七例Alström综合征的ALMS1基因变异分析

目的对7例Alstr?m综合征患者的ALMS1基因进行变异分析,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。方法提取7例患儿及其父母外周血DNA,对患儿进行全外显子组基因测序,应用Sanger测序对患儿及父母进行变异位点验证及致病性分析。结果基因测序结果显示在7例患儿中检出12个ALMS1变异位点,分别是c.5418delC(p.Tyr1807Thrfs*23)、c.10549C>T(p.Gln3517*)、c.9145dupC(p.Thr3049Asnfs*12)、c.10819C>T(p.Arg3607*)、c.5701_5704delGAGA(p.Glu1901Argfs*18)、c.9154_9155delCT(p.Cys3053Serfs*9)、c.9460delG(p.Val3154*)、c.9379C>T(p.Gln3127*)、c.12115C>T(p.Gln4039*)、c.1468dupA(p.Thr490Asnfs*15)、c.10825C>T(p.Arg3609*)和c.3902C>A(p.Ser1301*);其中7个为无义变异,5个为移码变异;c.9154_9155delCT、c.9460delG、c.9379C>T和c.1468dupA是未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,c.9379C>T和c.12115C>T变异判定为可能致病性变异(PVS1+PM2)、其余10个变异均判定为致病性变异(PVS1+PM2+PP3+PP4)。结论ALMS1基因变异为这7例患儿的致病原因,基因检测可以为临床诊断提供依据,新变异的检出拓展了ALMS1变异谱。     

FBN1基因变异患者4例的临床表现及遗传学分析

目的探讨4例疑似马凡综合征(MFS)患者的遗传学病因。方法选取2019年9月12日至2021年3月27日就诊于四川大学华西第二医院的4例疑似MFS的男性患者及其家系成员作为研究对象。采集患者及其亲属的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 对其进行家系全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南判定变异的致病性。结果全外显子组测序结果提示4例患者FBN1基因分别存在第5外显子c.430₄33del(p.His144fs)缺失变异、第6外显子c.493C>T(p.Arg165*)无义变异、第44外显子c.5304₅306del(p.Asp1768del)缺失变异以及第42外显子c.5165C>G(p.Ser1722Cys)错义变异。根据ACMG变异相关指南, c.430₄33del和c.493C>T变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4;PVS1+PS1+PS2+PM2_S     

3M综合征患儿4例的临床特点及文献复习

目的分析3M综合征的临床特征及用生长激素治疗的效果。方法回顾性分析2014年1月至2022年2月在湖南省儿童医院经全外显子组测序确诊的3M综合征患儿的临床表现、基因测序结果及生长激素治疗情况, 并系统回顾相关文献。结果 4例患儿均存在严重的生长落后、特殊面容和骨骼异常。基因检测提示2例患儿存在CUL7基因纯合变异, 分别为c.4717C>T(p.R1573*)和c.967₉93delins CAGCTGG(p.S323Qfs*33), 2例患儿携带OBSL1基因杂合变异, 分别为c.1118G>A(p.W373*)、c.458dupG(p.L154Pfs*1002)和c.690dupC(p.E231Rfs*23), 其中c.967₉93delinsCAGCTGG和c.1118G>A既往未见报道。文献复习共纳入18例中国3M综合征患儿, 其中CUL7基因变异者11例(11/18, 61.1%), OBSL1基因变异者7例(7/18, 38.9%), 未发现CDCC8基因变异者。患儿的男女比例为1∶ 1, 主要临床表现与文献报道...     

MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

五个Dysferlinopathy家系的DYSF基因变异分析

目的对5个Dysferlinopathy家系进行DYSF基因变异分析,明确其致病原因。方法应用高通量测序技术进行检测,确定可疑变异后应用Sanger测序进行变异位点验证,根据美国医学遗传学及基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传变异分类标准与指南对变异的致病性进行评估。结果高通量靶向测序和Sanger测序结果显示,5个Dysferlinopathy家系中共检测出10个DYSF基因变异位点(5个移码变异、3个剪切区变异、1个错义变异和1个无义变异)。其中c.1375dupA(p.Met459Asnfs*15)、c.610C>T(p.Arg204X)、c.1180+5G>A和c.1284+2T>C为已报道过的致病性变异,而c.4008_4010delCCTinsAC(p.Leu1337Argfs*8)、c.1137_1169del(p.379_390del)、c.754 A>G(p.Thr252Ala)、c.1175_1176insGCAGAGTG(p.Met394Serfs*7)、c.3114_3115insCGGC(p.Arg1040 Profs*74)和c.1053+3G>C为未报道过的新变异,根据ACMG遗传变异分类标准与指南,c.1137_1169del、c.1175_1176 insGCAGAGTG和c.3114_3115insCGGC为致病性变异(PVS1+PM2+PM3),c.4008_4010delCCTinsAC变异为可能致病性变异(PVS1+PM2),c.754A>G和c.1053+3G>C为意义不明确的变异(PM2+PM3+PP3)。结论DYSF基因变异可能为这5个Dysferlinopathy家系患者的致病原因,新变异的检出丰富了DYSF基因变异谱。     

