儿童肥胖和2型糖尿病风险的两样本孟德尔随机化研究

目的 探讨儿童肥胖与2型糖尿病风险的因果关系。方法 使用公开的儿童肥胖全基因组关联研究(GWAS)汇总数据集为暴露因素,2型糖尿病为结局变量,运用逆方差加权法、加权中位数、MR-Egger回归法、简单众数法和加权众数法进行两样本孟德尔随机化法(TSMR)分析。结果 选择了5个单核苷酸多态性作为工具变量,TSMR分析结果为：逆方差加权法支持儿童肥胖与2型糖尿病风险之间的因果关系(OR=1.31,95%CI:1.12～1.52);MR-Egger回归法不支持因果关联(OR=2.03,95%CI:0.59～7.01);加权中位数方法支持存在因果关系(OR=1.24,95%CI:1.16～1.33);简单众数法支持存在因果关系(OR=1.27,95%CI:1.16～1.38);加权众数法支持存在因果关系(OR=1.27,95%CI:1.13～1.42)。结论 两样本孟德尔随机化法支持儿童肥胖与2型糖尿病风险增加存在因果关系。     

基于孟德尔随机化的DHA水平与ADHD的关系研究

目的 基于孟德尔随机化(MR)探讨二十二碳六烯酸(DHA)水平与注意缺陷与多动障碍(ADHD)发病的关系。方法 从已发表的全基因组关联研究数据(GWAS)中提取了DHA和ADHD的工具变量,为了确保研究结果的稳定性,ADHD数据集选自两个不同的研究。DHA水平的数据集包括115 006例个体,ADHD1数据集共55 374例个体涵盖20 183例病例和35 191例对照,ADHD2共225 534例个体涵盖38 691例病例和186 843例对照,进行全面MR分析和敏感性分析。应用逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归分析及加权中位数法(WM)进行MR分析,以优势比(OR)和回归系数(β)作为评价指标,对DHA与ADHD的双向因果关系进行探讨。结果 DHA与ADHD发病存在因果关系(ADHD1的IVW:OR=0.833,95%CI:0.719～0.964,P=0.014;ADHD2的IVW:OR=0.895,95%CI:0.808～0.992,P=0.034)。此外,发现ADHD与DHA存在反向因果关系(IVW:β=-0.073,95%CI:-0.103～-0.043,P<...     

基于两样本孟德尔随机化方法分析低密度脂蛋白胆固醇与哮喘的因果关系

目的 以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)为工具变量,基于孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)法探究低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与哮喘的因果关系。方法 根据全基因组关联研究(GWAS)的基因数据,借助MR-base平台,获得2020年3月10日至2023年3月10日样本量最大的LDL-C及哮喘的GWAS数据,筛选出与LDL-C相关的SNP(筛选条件设定为P<5×10^-8),通过逆方差加权分析法(IVW)、加权中位数法(WME)、加权模型、简单模型和MR-Egger法分析LDL-C与哮喘风险的关系,同时绘制SNP相关的LDL-C与哮喘风险的森林图及散点图。结果 筛选出的301个SNP均与哮喘不存在基因多效性(MR-Egger回归截距0.007)。所有的回归结果均显示,LDL-C为哮喘的危险因素,MR-Egger回归OR=1.609(95%CI 1.228～2.107)、WME OR=1.448(95%CI 1.266～1.656)、IVW OR=1.499(95%CI ...     

基于孟德尔随机化方法探析衰弱与膝关节骨关节炎的因果关联

目的:采用两样本孟德尔随机化(MR)分析方法来研究衰弱与膝关节骨关节炎(KOA)发病风险的因果关系。方法:获取衰弱指数(FI)和KOA的全基因组关联研究(GWAS)数据,将单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析。通过逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WM)、MR-Egger回归法等方法进行两样本MR分析,以OR值评估FI与KOA之间的因果关系。结果:仅IVW模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.86(1.25～2.76)。使用MR Egger和IVW法进行异质性检验,均提示存在异质性(P<0.005)。采用leave-one-out法进行敏感性分析,显示结果比较稳健。反向MR结果显示IVW、WM模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.09(1.02～1.16),P值=0.01。WM结果显示,OR值(95%CI)为1.07(1.01～1.13)。结论:FI与KOA存在双向因果关联。     

