EGFR靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

在世界范围内,肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤,其中以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为主.近年来,随着人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变体的发现,以吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)对于携带有EGFR敏感突变的NSCLC具有良好的疗效.然而,耐药问题的出现增加了临床治疗的难度,针对非小细胞肺癌的EGFR靶向治疗,目前仍有很多问题亟待解决.本文现就EGFR靶向治疗的现状与发展进行综述.     

吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼治疗非小细胞肺癌应用价值比较

目的:比较吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼治疗非小细胞肺癌的应用价值.方法:回顾性分析2017年1月至2018年1月期间我院收治的102例Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌患者的临床资料,根据治疗药物的不同将其分为吉非替尼组(n=34)、厄洛替尼组(n=34)以及埃克替尼组(n=34).在治疗开始1个月后对比三组近期疗效、无瘤生存率(三年)、经济学以及不良反应.结果:吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼三组有效率分别为(73.53％)、(76.47％)、(70.59％)(P>0.05);三组无瘤生存率分别为(79.41％、(70.58％)、(67.65％)(P<0.05);三组成本效果比分别为30.84、63.92、19.84;三组不良反应发生率比较无明显差异(P>0.05).结论:三组研究药物近期疗效相似,但生存率以及成本具有差异,在临床应用中,建议优先选择有药物经济学评价和成本-效果比高的药品.     

中国人非小细胞肺癌EGFR和K-RAS基因突变情况的研究

目的研究中国人非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因和K-RAS基因突变情况。方法通过PCR扩增和基因测序的方法检测了101例中国人非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers,NSCLCs)EGFR第18、19和21外显子及K-RAS密码子12、13的突变情况,并观察分析了其突变与肺癌临床特征及吉非替尼(gefitinib,商品名:易瑞沙/Iressa)药物治疗肺癌的疗效间的关系。结果共检测到26例EGFR突变(25.7%),3例K-RAS突变(2.9%),并发现腺癌患者、非吸烟患者和女性患者EGFR突变率较高(分别为44.2%、65.7%和48.3%)。10例服用吉非替尼有效的患者9例伴有EGFR突变。结论中国人肺癌的EGFR突变率高于西方人,吉非替尼疗效与EGFR突变有关。     

非小细胞肺癌个体化治疗的靶向分子检测

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的个体化治疗是目前肿瘤研究领域的热点之一.以EGFR体系突变活化和ALK重排为分子学特征的NSCLC对酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)如吉非替尼(gefitinib)、埃洛替尼(erlotinib)以及可卓替尼(crizotinib)有良好的反应性,而EGFR突变和ALK重排也成为筛选TKIs治疗对象和预测治疗反应性的最有价值指标.近年来,欧洲、北美和亚洲地区先后公布EGFR突变检测的共识,我国也于2011年达成了EGFR突变检测的专家共识[1-4].     

人肺腺癌厄洛替尼耐药细胞系PC-9/ER的建立及其特性

目的：构建厄洛替尼耐药人肺腺癌细胞模型PC-9/ER,观察单用人表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼或联合胰岛素样生长因子受体1(insulin-like growth factor receptor 1,IGF1R)酪氨酸激酶抑制剂苦鬼臼毒(picropodophyllotoxin,PPP)作用于该细胞后,该细胞对厄洛替尼耐药性的影响,并探讨耐药相关机制。方法：选择人肺腺癌细胞株PC-9,采用逐步递增厄洛替尼浓度的方法体外诱导构建耐药株PC-9/ER。CCK-8法检测耐药指数;细胞计数法绘制PC-9和PC-9/ER的生长曲线,并计算出两细胞系的倍增时间;流式细胞术检测两细胞系的细胞周期;Western Blot法检测p-EGFR及p-IGF1R的表达水平,并进一步检测厄洛替尼及PPP单独或联合作用于PC-9/ER后,各组Akt,ERK,p-Akt及p-ERK的表达水平。结果：PC-9/ER细胞株的耐药指数是72.3。细胞生长曲线显示,PC-9/ER细胞生长较亲代细胞慢,PC-9与PC-9/ER细胞的倍增时间分别为32.9及36.9 h (P=0.003)。与PC-9相比,PC-9/ER细胞的G1期细胞增多(P=0.001),而S期细胞则明显下降(P=0.015)。Western Blot结果表明,PC-9/ER细胞中p-IGF1R表达比亲代细胞明显增多(P=0.016),而p-EGFR无明显变化(P=0.152)。在亲代及耐药细胞系,厄洛替尼联合PPP组均较其他组更能显著的抑制细胞增殖(P<0.05);且Western Blot法表明联合用药组EGFR下游磷酸化的Akt、ERK的表达水平明显减少。结论：成功构建了人肺腺癌厄洛替尼耐药细胞株PC-9/ER,IGF1R通路可能与肺腺癌EGFR-TKI获得性耐药有关。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变检测的经验总结分析

肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害严重的恶性肿瘤之一。研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)在43％～89％的非小细胞肺癌(NSCLC)中表达上调，它在肿瘤的形成以及介导瘤细胞的生物学行为上发挥着重要的作用，是目前NSCLC治疗的重要靶点之一[1]。吉非替尼等治疗肺癌的靶向药物，为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可通过对肿瘤细胞EGFR的特异性结合阻断细胞信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并促其凋亡[2]。     

中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识

一、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变检测的临床意义EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。因此，EGFR作为癌症治疗的分子靶标受到普遍关注，并陆续开发出了吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼( icotinib)等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)和抗EGFR抗体等[1-4]。     

HER2驱动非小细胞肺癌(NSCLC):潜在的治疗路径

非小细胞肺癌(NSCLC)中致癌驱动突变的发现促进了能够干扰与肿瘤发生相关的细胞内信号通路的药物的研发.酪氨酸激酶抑制剂,比如厄洛替尼或者吉非替尼,已在EGFR突变的晚期NSCLC患者中显示出可喜的结果.人表皮生长因子2(HER2/ERBB2/neu)是酪氨酸激酶受体ERBB家族中的一员,通过与其他ERBB受体形成同源或异源二聚体而被激活.过表达和/或基因扩增所介导的HER2基因表达异常在乳腺癌和胃癌中具有重要意义,能够提高患者对包括曲妥珠单抗在内的特异性抗HER2治疗的应答.在肺癌发生中,与HER2过表达或者是基因扩增相比,HER2突变被认为具有更多的临床相关性.在NSCLC中,HER2突变仅见于腺癌,约有4%的肺腺癌患者表现为HER2突变阳性,这提示每年可有数以千计的患者可能从相应的靶向治疗中获益.因此我们得出结论,在NSCLC患者的腺癌患者亚组中所开展的系统性的基因型检测应该包括对HER2基因突变的检测.此外,标准抗HER2制剂、新兴的干预治疗的临床试验均正在进行中,这些领域尽管还需展开进一步的研究,但正如本文中所述,已经取得了可喜的初步结果.     

非小细胞肺癌中EGFR突变与临床病理特征的关系

目的 观察非小细胞肺癌(non-small cell lung cancers,NSCLC)患者肿瘤组织中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)19号和21号外显子突变情况,探讨其与临床病理特征的关系.方法 应用显微切割技术及扩增阻滞突变系统检测108例石蜡包埋NSCLC组织中EGFR基因第19号和21号外显子突变情况.结果 108例NSCLC患者中,EGFR基因突变率为36.1%(39例),其中19号外显子突变率为13.0%(14例),21号外显子突变率为23.1%(25例);EGFR基因突变的患者多为不吸烟、肿瘤直径较小(<3 cm)、腺癌、无远处转移及临床分期较早(P<0.05),与患者性别、病理分级及淋巴结转移无显著相关性(P>0.05);所有鳞癌标本中均无EGFR基因突变;EGFR突变的患者应用吉非替尼靶向治疗后原发肿瘤和脑转移灶明显缩小.结论 EGFR基因19号和21号外显子突变作为有效的NSCLC靶向治疗的临床筛选指标,很可能参与NSCLC的发生、发展,与相关的临床病理指标结合可为NSCLC的靶向治疗提供更可靠的依据.     

