS 95%CI上限为10%，最大程度可保障0~10分的低危性；同样选取25分考虑的是其10年的DRFS可信区间上限为20%，最大程度保障该分值以下的患者不是经典定义的高风险人群（10年DRFS大于20%）。因而这种新的分类方法具有较大合理性，中危人群的重新定义也使得大家对TAILORx研究的新结果非常关注。② 临床病理因素和多基因工具用哪个来决策是否化疗是近年来一直在探讨的问题。在国内没有可靠认证的Oncotype DX21基因检测的情况下，临床病理因素在临床医生实际决策中起到了更为关键的作用，实际上，淋巴结为阴性前提下的临床病理因素低危［（主要考虑分级和肿块大小，或Adjuvant!Online等美国癌症联合会（American Joint Committee on cancer，AJCC）推荐的网络工具］和Oncotype DX21基因低中危（0~25分）是高度吻合的，事实上，即使使用另一种基因工具—70基因的MammaPrint，临床低危而基因高危也是无化疗获益的。相反，临床高危而基因低危的，化疗在一定程度上可避免。期待国内今后有更多相关数据积累来判断多基因工具应用的合理性。③ 本研究仍有一些缺陷：非劣效性研究的PPS集的分析很重要，本文没有提供；基于年龄的分层分析是非预设的，临床医生依据年龄分层决策时可以参考相关结论，但也要充分知情风险/获益。     

T-VEC联合依匹木单抗治疗晚期恶性黑色素瘤的多中心随机Ⅱ期临床试验的5年随访结果解读

摘 要：溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂方案一直是恶性黑色素瘤治疗的研究热点。一项多中心、开放标签的随机Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT01740297）对比了溶瘤病毒talimogene laherparepvec（T-VEC）联合依匹木单抗对比依匹木单抗单药在不可切除的ⅢB~ⅣM1c期恶性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。该研究的Ⅱ期于2013年8月至2021年3月在美国、法国和德国的33个中心进行，筛选入组198例患者，以1∶1的比例随机接受T-VEC联合依匹木单抗或依匹木单抗单药治疗。主要研究终点是根据免疫相关应答标准评估的客观缓解率(objective response rate，ORR)，关键次要终点包括持久反应率(durable response rate，DRR)、反应持续时间(duration of response，DOR)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)、总生存期(overall survival，OS)和安全性。与依匹木单抗单药相比，联合用药组显著性改善了患者的ORR（35.7% vs 16.0%；OR=2.9，95%CI：1.5~5.7，P=0.003）。两组的DRR分别为33.7%和13.0%（P=0.001）。在达到客观缓解的患者中，联合用药组的中位DOR为69.2个月（95%CI：38.5~NA)，单药组尚未达到。联合用药组的中位PFS为13.5个月，单药组为6.4个月（HR=0.78，95%CI：0.55~1.09，P=0.14）。联合用药组的5年OS率为54.7%，单药组为48.4%。5年随访中未发现新的安全性事件。这是首个达到主要研究终点的溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的随机对照研究。5年随访数据提示T-VEC联合依匹木单抗能安全有效地改善晚期恶性黑色素瘤患者的治疗有效率，但从长期生存角度，联合用药并未给患者带来具有统计学差异的生存获益。     

绞股蓝总皂苷对人肝癌细胞Bel-7402增殖与凋亡的影响

目的:探讨绞股蓝总皂苷(gypenosides,Gyp)对人肝癌细胞Bel-7402增殖与凋亡的影响.方法:采用MTT法检测Gyp对体外培养的人肝癌细胞Bel-7402的增殖抑制作用;单细胞凝胶电泳法检测Gyp对人肝癌细胞Bel-7402 DNA损伤的影响;RT-PCR技术从分子水平上检测Gyp对人肝癌细胞Bel-7402的诱导凋亡作用机制.结果:100 ～400 μg· mL-1的Gyp对人肝癌细胞Bel-7402增殖生长有抑制作用,Gyp(182 μg·mL-1)作用4,8,12,16,24 h后,单细胞凝胶电泳观测到DNA损伤,12h时DNA损伤最大,达到(81.15±14.23)％,且有时间依赖性;Gyp组细胞caspase-8大量表达,对照组细胞无表达.结论:Gyp能抑制人肝癌细胞Bel-7402增殖且促进其凋亡,其作用机制与DNA损伤以及caspase-8的大量表达有关.