精神分裂症与乳腺癌之间关联的孟德尔随机化研究

目的:应用两样本孟德尔随机化研究评估精神分裂症和乳腺癌风险之间的因果关系。方法:从公开的全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据库提取精神分裂症和乳腺癌数据,将与精神分裂症有关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,使用逆方差加权法、MR-Egger回归、加权中位数法等进行孟德尔双样本随机化评估两者之间的因果关系。以比值比(OR)及95%CI评估结果。使用漏斗图、Cochran’s Q检验和MR-Egger截距检验等进一步验证结果的一致性。结果:总共提取了68个SNPs为工具变量,逆方差加权法得出精神分裂症和乳腺癌的OR值为1.043,95%CI 1.016～1.070,且差异具有统计学意义(P=0.002)。加权中位数法、MR-Egger法、简单众数法和加权众数法同样得出了相似的结果。多效性检测未发现明显水平多效性(P=0.242)。留一法分析得出没有工具变量会对结果产生强烈影响,该因果关系是正向的。结论:本研究得出了精神分裂症和乳腺癌存在因果关系,即精神分裂症会增加乳腺癌的发生风险,这可能为在精神分裂症患者中进行额外的乳腺癌筛查提供了指导。     

维生素D与妊娠剧吐的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的:采用两样本孟德尔随机化研究维生素D与妊娠剧吐之间的因果关联。方法:基于IEU OpenGWAS project网站,搜寻样本量最大的维生素D的GWAS数据集以及妊娠剧吐的GWAS数据集。从ieu-b-4808库中选取维生素D强相关的SNPs,设置P<5×10^-8且连锁不平衡系数0.001及其区域宽度10 000 kb;从finn-b-O15＿EXCESS＿VOMIT＿PREG中选择妊娠剧吐关联SNPs。合并数据集纳入174个SNPs为工具变量。采用随机效应逆方差加权(IVW)、 MR-Egger、加权中值、加权模型等4种回归模型分析维生素D与妊娠剧吐之间的关联。结果:MR-Egger回归截距项是0.005,相应P值为0.513,提示SNPs没有基因多效性。IVW回归结果发现OR(95%CIs)是0.478(0.303～0.753),P值为0.001;MR-Egger、加权中值、加权模型结果与IVW结果类似。IVW和MR-Egger回归的Cochran’s Q值分别为143.733(P=0.893)和143.303(P=0.888),提示SNPs间没有异...     

缺铁性贫血与结直肠癌发病风险的孟德尔随机化研究

目的 应用孟德尔随机化方法探究缺铁性贫血与结直肠癌发病风险之间的因果关系。方法 利用UKB数据库中缺铁性贫血和结直肠癌数据,将随机效应逆方差加权(IVW)方法作为主要分析工具,同时采用加权中位数(WM)和MR-Egger回归作为补充分析方法。Cochran Q检验和MR-Egger回归结局用于敏感度分析以确保结果的可靠性。结果 IVW分析结果表明,缺铁性贫血与结直肠癌之间存在因果关系(OR=1.284,95%CI:1.037～1.591,P=0.022)。根据敏感度分析进一步证实了分析结果的一致性和可靠性。结论 缺铁性贫血与结直肠癌之间存在因果关系,为进一步深入研究缺铁性贫血和结直肠癌发生、发展的关系打下基础。     

MR-Egger回归在孟德尔随机化分析中的应用

 目的 探讨MR-Egger回归在孟德尔随机化分析中的应用。方法 利用全基因组关联研究结果确定工具变量,通过MR-Egger回归进行两样本孟德尔随机化分析来检验高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol,HDL-C）和冠状动脉疾病之间的因果效应,评估潜在工具变量的多效性,并将MR-Egger回归结果与逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）结果进行比较。结果 共纳入120个单核苷酸多态性构建工具变量。IVW结果表明HDL-C与冠状动脉疾病之间存在显著的因果关联（OR=0.82,95% CI：0.75~0.89）。MR-Egger回归结果显示HDL-C与冠状动脉疾病之间不存在因果关联（OR=0.96,95% CI：0.83~1.11）,并提示基因工具变量存在显著的多效性（截距：-0.01,P=0.008）。结论 MR-Egger回归在孟德尔随机化分析中有一定的应用价值,尤其是在多效性偏倚存在的情况下能给出准确的因果效应估计。     

睡眠障碍与卒中风险的因果关系：孟德尔随机化研究

目的:通过两样本孟德尔随机化(MR)研究方法探究睡眠障碍(SD)与卒中发生之间的潜在因果关系。方法:分别从UK biobank、FinnGen数据库中获取SD和卒中的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据,提取显著且独立(P<5×10^-8;F>10;r²=0.001;kb=10 000)的单核苷酸多态性(SNPs)用于MR分析;采用逆方差加权法(IVW)、加权中值法(WME)和MR-Egger三种方法评估因果关系,并进行各种互补敏感性分析以保证结果的稳固。结果:共筛选到14个SNPs作为工具变量,IVW显示SD与卒中间存在正向因果关系(OR=1.264, 95%CI 1.122～1.423,P<0.05),WME结果与之相似(OR=1.253, 95%CI 1.072～1.465,P<0.05),敏感性分析显示结果稳固无偏倚。结论:睡眠障碍与卒中发生存在正向因果关系。     