LARP7基因复合杂合变异所致1例Alazami综合征患者的临床及遗传学分析

目的分析1例Alazami综合征(AS)患儿的临床表型及遗传学病因。方法以2021年6月15日就诊于天津市儿童医院的1例患儿作为研究对象。对其进行全外显子组测序(WES)分析, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 WES检测提示患儿携带LARP7基因存在c.429₄30delAG(p.Arg143Serfs*17)及c.1056₁057delCT(p.Leu353Glufs*7)移码变异, 经Sanger测序验证分别遗传自其父母。结论 LARP7基因c.429₄30delAG及c.1056₁057delCT变异可能为该患儿的致病原因。     

神经发育障碍伴或不伴自闭症特征和(或)脑结构异常患儿1例的 NOVA2基因变异分析

目的探讨1例神经发育障碍伴或不伴自闭症特征和(或)脑结构异常患儿的遗传学病因。方法选取2021年7月至郑州大学第三附属医院就诊的1例NEDASB患儿为研究对象。抽取患儿及其父母的外周血样, 采用高通量测序技术对患儿进行基因检测, 对候选变异进行Sanger测序验证以及生物信息学分析。结果基因检测结果显示患儿携带NOVA2基因c.820₈28delinsCTTCA(p.Thr274Leufs*121)杂合变异。其父母均未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 判断其为致病变异。结论 NOVA2基因c.820₈28delinsCTTCA(p.Thr274Leufs*121)杂合变异可能是本例患儿的遗传学病因。上述发现丰富了NOVA2基因的变异谱, 为遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

ASPA基因变异所致Canavan病1例患儿的临床及遗传学分析

目的对1例Canavan病(CD)患儿进行临床表型及遗传学分析。方法选取1例因"发现竖头不稳2个月, 四肢肌张力高1周"于2021年4月9日就诊于山东大学附属儿童医院的患儿进行高通量全外显子组测序检测, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果测序结果显示患儿ASPA基因存在父源c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和母源c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, 二者均被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3)。结论 ASPA基因c.556₅59dupGTTC(p.L187Rfs*5)和c.919delA(p.S307Vfs*24)复合杂合变异可能是该CD患儿的致病原因。     

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿, 并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象, 收集其临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论 KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据, 并且丰富了KMT2D基因的变异谱。     

三例CHARGE综合征患儿的临床表型和CHD7基因变异分析

目的对3例CHARGE综合征患者进行基因变异检测,明确其可能的遗传学病因。方法先证者及父母进行全外显子测序检测相关致病基因,对检出致病变异进行Sanger测序验证。结果3例患儿均有程度不同的眼部病变,包括小眼球、小角膜、虹膜缺损、晶状体混浊、视神经视网膜脉络膜缺损等。测序结果示例1的CHD7基因第2外显子存在c.1447delG(p.Val483Leufs*12)杂合移码变异;例2的CHD7基因第36外显子存在c.7957C>T(p.Arg2653*)杂合无义变异;例3的CHD7基因第2外显子存在c.1021_1048delAATCAGTCCGTACCAAGATACCCCAATG(p.Asn341Leufs*2)杂合移码变异,其中c.1447delG(p.Val483Leufs*12)和c.1021_1048delAATCAGTCCGTACCAAGATACCCCAATG(p.Asn341Leufs*2)变异未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,这两个均判定为致病性变异(PVS1+PM2+PM6);c.7957C>T(p.Arg2653*)变异为已报道的可能致病性变异(PVS1+PM2+PP4)。Sanger测序结果验证例1和例3的变异为新发变异(de novo),例2的变异为可疑新发变异。结论CHD7基因变异可能为3例CHARGE综合征患者的致病原因。     

GLI2基因变异所致Culler-Jones综合征患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例生长缓慢、多指畸形患儿的基因变异, 明确其致病原因。方法选取2021年5月因"发现生长速度减慢2年余"至宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 提取DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对GLI2基因的候选变异进行家系验证。结果患儿GLI2基因存在c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异, 导致编码蛋白的多肽链合成提前终止, 其父母均未检测到相同的变异。结论患儿被确诊为Culler-Jones综合征。GLI2基因的c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异可能是其遗传学病因。     

