中国家族性肌萎缩侧索硬化患者超氧化物歧化酶1基因突变与临床表型

目的 通过对43个中国家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)家系先证者进行铜、锌超氧化物歧化酶(SOD)1基因突变检测,分析其与临床表型的关系,探讨中国FAIS患者SOD1基因的突变分布谱及其与临床表型之间的关联性.方法 采集2008-2011年确诊的43个FALS家系的临床资料.利用PCR技术和直接测序方法,检测先证者SOD1基因突变,进一步与临床表型做关联分析.结果 43个FALS家系均呈常染色体显性遗传,先证者男女比例为1∶0.6,起病年龄(48.1±11.8)岁,上肢起病23例,占53.5％,下肢起病18例,占41.9％,延髓部起病2例,占4.6％.在10例先证者中共发现9种SOD1突变类型,其中2种为未报道的新突变.9种突变类型中8种为错义突变,1种为缺失突变.SOD1基因突变总检出率为23.3％.结论 中国FALS患者SOD1基因突变类型由原来的11种增加到19种.具有SOD1突变的FALS患者以下运动神经元损害为主.大多数SOD1突变的临床表型在不同的家系甚至同一家系中变异均较大.     

铜/锌超氧化物岐化物1突变致肌萎缩侧索硬化一家系分析并文献复习

目的探索一肌萎缩侧索硬化(ALS)家系基因突变位点并进行文献复习。方法对已知常见的ALS致病基因进行检测,进而对国内铜/锌超氧化物岐化物1(SOD1)基因突变型ALS进行文献复习。结果该家系患者平均起病年龄为(37.8±11.6)岁,均以肢体症状起病,平均病程约1.3年,死于呼吸衰竭。该家系SOD1基因4号外显子第305位存在AG突变(D102G)。目前国内报道的SOD1突变基因有26种。起病年龄最早者20岁,最晚者67岁;病程最短者仅1月,最长者达14年。86.4%的患者以肢体症状起病,4.5%以延髓症状起病,7.7%的患者以肢体和延髓症状起病。SOD1基因可表现为完全外显或不完全外显。结论 D102 G为国内首次报道的ALS疾病相关突变。不同SOD1基因突变位点临床症状具有异质性。     

中国华东地区家族性肌萎缩侧索硬化症患者SOD1基因突变检测及临床特点分析

目的对中国华东地区26例临床确诊为家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)家系的先证者进行铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变筛查。方法收集26例FALS家系先证者的外周血样本及临床资料。采用PCR技术结合DNA直接测序法对外周血DNA进行SOD1基因5个外显子的突变筛查,并分析SOD1基因突变与临床表型的关系。结果有6例先证者检测出3种SOD1突变。其中3例为位于2号外显子的已知错义突变p.His46Arg(c.140AG),均表现为单侧下肢远端起病,上运动神经元损害不明显,平均病程可达10年以上。2例为位于2号外显子的已知错义突变p.Val47Ala(c.143TC),临床表型较复杂,病变进展相对较快。1例为位于2号外显子新的错义突变p.Gly37Arg(c.112GC),单侧上肢远端起病,上下运动神经元均受损,进展缓慢。结论中国华东地区FALS患者中SOD1基因突变仍占首位,突变与临床表型相关,其中His46Arg的临床表型具有特征性,有助于疾病预后判断。     

家族性ALS的SOD1基因突变及发病机制研究进展

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是运动神经元病的最常见类型。部分家族性肌萎缩侧索硬化症(familial ALS,FALS)与超氧化物歧化酶(SODl)基因突变相关。本文介绍人的正常 SODl 和突变 SODl 基因及其表达蛋白的特点,并简述人突变 SODl 的转基因模型,也对 FALS 中突变 SODI 的致病机制进行了总结和探讨,为 ALS 的研究和治疗策略提供新的思路。     

中国家族性肌萎缩侧索硬化患者超氧化物歧化酶1基因突变分析

目的 肌萎缩侧索硬化(ALS)是上、下运动神经元退变引起的一种进行性致死性疾病,家族性ALS占10%～20%,铜锌SOD1基因突变存在于20%的家族性患者和少数散发性患者,某些突变还具有地域分布和特殊临床表型的规律性.我们旨在分析我国3个家族性ALS家系SOD1基因突变特点,并与不同国家和地区SOD1突变比较,分析其临床表型的特征性.方法 提取患者外周血基因组DNA,采用SOD1基因的5对引物对其5个外显子进行PCR扩增,产物直接测序.归纳整理患者临床表型资料,进行表型-基因型关联分析.结果 家系1中SOD1基因外显子2的H46R杂合突变,即CAT→CGT,使得46位由编码组氨酸变为编码精氨酸.先证者48岁,女性,43岁起病,主要表现为肢体无力和萎缩.家系中其他3例患者首发症状与先证者相似,病情进展均较缓慢,生存期较长.家系2中先证者20岁,男性,临床表现为延髓性麻痹,病程进展快速,生存期1年,位于3号外显子的杂合突变,即G72C突变.其父亲也出现同样的突变,但无ALS临床表现,其姑姑也有类似病史.家系3中5例患者5号外显子的E133V杂合突变,先证者中年起病,病程逐渐进展,生存期5年.结论 H46R的杂合突变国内未见报道,国外日本人曾多次报道及巴基斯坦有1个家系报道,欧美均未见报道,推测此突变可能为亚裔所特有.G72C突变的家系,临床表型为较早发病,病程进展迅速,生存期1年,突变外显率低导致家族成员不发病,常被诊断为散发病例,因此对于散发性患者及其家族成员同时检测SOD1基因突变十分必要.E133V突变的家系为国际首先报道.     