甲状腺功能减退与骨质疏松的因果关系：基于两样本孟德尔随机化研究

目的 通过两样本双向孟德尔随机化(MR)研究方法来探讨甲状腺功能减退(甲减)与骨质疏松的因果关系。方法 利用全基因组关联研究汇总数据,其中甲减退来自于英国UKB数据库,包括22 687例患者,440 246例对照,共计9 851 867个SNPs,骨质疏松来自于芬兰数据库,包括3203例患者,209 575例对照,共计16 380 452个SNPs。以SNPs作为工具变量,利用逆方差加权(IVW)、MR Egger、加权中位数和加权模式等方法进行MR分析。采用Cochrane’s Q检验来识别MR结果中的异质性。行MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检验及“留一法”检验,以评估因果关联的可靠性。结果 共筛选出104个SNPs作为甲减的工具变量。基于IVW方法,甲状腺功能减退与骨质疏松呈正相关[OR=4.743(95%CI=1.343～16.756,P=0.015)]。IVW和MR-Egger的Q值及Q_P值分别为118.012(0.355)和117.973(0.331),Q_P>0.05,说明不存在异质性。Egger-interce...     

平均血小板体积与心脑血管疾病的孟德尔随机化研究

目的 血小板大小反映了血小板的活性,但平均血小板体积(MPV)与心脑血管疾病风险之间的因果关系并不清楚。本研究旨在通过孟德尔随机化研究(MR)确定MPV和常见心脑血管疾病之间的因果关系。方法 从全基因组关联研究(GWAS)公开数据库中筛选出与MPV相关的(P<5×10^-8)单核苷酸多态性位点(SNPs)作为工具变量。研究结局主要包括冠心病(CAD)、心肌梗死(MI)和缺血性脑卒中(IS)。逆方差加权法(IVW)为评估因果效应的主要分析方法。敏感性分析主要包括水平多效性、异质性检验、逐个剔除敏感性检验等。结果 IVW结果表明MPV与IS之间存在因果关系(OR=2.493,95%CI:1.092～5.694,P=0.030),MPV与CAD(OR=1.003,95%CI:0.985～1.022,P=0.707)、MI(OR=0.999,95%CI:0.983～1.014,P=0.853)不存在因果关系。MPV与IS、CAD和MI相应的MR-Egger结果表明水平多效性不会对MR分析结果造成偏倚(P_IS=0.867;P_CAD     

氨基酸与2型糖尿病因果关系的孟德尔随机化分析

目的 探讨氨基酸与2型糖尿病(T2D)的双向因果关联。方法 利用氨基酸和T2D全基因组关联研究汇总数据,通过逆方差加权法、加权中位数法、MR-Egger回归法、MR稳健调整轮廓得分法、MR多效性残差及异质性检测法(MR-PRESSO)进行两样本双向孟德尔随机化(MR)分析,并采用Cochran?s Q检验、MR-Egger回归截距项检验、MR-PRESSO全局检验评估结果的异质性和水平多效性。结果 逆方差加权法结果显示,亮氨酸(OR=1.239,95%CI:1.078～1.424,P=0.002 5)、缬氨酸(OR=1.222,95%CI:1.071～1.394,P=0.002 9)会增加T2D发病风险,甘氨酸(OR=0.885,95%CI:0.831～0.942,P=0.000 1)则降低T2D发病风险。反向MR分析结果显示,T2D分别与亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸的增加和甘氨酸的降低有因果关联。多种MR方法的结果基本一致,且敏感性分析未发现潜在的多效性。结论 较高水平的亮氨酸、缬氨酸及较低水平的甘氨酸与T2D发病风险具有双向因果关联,T2D对异亮氨酸、丙氨酸、...     

