蛋白酪氨酸磷酸酶1B与型糖尿病的中药治疗

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是Ⅱ型糖尿病相关蛋白，是治疗Ⅱ型糖尿病一个重要的潜在靶点。Ⅱ型糖尿病的治疗关键是要寻到对PTP1B具有高度选择性的有效抑制剂。目前，有一些关于PTP1B抑制剂的文献报道，但这些抑制剂对PTP1B的选择力不够强。中药中有很多单味中药和复方制剂有降血糖作用，但其治疗糖尿病的作用机制还不很清楚，可能是中药制剂中的某个或某些成分与机体中PTP1B或其他糖尿病相关蛋白发生了作用等。开展药效学和基因芯片研究有利于深入探讨中药治疗Ⅱ型糖尿病的作用机制。     

野生金线莲中两个丁酸苷类化合物的PTP1B抑制活性

目的:对金线莲(Anoectochilus roxburghii(Wall.)Lindl.)中分离到的两个丁酸苷类化合物进行PTP1B抑制活性研究。方法:采用比色法间接测定游离磷酸根的量,来评价PTP1B的去磷酸化活性。结果:体外PTP1B抑制活性筛选结果表明化合物Ⅰ(kinsenoside)对PTP1B有显著的抑制作用,抑制活性明显强于阳性对照和化合物Ⅱ(methyl4-β-D-glucopyranosyl-butanoate)。结论:kinsenoside有望作为潜在的PTP1B抑制剂或活性先导化合物,用于治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症,值得进一步研究和开发。     

基于信号通路的中药治疗2 型糖尿病胰岛素抵抗的研究进展

胰岛素抵抗与2型糖尿病的发病密切相关。中药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗具有安全、多靶点等优势,已成为目前的研究热点。越来越多的临床和实验研究表明,中药可以有效地改善胰岛素抵抗。其中中药通过胰岛素信号转导通路干预胰岛素抵抗的研究在阐明中药作用机制方面尤为重要,本文基于信号通路对IRS、PI3K/Akt、AMPK、GLUT、GSK-3、NF-κB、p38 MAPK、JNK、Nrf2、PPARs、PTP1B等主要靶标对在中药干预胰岛素抵抗的机制作了总结,以期为以后的相关研究提供基础。     

海藻中溴酚化合物的蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性研究

目的：通过对海藻天然产物进行活性筛选，寻找蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)抑制剂，为2型糖尿病和肥胖症的治疗寻找新的治疗药物。方法：以PTP1B为靶点，采用分子克隆谷胱苷肽巯基转移酶(glutathion S transferase, GST)融合蛋白的方法，重组表达获得PTP1B，通过高通量筛选模型对海藻中得到的单体化合物进行活性筛选,采用LOGIT法计算LD₅₀。结果：来源于松节藻和小黏膜藻的溴酚类化合物4-二溴-5-(甲氧基甲基)-1,2-二苯酚(1)，2-甲基-3-(2,3-二溴-4,5-二羟基)-苯丙醛(2)，3-(2,3-二溴-4,5-二羟基苯)-4-溴-5,6-二羟基-1,3-二氢异苯并呋喃 (3)表现出显著的PTP1B抑制活性，IC₅₀分别为3.4，4.5，2.8 μmol·L^-1。结论：首次对溴酚化合物作为PTP1B抑制剂进行研究， 海藻中的3个溴酚类化合物表现出显著的PTP1B抑制活性，有开发成新型抗糖尿病海洋药物的潜力。     

栗色鼠尾草中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性成分

目的 探讨栗色鼠尾草Salvia castanea抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)的活性成分及其可能的作用机制.方法 采用分子克降技术构建人源PTP1B的体外抑制活性筛选模型,利用该模型对HPLC分离的栗色鼠尾草提取物进行活性成分的追踪分析并进行结构确认,采用分子模拟方法 分析其作用机制.结果 从栗色鼠尾草根的甲醇提取物中鉴定获得了2个活性化合物,分别为已知化合物二氢丹参酮Ⅰ与丹参酮Ⅱ_A,其IC_(50)分别为34.01μmol/L和44.16μmol/L.分子模拟对接分析揭示了两个化合物的立体构型及作为氢键受体的邻醌结构均有利于与PTP1B的活性位点口袋产生亲和作用.结论 丹参酮类化合物对PTP1B具有竞争性抑制作用,并可能成为开发2型糖尿病治疗药物的新资源.     