晚期肺腺癌的临床治疗与分析

非小细胞肺癌(NSCLC)是世界范围内发病率和死亡第较高的恶性肿瘤之一,其中腺癌所占比例逐年上升[1],由于大部分的患者就诊时已属晚期,故主要采用以化疗为主的综合治疗.我们自2007年3月至2009年3月采用厄洛替尼单药治疗晚期肺腺癌21例,取得较好疗效.     

非小细胞肺癌EGFR基因第19外显子突变的特征分析

吉非替尼(gefitinib)是针对肺癌表皮生长因子受体(epiddermal growth factor receptor,EGFR)设计的肿瘤靶向药物,已使众多的非小细胞肺癌(NSCLC)患者获益,但其疗效与EGFR基因突变相关[1-3].通过EGFR基因第19外显子可筛选gefitinib药物的最适合患者进行个体化治疗,提高疗效,减少盲目用药.我们检测了62例NSCLC患者的EGFR基因第19外显子突变,并分析突变DNA特征及氨基酸变化规律.     

吉非替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

随着非小细胞肺癌的发病率不断升高,传统的含铂双药联合化疗的疗效并没有取得令人满意的效果,以吉尼替尼为代表的分子靶向药物对 EGFR突变型NSCLC取得了较好的疗效,鉴于此,进一步研究EGFR基因的突变的情况,寻找与吉非替尼敏感性的其他因素,对于提高NSCLC患者治疗疗效具有重要意义。     

帕妥珠单抗与厄洛替尼对荷瘤小鼠的疗效研究

目的评价对比厄洛替尼、帕妥株单抗单药及联合用药对人非小细胞肺癌、乳腺癌瘤细胞株疗效。方法nu/nu裸鼠90只,分别种植人非小细胞肺癌细胞株Calu-3、QG56、乳癌细胞株KPL-4各30只。经过2-3W,肺癌荷瘤鼠平均瘤体积约100mm2、乳癌荷瘤鼠平均瘤体积50mm2时,开始给药。3种肿瘤小鼠分别口服厄洛替尼(50mg/kg/d)和腹腔注射帕妥株单抗(负荷量12mg/kg,随后每周注入6mg/kg,)及二者联用。培养特定天数后用测径器分析瘤体大小、生化分析仪检测血清肿瘤标示物(肺癌:Cyfra21.1,乳腺癌:sHER2)、血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平,每组有未经治疗的荷瘤小鼠做空白对照。结果厄洛替尼和帕妥株单抗处理组比对照组肿瘤体积明显减小(p<0.05或0.01),二者合用效果更明显。厄洛替尼或帕妥株单抗处理组,肺癌血清Cyfra21.1含量和乳腺癌血清sHER2含量均比对照组低。厄洛替尼和帕妥珠单抗均能抑制血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平,且二者联用时血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平更低。结论厄洛替尼和帕妥株单抗对移植到小鼠的人瘤细胞均有抑制作用,两药合用时效果更好。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体及其靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一,尽管手术治疗和化学治疗技术不断发展,但非小细胞肺癌患者生存率却没有明显改变。表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶,在非小细胞肺癌中有过表达,且与非小细胞肺癌的发生、发展、侵袭等方面密切相关,是最有前途的特异性肿瘤靶向治疗分子之一。此外,在非小细胞肺癌中常检测到EGFR基因突变,尤其是在女性、非吸烟者、肺腺癌和亚洲人种中,这与非小细胞肺癌患者对吉非替尼治疗的敏感性密切相关。     

即时定量PCR法和等位基因特异性寡核苷酸PCR法检测肺腺癌EGFR基因第21号外显子L858R突变的对比性研究

自从Lynch等[1]和Paez等[2]发现肺癌细胞中上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶编码区基因突变以来,研究证明具有EGFR基因第19号外显子(de1746-A750)缺失突变或第21号外显子L858R错义突变的肺癌患者使用酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼进行分子靶向治疗的有效率高达80%以上,而对于缺乏EGFR突变的患者采用上述治疗则基本无效[3].     