强直性脊柱炎可能增加精神障碍的风险：基于两样本孟德尔随机化方法

目的：采用两样本孟德尔随机化（two-sample Mendelian randomization,TSMR）分析方法，探讨强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）与精神障碍之间潜在的因果关联，从遗传学角度为AS患者早期预防精神障碍的发生发展提供参考。方法：通过对非重叠全基因组关联研究公开数据进行筛选，以AS作为暴露数据，精神障碍（双相情感障碍和重度抑郁症、神经性厌食症、阿尔茨海默病、焦虑病）作为结局数据，采用逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）作为该研究评估因果效应的主要分析方法，MR-Egger法、加权中位数法（weighted median）、加权模型（weighted mode）、简单模型（simple mode）等作为补充方法，并通过Cochran’s Q、MR-Egger-intercept进行敏感性分析。结果：(1)IVW结果表明遗传预测的AS与双相情感障碍和重度抑郁症（OR=1.055,95%CI=1.019～1.093,P=0.003）、神经性厌食症（OR=1.370,95%CI=1.068～1.759,...     

基于两样本孟德尔随机化方法探讨睡眠与痛风的关联

[目的] 通过两样本孟德尔随机化设计,探讨睡眠与痛风之间的关联。[方法] 从一项包含763 813名参与者的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)中获取痛风遗传关联数据。以与打鼾、睡眠时间、睡眠类型、失眠及白日困倦程度等睡眠表型相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,采用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)评估遗传学预测的不同睡眠表型与痛风发生风险的关系。采用MR-Egger回归和孟德尔随机多态性残差和离群值(MR pleiotropy residual sum and outlier,MR-PRESSO)检验进行敏感性分析,以评估工具变量的多效性。进一步采用加权中位数法、简单中位数法、最大似然比法等分析方法检验结果的稳健性与可靠性。[结果] IVW结果显示,遗传学预测的打鼾[优势比(odds ratio,OR)=3.12,95%置信区间(confidence interval,CI)(1.21～8.05),PFDR=0.045]和失眠[OR=1.09,95%CI(1.04～1.15),PFDR=0.005]与痛风发生风险呈正相关,而睡眠时间、睡眠类型及白日困倦程度与痛风发生之间不存在统计学关联。MR-Egger回归提示上述因果关联未受到水平多效性影响,加权中位数法、简单中位数法、最大似然比法得出与IVW相似的结果。[结论] 打鼾、失眠与痛风发生风险呈正相关,纠正打鼾和失眠可能对痛风有一定的预防作用。     

腰围和冠心病因果关系的孟德尔随机化研究

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探索腰围与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病风险间的因果关系。 方法 利用大规模全基因组关联研究数据库,选择相互独立且与腰围密切相关的遗传位点作为工具变量,通过Wald比值法、逆方差加权法、MR-Egger回归法以及加权中位数法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为评价指标对腰围与冠心病间的因果关系进行研究。 结果 本研究利用样本量为232 101关于腰围的欧洲人群数据库,与样本量为86 995关于冠心病的欧洲人群数据库,选择其中的39个SNP作为工具变量。运用上述两样本孟德尔随机化方法得出的因果效应估计值相近,其中IVW法的OR值为1.531(95%CI: 1.248~1.877; P<0.001),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=0.003,P=0.768)。 结论 两样本孟德尔随机化分析结果显示,腰围与冠心病的发病风险间呈正向因果关系,即腰围每增加一个标准差(SD=12.5 cm)会导致冠心病发病风险增加约50%。     

运用孟德尔随机化探索肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病的因果关联

目的 采用孟德尔随机化分析方法探讨肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之间的因果关联。方法 肠道微生物群的遗传工具变量是从18 340例参与者的全基因关联研究确定的,NAFLD的汇总统计数据来自FinnGen数据库,该数据库提供了894例NAFLD病例的数据和217 898例对照,使用IVW方法作为主要分析,为了检验结果的稳健性,还采用了MR-Egger法、WM法、Simple Mode法、Weighted Mode法进行了孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果 丙型变形菌纲IVW结果显示(OR=0.621,95%CI=0.412～0.934,P=0.022);肠杆菌科IVW结果显示(OR=1.481,95%CI=1.069～2.053,P=0.018);毛螺菌科IVW结果显示(OR=1.405,95%CI=1.036～1.904,P=0.029);普氏菌属7 IVW结果显示(OR=0.834,95%CI=0.714～0.974,P=0.021);普氏菌属9 IVW结果显示(OR=1.251,95%CI=1.025～1.527,P=0.027);脱硫弧...     

