索拉非尼治疗晚期原发性肝癌25例

 【摘要】　目的　观察索拉非尼治疗25例晚期原发性肝癌的疗效、患者不良反应和总生存期。方法　使用索拉非尼治疗25例晚期原发性肝癌患者,入组患者服用索拉非尼400 mg／次,2次／d;出现严重不良反应减至200 mg／次,2次／d;直至出现不可耐受的不良反应或连续2次判定为疾病进展。评价客观疗效及总生存期和不良反应。结果　可评价疗效者25例,稳定（SD）为20例,进展（PD）为5例,中位生存期10个月（3～20个月）。服用索拉非尼最常见的不良反应是腹泻及手足皮肤反应,不良反应在治疗过程中时轻时重,对症治疗后好转,其中4例不良反应较重,给予减量后不良反应减轻,均可耐受,无因反应重完全停药者。结论　索拉非尼治疗晚期原发性肝癌有较好的疗效,毒性可耐受,生存期可延长。     

TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞性肝癌的临床研究

目的探讨经导管动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞性肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）的疗效及安全性。方法选择我院70例中晚期HCC患者,其中35例给予TACE联合索拉非尼治疗（观察组）,35例单纯行TACE治疗（对照组）。每4-8周根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）行肿瘤应答评价,评估临床疗效及索拉非尼毒副反应,比较两组患者治疗后的中位生存期及中位疾病进展时间。结果观察组和对照组中位0s分别为14_8个月和8．2个月,差异有统计学意义（P〈0．05）,中位TIP分别为10．3个月和5．8个月,差异有统计学意义（P〈0．05）。观察组服用索拉非尼后有27例（77．1％）患者出现毒副反应,经对症治疗后好转。结论TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC疗效好,不良反应可耐受,有望成为中晚期HCC的一种治疗模式。     

多靶点分子靶向治疗在晚期肝细胞肝癌治疗中的应用研究

目的评价多靶点分子靶向治疗药物甲磺酸索拉非尼治疗晚期／进展期肝细胞肝癌的临床疗效和不良反应。方法2007年4月至2008年11月，中国医学科学院肿瘤医院收治的37例晚期／进展期肝细胞肝癌患者，采用多靶点分子靶向治疗药物甲磺酸索拉非尼（多吉美）治疗，起始剂量400mg，口服，每日2次，治疗过程中根据不良反应发生情况调整用量。每6周、12周全面复查1次，评价肝功能变化、治疗效果和不良反应。用SPSS13．0软件统计中位至疾病进展时间和中位总生存时间。结果至2009年2月，37名患者均达到临床评价要求，无中途停药。治疗相关不良反应发生率为84．8％，其中主要不良反应为：手足皮肤反应、腹泻和高血压。2例Ⅲ级手足皮肤反应患者经调整用药剂量后症状缓解，Ⅰ级不良反应和Ⅱ级不良反应患者经过对症处理后症状缓解，未影响治疗。37名患者治疗前及治疗12周后的ALT、TBIL和ALB无明显变化。疾病进展11例，其中死亡8例。经统计学分析，该组患者中位至疾病进展时间66周，中位生存时间72周。结论无法接受局部治疗，或接受局部治疗后肿瘤进展的晚期／进展期肝细胞肝癌患者，使用甲磺酸索拉非尼治疗，无严重不良反应发生，能显著延长无病生存时间和总生存时间。提前干预不良反应的发生是确保疗效的重要手段之一。     

