选择性抑制11β-HSD1的天然产物研究进展

11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是糖皮质激素的代谢酶。研究表明,抑制局部11β-HSD亚型11β-HSD1的高表达,降低糖皮质激素的局部效应,成为治疗糖尿病和代谢综合征的一种新策略,所以选择性11β-HSD1抑制剂的研究,将成为2型糖尿病新药开发的一个方向。天然产物是新药开发的宝库和源泉,综述近10年来关于选择性抑制11β-HSD1的天然产物的研究进展,以期为11β-HSD1抑制剂的研究开发提供参考。     

葶苈子对压力负荷大鼠心肌CYP11B1、CYP11B2及TGF—β1 mRNA表达的影响

目的:研究葶苈子水提液对压力负荷大鼠心肌CYP11B1、CYP11B2及TGF-β1 mRNA表达的影响。方法:腹主动脉不完全结扎法(AAB)制作大鼠心肌肥厚、心室重构模型。药物干预30d后,称重法测定心脏指数(HW/BW)、左室重量指数(LVW/BW),Real-Time PCR反应技术,以Rat 18S为内参照,测定心肌CYP11B1,CYP11B2,TGF-β1 mRNA的表达水平。结果:模型组大鼠心脏指数增高,醛固酮合成基因和转化生长因子β1表达增强。葶苈子水提液能改善心肌肥厚指数,降低大鼠心肌醛固酮合成基因CYP11B1、CYP11B2及TGF-β1的mRNA表达水平。结论:葶苈子水提液可能通过抑制心肌醛固酮合成相关基因CYP11B1、CYP11B2 mRNA表达水平,降低转化生长因子β1的合成而抑制心室重构的发生。     

左归丸对GDM大鼠胎盘组织11 β-HSD1表达的影响

目的:探讨左归丸对妊娠糖尿病大鼠胎盘组织11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)基因表达水平的影响。方法:育龄雌性SD大鼠受孕后随机分为正常妊娠组(C)、妊娠糖尿组(GDM)、胰岛素干预组(INS)、左归丸干预组(ZGW)、左归丸联合胰岛素干预组(F),每组10只;受孕当日GDM组和3个干预组按45 mg·kg-1ip链脲佐菌素(STZ)复制妊娠糖尿病模型。并于孕4 d开始给药干预(左归丸10 g·kg-1ig,胰岛素20 U·kg-1ih)。孕19 d断头取血,葡萄糖氧化酶法测定血糖;酶联免疫吸附法检测血清皮质酮、胰岛素;采用RT-q PCR技术检测胎盘11β-HSD1基因mRNA的表达水平,并进行定量分析。结果:与正常妊娠组比较,GDM组血糖水平、血清胰岛素浓度、皮质酮水平、胎盘11β-HSD1基因mRNA的表达水平均明显升高,差异有统计学意义(P0.01);与妊娠糖尿组比较,左归丸干预组血糖水平、血清胰岛素浓度、皮质酮水平、胎盘11β-HSD1基因mRNA的表达水平均明显降低(P0.05,P0.01),但仍高于正常妊娠组,联合组治疗效果优于左归丸组。结论:左归丸可降低妊娠期糖尿病大鼠血糖水平,胎盘部位有11β-HSD1基因的表达,妊娠糖尿病病理状态可影响11β-HSD1基因在胎盘的表达水平,左归丸有下调11β-HSD1基因表达水平的作用,推测可能是其改善GDM大鼠胰岛素抵抗的机制之一。     

四逆散对2型糖尿病大鼠血糖、11βHSD1及GR的影响

目的观察研究四逆散对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响及作用机制。方法利用高糖高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立2型糖尿病大鼠模型。设空白对照组、模型组、四逆散高剂量组及四逆散低剂量组,给药4周后测各组大鼠体质量、空腹血糖(FPG)、随机血糖、血清胰岛素(FINS)水平、血浆皮质酮含量,并计算胰岛素抵抗指数,采用Western blot法检测肝脏组织中11β-HSD1、GR蛋白表达。结果给药后,四逆散可以控制糖尿病大鼠体质量增长(P0.05),具有降低空腹及随机血糖的作用(P0.01),且中药高剂量组降血糖效果更佳,降低血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数水平(P0.05或P0.01),降低血浆皮质酮含量(P0.05)。模型组肝脏11β-HSD1、GR蛋白表达量上调,经中药治疗后两种蛋白的表达量均有所下调(P0.01)。结论四逆散能够改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗,其作用机制可能与下调11β-HSD1、GR蛋白的表达有关。     