两样本孟德尔随机化研究血浆中亮氨酸、异亮氨酸以及缬氨酸跟帕金森病的因果关系

目的 利用孟德尔随机化探索血浆中支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)与帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的因果关系。方法 从英国生物样本库中提取出31条与血浆中支链氨基酸浓度的显著相关的单核酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPs)(P<5×10^-8),并在芬兰生物样本库中帕金森的数据集中匹配了该31条SNPs的结局数据,采用逆方差加权法、加权中位数和MR-Egger法进行两样本孟德尔随机化分析。结果 逆方差加权法结果显示,由遗传决定的血浆中亮氨酸(P=0.037,OR=0.63<1,95%CI:0.4～0.97)和异亮氨酸浓度(P=0.043,OR=0.5<1,95%CI:0.26～0.98)与帕金森有因果关系,并且可以降低帕金森的风险。血浆中缬氨酸浓度(P=0.216,OR=0.79<1,95%CI:0.55～1.15)与帕金森病不存在因果关系。结论 血浆中亮氨酸和异亮氨酸可能与PD存在因果关系,且随着血浆中亮氨酸和异亮氨酸浓度升高会降低PD发病风险。     

服用阿司匹林与子宫内膜癌发病风险的孟德尔随机化关系

目的 利用两样本孟德尔随机化研究方法,探讨服用阿司匹林与子宫内膜癌发病风险间的因果关系。方法 进行两样本孟德尔随机化分析,利用人类全基因组关联分析(GWAS)计算服用阿司匹林和子宫内膜样癌(EEC)及非子宫内膜样癌(NEC)发病风险之间的潜在因果关系。其中服用阿司匹林和EEC、NEC相关的单核苷酸多态性(SNP)数据均来自于GWAS catalog数据库。选择与服用阿司匹林强关联的SNPs作为工具变量,并借助逆方差加权法(IVW)、加权中位数法、MR Egger、简单模型、加权模型等多种统计学方法,以比值比(OR)评价服用阿司匹林与EEC及NEC风险之间的因果关系。结果 共纳入6个SNP作为工具变量,IVW方法显示服用阿司匹林可降低EEC的发病风险(OR=0.02,95%CI:0～0.28,P=0.005),而服用阿司匹林与NEC的发病风险之间无类似的因果关系(OR=0.00,95%CI:0.00～16.26,P=0.199)。另外几种统计学方法的结果与IVW方法显示的结果一致。敏感性分析表明,在对两类组织类型子宫内膜癌的研究中,异质性、水平多效性及留一法检验均显示工具变量的可靠性,无...     

肠道菌群和代谢相关脂肪性肝病的因果关联：一项双样本孟德尔随机化研究

目的 肠道菌群在代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）的发展过程中扮演着重要角色,但两者之间的具体联系尚不清楚,本研究旨在从遗传学的角度推断两者因果关系。方法 从MiBioGen联盟发表的肠道微生物组GWAS(genome-wide association studies)研究中获取汇总统计数据,筛选遗传变异点作为工具变量（instrumental variables,IV）。利用反向方差加权（inverse variance weighted,IVW）,加权中位数（weighted median,WE）和MR-Egger回归进行双样本孟德尔随机化分析。通过敏感性分析检验异质性、水平多效性和结果的稳定性。结果 IVW结果显示,乳酸杆菌科（OR=0.830,95%CI 0.708～0.973, P<0.05）,克里斯滕森菌属R7群（OR=0.737,95%CI 0.589～0.920, P<0.01）,罗氏菌属（OR=0.501,95%CI 0.732-0.989, P<0.05）可能是MAF...     

饮食习惯与日本人群肝癌风险的因果关系

利用孟德尔随机化（MR）的方法探究不同的饮食行为与日本人群中肝癌发生的因果关联。方法 从英国生物样本库(UK Biobank)中提取与不同饮食习惯显著相关的单核苷酸多态性(SNP)位点的相关信息（P＜5e-6）,并且剔除了连锁不平衡（LDr2＜0.001, kb=10000）、回文序列以及不兼容的SNP位点信息。用逆方差加权法（IVW）、MR-Egger法、加权中位数（Weighted median）、加权众数法（Weighted mode）、简单众数法（Simple mode）进行双样本MR分析。在敏感性分析中,Cochran''s Q统计来检测异质性。采用MR-Egger回归、MR- Pleiotropy残差和离群点方法来检测多效性。结果 分析了13种不同的饮食行为和日本人群中肝癌发生风险的因果关系。研究发现,面包摄入会增加日本人群肝癌的发病风险（IVW:OR:1.32,95%CI:1.09-1.60,P: 0.004）,但并没有得到由工具变量代理的其他饮食习惯和肝癌发生的因果关联。结论 基于目前的数据,本研究认为面包摄入会增加日本人群肝癌的发病风险,但不能得出其他的饮食习惯和日本人群中肝癌的发生有因果关联