家族性低钾型周期性麻痹基因型和表型分析

研究背景分析一中国汉族家族性低钾型周期性麻痹家系的致病基因和相关临床资料。方法采用DNA序列技术对先证者(Ⅲ3)进行CACNA1S、SCN4A、KCNE3全基因组筛查,针对检测到的变异进一步检测家系中其他患者和无症状家系成员是否存在相同基因突变,经对临床资料分析以确定相关基因突变是否为致病性突变基因。结果先证者(Ⅲ3)及家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均检测到CACNA1S基因IVS25-194C/T突变,而无症状家系成员(Ⅲ1)未检测到该突变;该家系成员(除Ⅰ1)均检测到SCN4A基因IVS18-130G/A突变,该位点位于内含子区域且有症状和无症状家系成员同时出现;先证者(Ⅲ3)和无症状家系成员(Ⅲ1)同时检测到SCN4A基因外显子12区域c.1984GA突变,系错义突变(V662I),但家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均未发现该位点突变。结论结合临床资料和生物信息学预测,推测CACNA1S、SCN4A、KCNE3基因突变均非该家系致病性突变基因。但该家系资料丰富了我国原发性低钾型周期性麻痹家系的临床和基因数据库。除KCNE3、CACNA1S和SCN4A基因外,中国低钾型周期性麻痹家系可能存在新的致病基因突变,尚待进一步研究。     

腓骨肌萎缩症伴神经性耳聋一家系临床和分子遗传学分析

目的探讨一个X连锁腓骨肌萎缩症(CMTX)伴常染色体隐性遗传的神经性耳聋家系的临床特点并研究其分子遗传学病因。方法对9名家系成员进行详细的临床检查，先证者进行了神经肌电图、听觉诱发电位和神经活检，3名耳聋患者进行电测听检查。运用聚合酶链反应一单链构象多态性分析技术(PCR-SSCP)结合直接测序法进行间隙连接蛋白32(eonnexin32)的突变分析，直接测序法进行间隙连接蛋白26(connexin26)的突变分析。结果家系中3名腓骨肌萎缩症患者为X连锁显性遗传，3名神经性耳聋患者为常染色体隐性遗传，其中1名患者同时出现腓骨肌萎缩症和神经性耳聋的临床症状。CMTX由connexin32错义突变C223T(Arg75Trp)引起。耳聋症状与connexin32点突变无共分离现象，对connexin26直接测序亦未发现突变，耳聋的致病基因有待进一步探讨。结论该家系腓骨肌萎缩症和耳聋分别由不同基因突变引起，这种在一个家系中同时出现两种不同遗传方式，不同致病基因的遗传病罕有报道。     

家族性阿尔茨海默病的早老素-1基因突变三例报告

目的 探讨早老素-1基因突变在家族性阿尔茨海默病(FAD)发病机制中的作用。方法采用美国国立神经病、语言机能障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病和相关疾病协会(NINCDSADRDA)AD诊断标准对AD家系的三代人共23名进行筛查和诊断，并应用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)、变性高效液相(DHPLC)和DNA序列分析技术对该家系以及对照组的早老素-1(PS-1)基因第4、5号外显子进行检测。结果 家系23名中有3例被确诊为FAD。研究发现这3例FAD患者的PCR-SSCP泳动发生异常，又经DHPLC检测有双峰出现，提示有突变存在的可能。最后经DNA序列分析确认，PS-1基因第4号外显子的97号密码子发生了GTG→TTG错义突变(289位点发生G→T突变)，此密码子的氨基酸由缬氨酸变为亮氨酸(Val 97Leu)，第5号外显子未发现突变。家系内健康人及对照组的第4、5号外显子经以上检测也未发现突变。结论 该AD家系中的AD患者存在早老素-1第4号外显子的突变，此突变点与中国人FAD发病有关。     

遗传性痉挛性截瘫一家系的临床特点与spastin基因突变分析

目的　探讨常染色体显性遗传的遗传性痉挛性截瘫 (SPG)一家系的临床特点,并行spastin基因突变分析。方法　对整个家系进行详细的临床检查,先证者和另一例家系内患者进行了心肌酶学、头颅核磁共振成像(MRI)、胸髓MRI、肌电图、体感诱发电位检查。应用聚合酶链式反应 单链构象多态性(PCR SSCP)结合DNA序列分析方法,检测该家系中所有 5例患者和 4名有血缘关系的健康人及家系外 50名无血缘关系健康对照者spastin基因的突变情况。结果　先证者和家系内另一例SPG患者胸髓MRI显示胸髓萎缩;PCR SSCP检测发现家系内患者均出现异常SSCP电泳带,经测序证实为Leu378Gln突变。结论　该常染色体显性遗传SPG家系的患者具有典型的临床表现,为spastin基因Leu378Gln突变所致。     

全基因组检测线粒体脑肌病的基因突变研究

目的探讨全基因组检测线粒体脑肌病(ME)基因突变的临床意义。方法分析8例ME的临床特征、24h视频脑电图(VEEG)、肌电图(EMG)、头颅MRI、全基因组检测基因突变。结果 8例全基因组检测基因突变表明,存在核基因突变8例、有氨基酸改变7例、线粒体基因突变8例;其中t RNA基因突变5例、TRNL1基因突变4例、ATP6基因突变3例、ND5和TRNS2基因突变各1例。核酸3243AG改变4例(50%),其他有8860AG,11719GA,14766CT,8993TG等4例(50%),氨基酸改变4例。结论ME患者大多存在核基因的突变,线粒体的5个mt DNA均可发生突变。本组患者核酸改变仅50%发生在3243位点,检测核基因和线粒体基因是诊断ME的依据之一。