以索拉非尼为基础治疗晚期肝细胞癌的疗效和不良反应临床观察

背景与目的:多激酶抑制剂索拉非尼因SHARP(Sorafenib HCC Assessment RandomizedProtocol)和ORIENTAL(Sorafenib in Patients in Asia-pacific Region with Hepatocellular Carcinoma)2项Ⅲ期临床试验证实能显著改善无进展生存期(progress free survival,PFS)和延长疾病进展时间(time toprogression,TTP)和总生存期(overall survival,OS),2008年被批准为晚期肝细胞癌的治疗。本研究观察索拉非尼单用或联合TACE治疗30例晚期肝细胞癌的疗效和不良反应。方法:选择2009年3月—2011年1月,符合晚期原发性肝癌临床或病理诊断的患者30例,每次口服索拉非尼400 mg,每日2次,至少口服2个月以上,其中20例联合1～9次TACE,10例单用索拉非尼治疗。按RESIST标准,每2个月评价疗效,随访TTP和OS。结果:30例患者部分缓解(PR)3例,疾病稳定(SD)16例,疾病进展(PD)11例,临床获益率(clinical benefit rate,CBR)为63.3%。其中10例单用索拉非尼组PR 1例,SD 5例,PD 4例,CBR为60.0%;20例联合治疗组PR 2例,SD 11例,PD 7例,CBR为65.0%。27例患者生存3个月,24例6个月,21例9个月,9例1年以上,全组TTP为7个月,OS为9个月。联合组患者TTP为7个月,OS为14个月,单用索拉非尼组患者TTP为6个月,OS为9个月,差异无统计学意义(P>0.05)。患者用药1～2周开始出现不良反应,手足皮肤反应23例,腹泻24例,高血压14例,乏力24例,脱发9例,出现3度不良反应10例,给予对症治疗后,均能完成治疗。结论:索拉非尼联合TACE治疗较单用索拉非尼治疗可延长患者的TTP和OS,但两组差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者不良反应可耐受,不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。     

索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的疗效和影响因素分析

目的 评价索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的疗效和不良反应,分析影响疗效的因素。方法 回顾性收集2008年1月至2013年9月在广西医科大学附属肿瘤医院应用索拉非尼治疗的晚期原发性肝癌患者完整的临床资料。计算缓解率和疾病控制率（DCR）并进行Logistic回归分析影响因素,运用Kaplan-Meier法估计总生存期和无疾病进展生存期,并采用Cox风险比例模型分析其影响因素。结果 共收集78 例患者资料,中位随访时间为192 d（95％CI：173~218）。无一例患者获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）,稳定（ＳＤ）48例（61.5%）,进展（ＰＤ）30例（38.5%）。中位生存期（mOS）和中位无疾病进展生存期（mPFS）分别为196 d（95%CI：173~218）和96 d（95%CI：93~98）。不良反应大多数为1~2级,手足皮肤反应是影响索拉非尼治疗的最主要因素。年龄、血清乙型肝炎表面抗原阳性（乙肝病毒感染）是ＤＣＲ的独立影响因素。肝功能（Child-Pugh）分级、既往化疗是影响无疾病进展生存期及总生存期的独立预后因素,美国东部肿瘤协作组活动状态评分（ECOG　PS）是另一个影响总生存期的独立预后因素。结论 索拉非尼治疗晚期原发性肝癌有较好的疾病控制率,安全性较好。ECOG　PS评分、Child-Pugh 分级、既往化疗是影响患者生存的主要因素。     

索拉非尼治疗肝细胞癌的疗效评价及不良反应

目的：观察索拉非尼治疗肝细胞癌的临床疗效及不良反应。方法：回顾性分析我院2008年7月至2009年12月间应用索拉非尼400mg每日两次治疗21例肝细胞癌患者的临床疗效与不良反应。结果：2例由于在服药后1月内出现肝功能异常而停药,未进行肿瘤评价。19例接受过1次以上实体瘤治疗反应评价标准（RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.0版）的评价,其中无客观缓解者,14例（73.7%）疾病稳定且稳定时间大于3月。5例（26.3%）持续肿瘤进展。药物不良反应最常见的为手足皮肤反应、高血压、腹泻,其次有脱发、乏力、纳差、口腔溃疡、肝功能异常、发热等,不良反应一般在服药后1-2周内出现,其中有2例不能耐受不良反应而减少药物剂量,2例由于肝功能异常而停药。结论：索拉非尼治疗肝细胞癌患者以疾病稳定者多见,应严密监测并及时处理不良反应,以保证持续用药。     

经导管肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌的临床观察

目的 观察经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌的有效性和安全性.方法 40例已接受过TACE治疗的中晚期肝细胞癌患者口服索拉非尼单药治疗,400mg,2次/d,直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应.按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价疗效,按照美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(NCI-CTCAE)评价不良反应.结果 40例中晚期肝细胞癌患者中,获得完全缓解1例,部分缓解7例,疾病稳定19例,疾病进展13例,疾病控制率为67.5%.全组患者的生存时间为1～18个月,1年生存率为54.0%.主要不良反应为手足皮肤反应,其次是腹泻和血小板计数降低.结论 TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌是有效和安全的.     