全基因组测序用于肾脏异常胎儿的产前诊断CSCD

目的应用全基因组测序技术对4例肾脏异常胎儿进行遗传学检测,以寻找其可能的遗传学病因。方法对4例肾脏异常胎儿的孕妇抽取羊水及胎儿父母外周血进行DNA提取,行全基因组测序检测,根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)原则对数据进行判定,拷贝数变异结果与SNP-array结果进行比对,致病性点变异行Sanger测序验证。结果全基因组测序技术检测2例胎儿为拷贝数变异致病,分别为染色体17q12缺失1.45 Mb和1q21.1-21.2重复1.85 Mb;2例胎儿为基因变异致病,分别为PKHD1 c.8301del(p.Asn2768Thr fs*18)和c.4481del(p.Asn1494Thrfs*6)复合杂合变异和BBS12:c.1372dup(p.Thr458Asnfs*5)纯合变异。SNP-array和Sanger测序结果与全基因组测序数据一致。根据ACMG遗传变异分类标准与指南,PKHD1 c.8301del(p.Asn2768Thr fs*18)和c.4481del(p.Asn1494Thrfs*6)变异均为致病性变异(PVS1+PM2+PM3+PP4),BBS12:c.1372dup(p.Thr458Asnfs*5)变异判定为可能致病性变异(PVS1+PM2)。结论全基因组测序技术可以高效快速的为产前肾脏异常胎儿提供遗传学诊断,并为遗传咨询提供依据。     

甘肃地区四氢生物蝶呤缺乏症18例患者的遗传学分析

目的探讨甘肃地区18例四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患者的遗传学特征。方法选择2018年1月至2021年12月由甘肃省妇幼保健院医学遗传中心确诊的18例甘肃籍BH4D患者作为研究对象, 对其进行全外显子组测序分析, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 18例BH4D患者的36个等位基因均被成功检出, 检出率为100.0%。其中16例是由PTS基因变异所致, 2例是由QDPR基因变异所致。PTS基因共检测出10种不同的变异, 其中热点变异为c.259C>T(34.38%)及c.286G>A(15.63%)。c.259C>T为已报道致病性变异, c.286G>A、c.166G>A、c.200C>T、c.272A>G、c.402A>C、c.421G>T、c.84-291A>G、c.317C>T为已报道的可能致病性变异。c.289₂90insCTT既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM3+P...     

GALT基因复合杂合变异所致1例半乳糖血症患者的临床特点及遗传学分析

目的分析1例GALT基因变异所致的半乳糖血症患儿的临床及遗传学特点。方法以2019年11月20日就诊于郑州大学附属儿童医院的1例患儿作为研究对象。收集其临床资料, 并对其进行全外显子组测序分析, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果患儿表现为贫血、喂养困难、黄疸、肌张力低下、肝功能异常、凝血功能异常等。血氨基酸及酰基肉碱谱显示瓜氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、酪氨酸水平升高。尿有机酸分析显示苯乳酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、N-乙酰酪氨酸水平升高。基因检测显示患儿GALT基因存在c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(p.G124R)复合杂合变异, 分别遗传自其表型正常的父母。前者为已报道的无义变异, 依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断为可能致病性变异;后者为未见报道的错义变异, 依据ACMG相关指南判断为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3_Moderate+PP4)。结论 GALT基因c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(...     

一个婴儿神经轴索营养不良家系的基因变异分析

目的对1个临床拟诊婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系的患儿及父母进行基因变异分析,明确其致病原因为遗传咨询及产前诊断提供依据。方法应用高通量测序方法对患儿相关致病基因进行初步筛查,再通过直接测序对患儿及父母可疑致病基因进行验证,寻找可能的致病突变位点,采用SIFT及PolyPhen-2生物信息学软件对变异位点进行致病性预测。结果高通量测序筛查显示患儿PLA2G6基因第5和第16外显子存在可疑致病突变;Sanger测序结果显示患儿PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)复合杂合变异,父亲携带c.668C>A杂合变异,母亲携带c.2266C>T杂合变异。c.668C>A变异导致PLA2G6基因编码的第223位脯氨酸被谷氨酰胺替代,为已报道的致病变异;c.2266C>T变异导致编译第756位谷氨酰胺的密码子变为终止密码,使肽链合成提前终止,该变异尚未见文献报道,蛋白功能预测为有害变异;患儿的复合杂合变异分别来自父母。结论PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了PLA2G6基因变异谱。     

CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型患儿1例的分析

目的探讨1例CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型(MRD40)患儿的临床表型和遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的1例MRD40型患儿为研究对象。采集患儿的临床资料, 用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)对其进行遗传学分析, 并回顾文献报道的CHAMP1基因变异所致MRD40病例的临床表型和遗传学特征。结果患儿, 女, 11月龄, 表现为全面发育迟缓合并特殊面容。CNV-seq检测未见异常, WES结果提示其携带CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)新发杂合变异。连同12篇文献报道的33例患儿, 除发育迟缓、智力障碍外, 大多存在肌张力减退(94.1%)、说话和/或行走时间延迟(85.2%, 82.4%)及眼部异常(79.4%)。共检出CHAMP1基因变异26个, 大多为功能缺失变异, 位于第3外显子且为新发。结论 CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异可能是本例患儿的致病原因。对于全面发育迟缓/智力障碍、肌张力减退伴特殊面容的患儿, 应...     

常染色体显性Pallister-Hall综合征患儿1例的 GLI3基因变异分析

目的探讨1例Pallister-Hall综合征(PHS)患儿的临床特点及遗传学病因。方法选取2020年6月2日于南方医科大学珠江医院就诊的1例PHS患儿为研究对象。对患儿进行全外显子组检测, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果基因检测提示患儿携带GLI3基因(NM₀00168)c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)杂合变异, 其父母均未携带相同变异。结论 GLI3基因c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)移码变异可能是患儿的遗传学病因。对于以下丘脑错构瘤、中心性多指(趾)畸形为主要特征的患儿, 应考虑PHS并进行GLI3基因的变异检测。     

Raynaud-Claes综合征患儿1例的 CLCN4基因变异分析

目的分析1例CLCN4基因变异所致Raynaud-Claes综合征(RCS)患儿的临床表型和基因变异情况, 为该病的诊断提供参考。方法选取2022年8月因"语言与运动较同龄儿落后"于郑州大学附属儿童医院康复医学科门诊的1例RCS男性患儿为研究对象。采集患儿临床资料, 应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术对患儿及其父母进行基因变异检测, 并对候选变异进行致病性分析。结果患儿为4岁4个月男性, 表现为全面发育迟缓、言语障碍、特殊面容及行为异常。基因检测结果提示患儿CLCN4基因存在c.1174C>T(p.Gln392Ter)半合子变异, 其父母均未携带该变异, 提示为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 该变异被评定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 CLCN4基因c.1174C>T(p.Gln392Ter)新发变异可能是本研究患儿的遗传致病原因, 该变异的发现进一步扩大了RCS的致病基因变异谱, 为该家系遗传咨询及产前诊断提供依据。     

两例Mowat-Wilson综合征患者的ZEB2基因变异分析CSCD

目的:分析两例疑似Mowat-Wilson综合征(Mowat-Wilson syndrome,MWS)患儿的遗传学病因,帮助确诊并为家系遗传咨询提供依据。方法﹑采集2例无亲缘关系患儿及其家系成员静脉全血提取基因组DNA,应用家系全外显子组测序及基因组拷贝数变异测序进行变异检测,可疑变异位点利用Sanger测序对先证者及其家系成员进行验证。结果︰患儿1携带ZEB2基因c.2769C>A(p.Y923*)杂合变异,为新发变异,表型正常的父母和姐姐均未检测到。患儿2携带ZEB2基因c.315delC(p.A105Afs*3)杂合变异,为未报道过的新发变异,表型正常的父母未检测到。这两个变异均属于致病性变异,导致终止密码子提前出现。结论ZEB2基因c.2769C>A(p.Y923*)和c.315delC(p.A105Afs*3)变异可能分别是导致两例患儿MWS的病因,基因检测有助于明确诊断并为患儿家系的遗传咨询提供依据。     

Pitt-Hopkins综合征患儿1例的 TCF4基因变异分析

目的探讨1例表现为特殊面容、双手通贯掌、运动及语言发育迟缓、胼胝体发育不良的患儿的遗传学病因。方法选取2021年3月16日于滨州医学院附属医院就诊的1例PTHS患儿为研究对象。抽取患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 进行全外显子组测序及生物信息学分析, 并运用Sanger测序技术对候选变异进行验证。结果全外显子组测序显示患儿TCF4基因存在c.607delT(p.S203Pfs*31)杂合变异, 其父母为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异分类标准与指南, c.607delT(p.S203Pfs*31)被评判为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM6)。结论 TCF4基因c.607(exon9)delT杂合变异可能是本例患儿的遗传学病因。