即时定量PCR法和等位基因特异性寡核苷酸PCR法检测肺腺癌EGFR基因第21号外显子L858R突变的对比性研究

自从Lynch等[1]和Paez等[2]发现肺癌细胞中上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶编码区基因突变以来,研究证明具有EGFR基因第19号外显子(de1746-A750)缺失突变或第21号外显子L858R错义突变的肺癌患者使用酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼进行分子靶向治疗的有效率高达80%以上,而对于缺乏EGFR突变的患者采用上述治疗则基本无效[3].     

克唑替尼治疗非小细胞肺癌的研究

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌常见类型,早期诊断难度较大,5年生存率低。克唑替尼作为抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂,是治疗NSCLC的分子靶向药物,在控制变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC患者疾病发展中具有重要意义,可有效延长患者无进展生存期,且较化疗毒副反应更小,患者耐受性高,但克唑替尼的耐药性也是临床关注重点。本文主要对克唑替尼治疗NSCLC、克唑替尼药理作用及其临床效果、耐药后治疗等进行综述,旨在为更好的发挥该药治疗效果,为临床治疗NSCLC提供参考依据。     

克唑替尼在ALK阳性中晚期非小细胞肺癌中的疗效观察

目的：探讨克唑替尼治疗晚期间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因阳性中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的近期疗效及毒副反应。方法：回顾性分析43例ALK阳性的中晚期NSCLC患者,服用克唑替尼治疗,服用至病情进展或出现不可耐受的毒副反应,随访12个月,观察疗效。结果：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疾病控制率(disease control rate,DCR)为93%(3/43),客观缓解率(objective response rate,ORR)为62%(26/43),中位无进展生存时间(progression free survival,PFS)为7.0个月(95% CI,6.0~8.0月),不良反应主要为消化道症状,其次是谷丙转氨酶升高,视觉障碍,大部分为1~2级。结论：克唑替尼作为NSCLC患者的多靶点靶向治疗,具有良好的疗效及安全性,不良反应轻微。     

埃克替尼治疗37例晚期非小细胞肺癌疗效分析

目的：探讨埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效及毒副作用。方法：回顾性分析未行表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的晚期NSCLC患者37例,给予盐酸埃克替尼125 mg,3次/d,口服治疗,直到病变进展或不能耐受。随访12个月,评估疗效并观察药物毒副反应。结果：本组37例患者均可评价疗效,客观缓解率(objective response rate,ORR)为56.7%(21/37),疾病控制率(disease control rate,DCR)为84.6%(35/37),中位无进展生存期(median progression free survival,mPFS)为6个月(95%CI：5.27~6.74)。不良反应主要为皮疹和腹泻,多为Ⅰ、Ⅱ度,均可耐受。结论：盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌安全、有效,不良反应可耐受。     

克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的疗效分析

目的：非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移是影响NSCLC患者生存期及生存质量的重要因素,本研究将探讨克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)阳性NSCLC脑转移患者中的疗效。方法：筛选20例ALK阳性NSCLC脑转移患者,给予克唑替尼治疗,观察临床疗效。结果：克唑替尼治疗前基线有脑转移患者,颅内疗效部分缓解(partial response,PR)12例,疾病稳定(stable disease,SD)7例,疾病进展(progressive disease,PD)1例。客观缓解率(objective response rate,ORR)为60%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为95%。中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为6个月(95%CI：3.92~8.08)。结论：克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者有效。