解郁1号对SS调衡HPA轴功能的干预研究

目的：探讨以调理脾胃气机法组成的中药复方解郁1号对SS调衡HPA轴功能的干预机制。方法：60只SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、阿米替林组及解郁1号组,应用孤养加慢性轻度不可预见性应激方法复制大鼠抑郁症模型,采用放射免疫法测定血浆促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、生长抑素（SS）、皮质醇（CORT）的含量,分析SS、CRH、CORT之间的相关性。结果：SS与CRH之间的相关系数为r=-0．5094,P=0．1972,t=1．4501,结果表明SS与CRH呈显著负相关;SS与CORT之间的相关系数为r=0．010,P=0．9613,t=0．0244,结果表明SS与CORT之间无明显相关性。结论：SS可能通过抑制CRH的释放,达到对HPA轴的调衡作用。而解郁1号则可能通过对SS调衡HPA轴功能的干预,发挥其抗抑郁效应。     

皮肤HPA轴与针刺效应启动

针刺作用原理复杂,涉及针刺穴位效应启动、信息传导整合、靶器官响应等多个过程。针刺作为一种体表物理刺激,可引起穴位微环境中的神经、免疫细胞和一些化学物质应答,它们相互影响构成了针效启动中的关键因素,使针刺信号得以启动并通过神经-内分泌-免疫网络级联放大,进而发挥整体调节作用。穴位局部是针刺效应产生的源头环节。现代研究发现皮肤存在类似中枢HPA轴的功能,HPA轴是神经内分泌免疫系统的重要组成部分,综合分析国内外相关研究进展结合笔者团队的工作,在整体把握针刺穴位效应复杂始动机制的基础上提出皮肤HPA轴可能是针刺效应启动的重要途径之一。研究针刺对穴位局部HPA轴功能的影响,有助于更系统、全面揭示针刺神经-内分泌-免疫启动网络调控系统的内涵。     

常通口服液对肠粘连大鼠血IL-1β、TGF-β1的影响

目的观察常通口服液(大黄、枳实、丹参等)对大鼠肠粘连模型血白细胞介素1β(IL1β)、转化生长因子β1(TGFβ1)的影响。方法选用SD♂大鼠,随机分为6组正常对照组、模型对照组、四磨汤组及常通口服液低、中,高剂量组。除正常对照组外,其余大鼠均按Ellis法制备成肠粘连模型。常通中剂量组与模型对照组于术后第1,3,5,7,9日采血,其余各组于术后第7天取血,酶联免疫吸附法(ELISA)测定IL1β及TGFβ1水平。此外,各组于术后第7天进行粘连程度肉眼分级。结果模型对照组的IL1β、TGFβ1水平明显高于正常对照组(P<0.01);与模型对照组相比,常通口服液中,高剂量组的IL1β,TGFβ1含量均显著降低(P<0.05)。结论常通口服液能降低肠粘连大鼠血清IL1β、TGFβ1含量。细胞因子IL1β、TGFβ在肠粘连形成中发挥一定作用。     

补气益精生血法治疗β地中海贫血11例及对BCL11A影响

目的观察补气益精生血方药对中间型β地中海贫血(β地贫)患儿疗效及对关键红系反式作用因子的影响。方法采用随机对照双盲双模法将入选的β地贫患儿24例分为中药组11例及对照组10例,中药组口服黄芪、党参、龟板、当归颗粒及安慰剂片,对照组口服羟基脲片及安慰剂颗粒,疗程12周。观察2组血常规及胎儿血红蛋白(Hb F)比例等指标,并以实时荧光定量PCR反应检测BCL11A基因的转录表达水平。结果治疗后中药组血红蛋白值为(8.90±1.57)g/d L,对照组为(9.06±1.73)g/d L,2组比较无显著性差异(P0.05),但2组治疗后Hb F均较治疗前有显著提升(P均0.01)。中药组能显著下调BCL11A基因表达水平,由治疗前(0.34±0.11)copies下降至(0.18±0.13)copies(P0.05),下调程度亦优于对照组(P0.01)。结论补气益精生血法治疗小儿β地贫具有较好疗效,其分子机制可能与抑制BCL11A从而诱导胎儿血红蛋白生成有关。     

金锁固精丸对HPA轴的调控机制研究

目的研究金锁固清丸对HPA轴的调节作用,阐明其作用机制。方法采用腺嘌呤造成肾虚多尿大鼠模型,利用ELISA法、放射免疫方法检测正常对照组、模型对照组、金锁固精丸各剂量组、缩泉丸组大鼠血中促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、环磷酸腺苷(cAMP)的含量。结果与模型对照组比较,金锁固精丸可显著提高肾虚多尿大鼠血中CRH、ACTH、cAMP含量。结论金锁固精丸可增加肾虚多尿模型大鼠血中CRH、ACTH、cAMP含量,表明其可能通过上调HPA系统的功能发挥调节人体水液代谢的作用,从内分泌系统调节的角度阐明了金锁固精丸治疗肾虚不固所致多尿、尿频病症的作用机制。     