索拉非尼对中晚期肝细胞癌患者的影响

目的：观察中晚期肝细胞癌患者索拉非尼治疗后药物相关性不良反应的发生率,并评价服药后6个月的疗效及对患者生活质量的影响。方法：对36例服用索拉非尼的肝细胞癌患者所发生的药物相关性不良反应进行分级、记录与统计分析。按照RECIST标准评价服药6个月后的疗效。EORTC QLQ-C30量表评估索拉非尼治疗前与治疗后6个月患者的生活质量。结果：患者服用索拉非尼后出现手足皮肤反应、腹泻、皮疹、高血压等不良反应。患者服药6个月后总反应率为75％。经索拉非尼治疗后患者在躯体、角色、认知、情绪及社会功能评分有所上升,有统计学差异（ P＜0.05）。除腹泻外其他症状评分均有下降,有统计学差异（ P     

索拉非尼治疗43例中晚期肝细胞癌的临床观察

目的 探讨索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。方法 回顾性分析吉林大学第一医院肿瘤中心2008年6月至2011年12月持续应用索拉非尼（400mg/次,2次/日）治疗3个月以上的43例中晚期HCC患者,其中22例患者口服索拉非尼单药治疗,另21例患者口服索拉非尼联合局部治疗。评价客观疗效、不良反应及总生存期。结果 全组43例患者获CR 2例,PR 15例,13例持续6个月以上SD,疾病控制率（DCR）为69.8％。其中索拉非尼单药组获PR 2例,SD（持续6个月以上）10例,DCR为54.5％（12/22）;索拉非尼联合组获CR 2例,PR 13例,SD（持续6个月以上）3例,DCR为85.7％（18/21）。两组DCR比较,差异有统计学意义（P=0.03）。 43例患者的中位生存期（OS）为22个月（4～39个月）。亚组分析显示,巴塞罗那分期（BCLC）A期患者的中位OS为未达到,B期为12个月,C期为9个月,三者比较差异有统计学意义（P=0.038）;肝功能Child-Pugh A级患者的中位OS优于Child-Pugh B级患者（24.0个月vs.4.9个月,P=0.002）;索拉非尼联合治疗组的中位OS优于索拉非尼单药组（25.0个月vs.8.7个月,P=0.043）。43例患者的主要不良反应为手足综合征、高血压、腹泻等。除3例出现3级不良反应外,其他均为2级及以下,经对症治疗好转。结论 索拉非尼治疗中晚期HCC安全有效,不良反应多数患者可以耐受。     

索拉非尼治疗肝细胞癌的疗效评价及不良反应

目的:观察索拉非尼治疗肝细胞癌的临床疗效及不良反应。方法:回顾性分析我院2008年7月至2009年12月间应用索拉非尼400mg每日两次治疗21例肝细胞癌患者的临床疗效与不良反应。结果:2例由于在服药后1月内出现肝功能异常而停药,未进行肿瘤评价。19例接受过1次以上实体瘤治疗反应评价标准(RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.0版)的评价,其中无客观缓解者,14例(73.7%)疾病稳定且稳定时间大于3月。5例(26.3%)持续肿瘤进展。药物不良反应最常见的为手足皮肤反应、高血压、腹泻,其次有脱发、乏力、纳差、口腔溃疡、肝功能异常、发热等,不良反应一般在服药后1-2周内出现,其中有2例不能耐受不良反应而减少药物剂量,2例由于肝功能异常而停药。结论:索拉非尼治疗肝细胞癌患者以疾病稳定者多见,应严密监测并及时处理不良反应,以保证持续用药。     

Complete response of hepatocellular carcinoma with sorafenib and Y radioembolization

Advanced hepatocellular carcinoma has a dismal prognosis, with a median overall survival of 7.9 months if untreated and of 10.7 months if treated with sorafenib. We present a case of advanced previously unresectable hepatocellular carcinoma in a 49-year-old man that achieved a pathologic complete response and was made amenable to surgery with sorafenib in combination with (90)Y radioembolization. The patient's survival was more than double the median for patients treated with sorafenib alone.     