红景天、蛹虫草、大黄配伍治疗代谢综合征的实验研究Ⅰ——改善胰岛素抵抗作用

探讨红景天、蛹虫草、大黄配伍(中药复方FF16)对小鼠胰岛素抵抗的治疗作用及其作用机制。结果显示,中药复方FF16具有明显增加机体整体和组织胰岛素敏感性作用;分别使IRF小鼠和KKAy小鼠的受损的胰岛素耐量之AUC降低24.1%,38.5%;升高的血清胰岛素水平下降46.0%,30.4%,HOMA-IR降低52.4%,81.2%;降低的GIR增加了119.3%,202.4%。FF16使KKAy小鼠全身胰岛素敏感性指数ISWBI增加了1.0倍;肝脏、脂肪和骨骼肌胰岛素依赖的葡萄糖摄取能力分别增强1.5,2.8,2.2倍。此外,FF16抑制基因重组人源蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)蛋白活性的IC50为0.225 mg.L-1;使IRF小鼠肝脏升高的蛋白PTP1B表达下调了45.8%。结果说明,中药复方FF16具有显著的胰岛素增敏作用,该作用可能与抑制PTP1B活性有关。     

Nrf2-NF-κB通路轴及表观遗传学调控与中药(天然药物)治疗2型糖尿病

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,也是一种终身性疾病,发病率高、危害大。如何预防和治疗糖尿病及其并发症已成为世界各国药学研究者面临的严峻挑战和艰巨任务。2型糖尿病致病机制尚不完全明确,氧化应激、Nfr2-NF-κB信号轴及相关表观遗传基因改变与2型糖尿病存在密切的联系,已成为探究其发病机制、作用机制和药物筛选的关键热点和有效途径之一。中国传统医药学治疗消渴症(糖尿病)历史悠久而常有奇效。中药及天然药物以其毒副作用小、作用温和持久、具有综合治疗作用、可延缓并发症等优点,受到医药学界越来越多的关注。在此背景下,从中药及天然植物中筛选、发现安全有效的新型抗糖尿病药物,以满足临床个性化治疗方案及药物多样化的需求,已成为治疗糖尿病药物研究的必然发展趋势。然而,究竟是具有哪些成分起到降血糖作用?其降血糖的机制又是什么?该文系统总结了现阶段各国研究者对调控Nrf2-NF-κB通路轴关键蛋白、mRNA及表观遗传基因与治疗2型糖尿病的相关研究成果,及中药及天然药物(成分)治疗2型糖尿病的作用机制等现状,希望能为从中药及天然药物中发现治疗糖尿病创新药物提供一定的研究思路。     

IKK/NF-κB信号通路与2型糖尿病及中药抗炎治疗

目的：探讨IKK/NF-κB信号通路在2型糖尿病中的作用及以IKK/NF-κB信号通路中相关蛋白及酶为靶点进行2型糖尿病的中药抗炎治疗。方法：介绍并总结了IKK/NF-κB信号通路系统组成及激活途径,以及IKK/NF-κB信号通路与炎症、炎症与T2DM的关系,并探索了以IKK/NF-κB信号通路相关蛋白及酶为靶点,中药进行T2DM的抗炎治疗。结果与结论：IKK/NF-κB信号通路在T2DM和胰岛素抵抗的发生机制中可能发挥着一定的作用,这为治疗T2DM提供了新的治疗靶点。     

作用于2型糖尿病新靶点的天然产物研究进展

2型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病,由胰岛素分泌障碍和组织器官对胰岛素抵抗引起。目前2型糖尿病患者占糖尿病人群的90%以上,严重危害人类健康,然而目前临床应用的化学合成降糖药均有不同程度的副作用。因此,从作用温和、毒副作用小的天然植物提取物中,依据不同的靶点筛选和发现治疗2型糖尿病的活性成分,成为国内外学者的研究热点。现已发现的2型糖尿病的新靶点主要包括蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等。现对天然产物中作用于糖尿病新靶点的活性成分研究进展进行综述,以期为开发治疗2型糖尿病新药提供参考。     

基于网络药理学探讨大黄黄连泻心汤治疗2型糖尿病作用机制

目的:基于网络药理学方法探讨大黄黄连泻心汤治疗2型糖尿病的作用机制。方法:借助中药系统药理学技术平台(TCMSP)获取大黄黄连泻心汤主要化学成分、对应靶点及靶标基因,借助人类基因数据库(Gene Cards)获取2型糖尿病相关靶标基因,将药物靶标基因与疾病靶标基因映射得到大黄黄连泻心汤作用于2型糖尿病的预测靶点。利用Cytoscape3. 7. 1软件构建中药化合物-靶点网络及蛋白与蛋白相互作用网络(PPI),利用DAVID 6. 8在线工具进行潜在基因的基因本体(GO)分析和京都基因及基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果:大黄黄连泻心汤作用于2型糖尿病的有效成分有17个,相关靶点94个,关键有效成分17个,关键靶点16个。GO分析结果显示,大黄黄连泻心汤治疗2型糖尿病潜在基因的生物功能主要涉及氧化应激、细胞凋亡、蛋白结合、炎症反应等; KEGG通路富集结果显示,大黄黄连泻心汤治疗2型糖尿病潜在基因的通路主要涉及低氧诱导因子(HIF),肿瘤坏死因子(TNF),磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt),核转录因子-κB(NF-кB),血管内皮生长因子(VEGF)等信号通路。结论:大黄黄连泻心汤治疗2型糖尿病是多成分、多靶点、多通路的复杂过程,主要通过参与氧化应激、细胞凋亡、蛋白结合、炎症反应等发挥治疗2型糖尿病的作用。     