柴越汤对抑郁症大鼠HPA轴的调节作用

目的:探讨柴越汤对慢性应激抑郁模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的作用及可能的机制,为临床用药提供理论依据。方法:将筛选合格的60只雄性Wistar大鼠适应性饲养1周后,随机分成正常组、抑郁模型组、阳性组、中药治疗组(包括柴越汤组、小柴胡汤组和越鞠丸组)。除正常组外,其余各组接受孤养结合慢性轻度不可预见性不同应激源的刺激21d制备抑郁模型。造模后按临床等效剂量给予药物干预,持续给药21 d,给药期间,各造模组大鼠均继续给与刺激。通过体重变化、糖水消耗和敞箱实验进行行为学评价,海马组织形态学变化、大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH),皮质酮(CORT)的变化,脑内海马糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)蛋白表达的变化,探讨柴越汤的抗抑郁作用机制。结果:与模型组比较,各给药组均可显著提高大鼠体重、增加大鼠糖水消耗比率和行为学得分(P0.05),逆转抑郁模型大鼠过高的血浆ACTH和CORT水平,上调大鼠的海马GR蛋白的表达,而对MR蛋白无影响,在中药组中以柴越汤效果更好。结论:柴越汤对抑郁症具有良好的疗效,拆方后小柴胡汤组、越鞠丸治疗抑郁症疗效较柴越汤略有下降。其作用机制可能通过增强海马GR蛋白的表达,降低血浆ACTH含量和血清CORT含量而起到抗抑郁作用。     

中药关节康对骨性关节炎软骨TGF-β1、IL-1β表达的影响

目的:观察复方中药关节康对骨性关节炎软骨TGF-β1、IL-1β表达的影响,探讨其疗效机制.方法:通过左膝关节腔内注入木瓜蛋白酶造成骨性关节炎模型,36只新西兰兔随机分为6组:A组(正常组),B组(造模组)、C组(空白对照组)、D组(关节康组)、E组(西乐葆组)和F组(壮骨关节丸组).木瓜蛋白酶注射结束后2周D、E、F组分剐予以关节康、西乐葆、壮骨关节丸治疗4周,取左膝关节软骨行IL-1β、TGF-β1免疫组化染色.结果:关节康组提高关节软骨TGF-β1表达的效果最明显,而西乐葆组降低关节软骨IL-1β表达的效果最明显.结论:关节康治疗膝骨性关节炎的疗效机理可能在提高关节软骨的TGF-β1含量,降低IL-1β含量,从而直接或间接促进了损伤关节软骨的修复.     

甲型H1N1流感的11个必备常识

随着甲型H1N1流感疫情在内地的蔓延，甲型H1N1流感已逐渐深入影响人们的生活，那在生活中，我们应该怎么预防呢？哪些预防措施是有效的呢？以下为甲型H1N1流感的11个必备常识。     

献血者血小板血型1～16抗原基因多态性分析及HPA血型库的建立

目的:分析天水地区献血者血小板血型1～16抗原基因多态性,找出有临床意义的血小板抗原,建立本地区HPA血型库.方法:采用SSP-PCR法对天水地区172名血小板献血者进行HPA-I～16抗原32个等位基因检测分析,并与不同人群进行比较分析.结果:已检的样本中,通过Hardy-Weiberg吻合度检验,P>0.05,即期...     

厚朴中的厚朴酚选择性抑制11β-羟类固醇脱氢酶

11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)在糖皮质激素的同化作用中起关键作用。抑制该酶的活性可引起糖皮质激素在循环系统及特殊的细胞及组织中的蓄积。甘草中的甘草次酸是一种11β-HSD强抑制剂,可引起和假高醛固酮血症相似的高血压症,     

电针对运动性免疫抑制大鼠HPA轴的影响

目的:观察电针对运动性免疫抑制大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴及胸腺指数、γ干扰素(γ-IFN)、白细胞介素2(IL-2)的调节作用.方法:43只SD大鼠,按数字随机分为A、B、C 3组.A组(n=10)为空白对照组:B组(n=17):对大鼠进行大强度游泳训练,为期8周,每周6次,每次150 min的游泳训练;C组...     