索拉菲尼对原发性肝癌术后患者疗效的系统评价

目的:系统评价索拉菲尼对原发性肝癌切除术后患者的疗效。方法:在Medline、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）数据库、万方数据库、中国生物医学数据库（CBM）检索有关索拉菲尼对原发性肝癌患者术后辅助治疗效果,主要观察目标为总生存期,次要观察目标为肿瘤复发率和死亡率。结果:索拉非尼治疗组与对照组比较,总生存率无显着性差异（HR=1.39,95％CI:0.71~2.74,P=0.34）;复发率无显著性差异（RR=0.81,95％CI:0.65~1.01,P=0.06）。随即我们根据文献类型,将研究分为试验性研究和观察性研究两个亚组来分析患者死亡率,发现临床试验组中肝癌术后接受索拉菲尼治疗的患者死亡率虽然降低但无统计学意义（P=0.45）,而在观察研究组中是具有统计学意义的（RR=0.66,95％CI:0.51~0.87,P=0.003）。结论:对于肝癌术后患者索拉菲尼并不能提高患者总生存期,也不能降低肿瘤复发率,但亚组分析中可以降低患者的死亡率。因此索拉非尼是否是原发性肝癌切除后患者有效的辅助治疗手段,目前仍缺乏足够证据。     

What is the indication for sorafenib in hepatocellular carcinoma? A clinical challenge

The incidence of hepatocellular carcinoma is rising in many countries, including the United States. Approval of sorafenib (Nexavar) as the first targeted therapy for treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) represents a milestone in the treatment of this disease. The approval was based on two large randomized phase III trials from the Western and Eastern hemispheres that showed an overall survival benefit compared with placebo in patients with well-preserved liver function. The exact indication for sorafenib is unclear, however. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) authorized use of sorafenib for "unresectable HCC", an indication which is very broad, vague, and confusing. Less is known about the effects of sorafenib in patients with decompensated liver disease, or of sorafenib in combination with local therapy or in a transplant setting. Prospective trials are lacking in these areas. We will review current data on use of sorafenib in HCC.     

Clinical trials of antiangiogenic therapy for hepatocellular carcinoma

Angiogenesis is a promising therapeutic target to inhibit tumor growth. This review summarizes data from clinical trials of antiangiogenic agents in hepatocellular carcinoma. A systematic search of PubMed was performed to identify clinical trials of specific antiangiogenic agents in hepatocellular carcinoma treatment, particularly phase III trials involving treatment guidelines for advanced hepatocellular carcinoma. Sorafenib is the only systemic drug approved for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Two large-scale, randomized phase III trials using sorafenib involving patients with unresectable HCC showed a significant survival benefit compared with placebo control groups. However, subsequent phase III trials of antiangiogenic agents in hepatocellular carcinoma have failed to improve survival compared with standard treatment protocols using sorafenib. The efficacy of antiangiogenic agents in combination with other drugs, transarterial chemoembolization, and surgical resection is currently being investigated. Future research is expected to optimize antiangiogenic therapies in combination with standard treatment with sorafenib.     

Management of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated with sorafenib

Sorafenib (Nexavar?, Bayer), a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, was the first systemic agent that demonstrated a significant improvement in the overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma and well-preserved liver function. This drug is now recommended in patients with advanced hepatocellular carcinoma as first-line therapy and for patients not suitable for locoregional treatment. This brief article, produced by a multidisciplinary panel including specialists in gastroenterology and oncology, provides an overview of the major issues related to systemic treatment of hepatocellular carcinoma with sorafenib, including staging and prognostic strategies, assessment of liver disease and its complications, and efficacy and safety of this molecule. Particular emphasis is given on how to improve tolerability of sorafenib in difficult-to-treat patients.     

The outcome of chemotherapy by sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma

We analyzed the treatment outcome and effect of sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. Nine patients were received the therapy of sorafenib between June 2009 and October 2009. The overall incidence of treatment-related adverse events was 87.5%. Grade 3 drug-related adverse events included a hand-foot skin reaction (two patients) and fatigue (one patient). Grade 2 hypertension (three patients), grade 1 diarrhea (two patients) and anorexia (four patients) occurred at this study. The response rate was 0% (CR/PR 0, SD 2, PD 6) and median overall survival length was 101 days. Now there are two patients undergoing the therapy of sorafenib. Effect of sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma was not good in this study, and drug-related adverse events had a high rate. However, the continuous treatment was possible with dose modified chemotherapy.     