清利固精颗粒对系膜增殖性肾炎IL-1β及TGF-β1的影响

目的:探讨清利固精颗粒(主药:地骨皮、芡实、土茯苓)对大鼠抗Thy1系膜增殖性肾炎(MsPGN)IL1β及TGFβ1的影响。方法:本研究应用大鼠抗Thy1系膜增殖性肾炎(MsPGN)动物模型,将大鼠随机分为4组:正常对照组、模型组、肾炎康复片组、清利固精组,每组8只大鼠。各实验组于第7天处死大鼠,检测肾小球培养上清IL1β含量,检测肾组织TGF-β1含量。结果:模型组大鼠肾小球培养上清IL1β含量及肾组织TGFβ1含量比正常对照组明显升高(P<0.01);与模型组相比,清利固精组肾小球培养上清IL1β含量及肾组织TGFβ1含量明显下降(P<0.01);清利固精颗粒降低肾组织TGF-β1含量疗效优于肾炎康复片(P<0.05)。结论:清利固精颗粒能降低肾炎大鼠肾小球培养上清IL-1β水平和肾组织TGF-β1含量,抑制细胞增殖及细胞外基质增加,可能是其治疗MsPGN作用机制之一。     

TGF—β1与支气管哮喘

中医药治疗哮喘已突显出显著的临床疗效,但其作用机制有待进一步研究。因此设想以TGF—β1为靶点,从基因-基因、信号转导通路-细胞因子相互关系角度,进一步研究中医药在哮喘动物模型中的调控机制,对临床治疗哮喘提供科学依据。     

脾胃湿热证大鼠HPA轴改变机制的研究

目的:通过观察湿热环境、饮食、病原微生物等复合因素和应激下大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴的改变,探索中医脾胃湿热证的证候实质。方法:将30只SD大鼠随机分成3组,分别为正常对照组、脾胃湿热组、脾虚组,进行相关证型造模,观察造模前后动物的体重、摄食量及动物的行为学表现旷场试验、肾上腺指数、血清糖皮质激素的变化。结果:脾虚组和脾胃湿热组体重增长缓慢,正常对照组的体重随时间正常增长,且显著高于脾虚组和脾胃湿热组(P0.05);脾虚组和脾胃湿热组比较,差异无显著性意义(P0.05)。脾胃湿热组大鼠穿越格数、站立次数均明显高于正常对照组和脾虚组(P0.05)。脾虚组肾上腺指数、糖皮质激素与正常对照组比较明显降低(P0.05);而脾胃湿热组的肾上腺指数、糖皮质激素明显高于正常对照组(P0.05)。结论:脾胃湿热证存在HPA轴亢进的病理状态。     

地黄丸类方对肾阳虚大鼠HPA轴的影响

目的比较桂附、知柏、六味地黄丸方对肾阳虚大鼠治疗作用的异同以及对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的影响。方法取SD大鼠80只,随机分为8组(每组10只):正常组,模型组,六味地黄丸高、低剂量组(4,1 g·kg-1),知柏地黄丸高、低剂量组(4,1 g·kg-1),桂附地黄丸高、低剂量组(4,1 g·kg-1),灌胃给药,连续21 d。采用氢化可的松注射液肌注14 d的方法,制备大鼠肾阳虚模型,观察3种地黄丸方对肾阳虚大鼠的一般状态、体质量、肛温、血浆cAMP、cGMP、CRH、ACTH、血清CORT含量以及血浆cAMP/cGMP水平的影响。结果建模后大鼠体质量、肛温均有显著的降低,血浆cAMP水平无显著性变化,cGMP水平则显著升高,c AMP/c GMP比值显著下降,血浆CRH、ACTH和血清CORT水平均较正常组显著下降(P0.05,P0.01)。给药后,3种地黄丸类方均可显著升高肾阳虚大鼠体质量(P0.05,P0.01);桂附地黄丸表现出显著的升高肛温作用(P0.05),六味地黄丸虽在后期表现出一定升温作用,而知柏地黄丸则未表现出升高肛温的作用(P0.05);桂附地黄丸可显著升高cAMP/cGMP比值和恢复大鼠HPA轴功能(P0.05,P0.01),六味、知柏地黄丸组均无显著性改变。结论 3种地黄丸类方对肾阳虚大鼠生存状态及神经内分泌网络的影响方面存在明显差异,桂附地黄丸可以明显改善肾阳虚大鼠HPA轴抑制的状态;六味地黄丸对于肾阳虚大鼠免疫功能表现出一定的改善作用,知柏地黄丸改善作用不明显。     

蜂针对类风湿性关节炎患者HPA轴的影响

目的:观察蜂针对类风湿性关节炎患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的影响.方法:将100例确诊为类风湿性关节炎的患者按简单随机法分为蜂针组、电针组和西药组,其中蜂针组40例,电针组30例,西药组30例.蜂针组采用活蜂直刺法,电针组采用体针结合电针仪的方法,西药组采用甲氨蝶呤口服.结果:患者治疗前后血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、细胞因子及皮质醇的水平比较显示,各指标在蜂针、电针及西药治疗后均有不同程度的改善.结论:蜂针与西药甲氨蝶呤对RA患者的治疗作用优于电针疗法,蜂针与西药甲氨蝶呤治疗RA的疗效相当.同时,蜂针无甲氨蝶呤口服带来的副作用,因此值得在临床进一步推广应用.