ＴＡＣＥ联合索拉非尼治疗肝细胞癌的临床观察

目的　探讨ＴＡＣＥ联合索拉非尼治疗肝细胞癌的疗效及安全性。方法　回顾性分析我院口服索拉非尼３个月以上,并行ＴＡＣＥ的１３例肝细胞癌患者,计算其生存率、治疗间隔、毒副反应及疾病进展时间。结果　全组平均存活时间３６.６个月,３例患者达到ＰＲ,４例ＳＤ,６例ＰＤ,临床受益率为５４％。口服索拉非尼前,平均ＴＡＣＥ间隔时间为６7天;口服索拉非尼后,平均间隔１０３天。全组３级高血压及手足皮肤反应各３例,余７例患者未发生其他３级以上毒副反应。全组平均疾病进展时间为２１０天。发生３级毒副反应的患者平均疾病进展时间为３１３天,未发生３级以上毒副反应的患者平均疾病进展时间为１２２天（Ｐ＝０.０５３）。结论　ＴＡＣＥ与索拉非尼联合治疗晚期肝细胞癌是安全、有效的。     

Prise en charge non chirurgicale du carcinome hépatocellulaire

Most of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) cannot benefit from surgical therapies. Among nonsurgical options, only radiofrequency can challenge surgery for small size tumours. Conformal radiotherapy is likely highly efficient on solitary tumours, but controlled studies are warranted to conclude. Other options are purely palliative. Transarterial hepatic chemoembolization is the goal-standard for multifocal hepatocellular carcinoma and sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion, leading to modest but significant benefit on survival rates. Yttrium-90 radioembolization is under evaluation through controlled studies, and could be of major interest for multifocal hepatocellular carcinoma with or without portal venous invasion.     

经肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗巨大肝癌的临床疗效及安全性观察

目的:探讨经肝动脉化疗栓塞（TACE）联合索拉非尼治疗巨大肝癌的临床疗效及安全性。方法:回顾性分析2009年6月-2013年6月我院收治的85例巨大肝癌（直径≥10cm）患者的临床资料。其中采用TACE联合索拉非尼治疗的患者共26例作为观察组,单纯采用TACE治疗的患者共37例作为对照组1,单纯采用索拉非尼治疗的患者共22例作为对照组2。Kaplan-Meier法绘制三组患者的生存曲线,采用Log-rank比较三组的中位生存期、生存率、中位肿瘤进展时间,观察并对比三组的不良反应发生率。结果:观察组、对照组1、对照组2中位生存期分别为16.3个月（95%CI:10.1～22.3个月）、10.4个月（95%CI:7.2～13.5个月）、6.2个月（95%CI:4.2～5.6个月）,差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组1年、2年、3年生存率明显高于其他两组,差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组、对照组1、对照组2的中位肿瘤进展时间分别为6.5个月（95%CI:3.2～10.4个月）、3.2个月（95%CI:1.6～5.5个月）、2.3个月（95%CI:1.2～3.4个月）,差异具有统计学意义（P<0.05）。三组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论:TACE联合索拉非尼治疗巨大肝癌可以延缓肿瘤进展,延长生存期,安全性和耐受性良好,具有良好的临床应用前景。     

Systemic Treatment of Patients with Advanced,Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Emergence of Therapies

To date, sorafenib, a multiple tyrosine kinase inhibitor, is the only systemic agent approved by the FDA in the first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Several other tyrosine kinase-inhibiting agents have been investigated in the first-line setting, either alone (sunitinib, brivanib, linifanib, and lenvatinib) or in combination with sorafenib (erlotinib and doxorubicin) in phase 3 trials. However, none of these studies demonstrated an improvement in survival over sorafenib. Many agents have also been tested in patients with HCC whose disease has progressed on sorafenib, but regorafenib is the only one to have demonstrated efficacy in this setting in a randomized, phase 3 trial. There were no clear survival benefits shown with everolimus, brivanib, or ramucirumab as second-line therapy. Nivolumab has also shown promising efficacy in patients with HCC who progressed on sorafenib, which was recently granted approval by the FDA, although larger confirmative trials may be considered. The treatment landscape for patients with advanced unresectable hepatocellular tumors has remained fairly static for the past 10 years, with multiple failed trials yield little change in the way these patients might be treated. However, recent findings for regorafenib, lenvatinib, and nivolumab have led to the most significant changes in the treatment paradigm in years.