豹皮樟总黄酮降低2型糖尿病大鼠血糖的可能机制研究

目的探讨豹皮樟总黄酮降低2型糖尿病(T2DM)大鼠血糖的可能机制。方法 T2DM大鼠给予豹皮樟总黄酮(total flavonoids of litsea coreana,TFLC,400mg/kg)或阳性对照药二甲双胍(MET,400mg/kg)灌胃治疗6周。各组大鼠空腹血清作常规生化指标测定,肝脏作HE染色和透射电镜观察;肝匀浆作丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)分析;RT-PCR检测大鼠肝脏中蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)的表达。结果糖尿病大鼠经TFLC或MET治疗后葡萄糖耐量明显改善,空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素(FINS)、游离脂肪酸(FFA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)显著下降,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显增加,肝匀浆MDA含量下降,SOD活性升高,2个治疗组的各指标之间差异无统计学意义。光镜下T2DM组肝脏有明显的脂肪变性,电镜下肝脏线粒体肿胀,内质网断裂,TFLC组和MET组均有不同程度的改善。T2DM组肝脏中PTP1B的表达明显升高,TFLC组PTP1B表达显著降低,MET组PTP1B的表达无明显改变。结论 TFLC可明显降低血糖和血脂,减轻肝脏组织的氧化应激,其改善胰岛素抵抗,可能与其降低T2DM大鼠肝脏中PTP1B的表达,增强胰岛素信号通路有关。     

复方中药治疗糖尿病的研究进展

糖尿病是以血糖水平升高为主要特征的糖代谢紊乱慢性疾病。随着国民生活水平提高和生活方式改变,糖尿病发病率及并发症逐年升高,带来了严重公共健康问题。近年来糖尿病药物研发领域进展迅速,1型糖尿病药物以研发长效缓释胰岛素制剂为主,2型糖尿病药物多针对单靶点进行研发,但是长期服用易引发酮酸中毒、肥胖、心脑血管等副作用。考虑到对复杂慢性疾病的长期治疗,目前降糖西药研发加强多靶点复方制剂开发,不断有新的西药降糖复方制剂获批上市,这提示复方制剂在糖尿病治疗上的合理性和必要性。基于多活性成分的中药复方制剂具有多成分单靶点的加合作用,多成分多靶点的协同作用及毒性分散效应,有助于恢复机体血糖稳态,且作用温和副作用小,在糖尿病长期治疗中取得不错的临床疗效。该文主要从近年来复方中药治疗糖尿病的临床进展为主线,以经典复方、现代复方和中西药复方干预途径及靶点为切入点,强调机制互补和强强组合来减毒增效的作用机制研究进展进行综述,为合理利用复方中药治疗糖尿病提供理论依据,并有效指导新型复方降糖中药研发。     

牛蒡子提取物总木脂素在糖尿病治疗中的应用研究

本文是关于用于治疗糖尿病肾病或糖尿病的一种制剂,有效成分是从单味中药牛蒡子中提取的总木脂素类化合物,着重对总木脂素用于治疗糖尿病肾病或糖尿病的作用机制的综述。     

滋肾清肝降糖方对2型糖尿病大鼠蛋白酪氨酸磷酸酶1B及氧化应激的影响

目的:研究滋肾清肝降糖方(ZQJC)对2型糖尿病(T2DM)大鼠糖代谢、蛋白酪氨酸磷酸1B(PTP1B)表达及超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和游离脂肪酸(FFA)的影响。方法:70只雄性SD大鼠随机抽取10只大鼠为正常组,其余大鼠采用高脂饲料喂养联合ip 30 mg·kg-1链脲佐菌素(STZ)的方法造T2DM模型,分为模型组、二甲双胍组(Met,0.14 g·kg-1·d-1,ig)、滋肾清肝降糖方低剂量组(0.9 g·kg-1·d-1,ig)、滋肾清肝降糖方中剂量组(1.8 g·kg-1·d-1,ig)及滋肾清肝降糖方高剂量组(3.6 g·kg-1·d-1,ig)。检测药物干预2,4周后各组大鼠空腹血糖(FBG)以及4周后各组大鼠血清中SOD,MDA,FFA的水平及肝细胞匀浆中PTP1B蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组的FBG均升高(P0.01),PTP1B在肝中的表达增加(P0.01);与模型组比较,ZQJC各剂量组可显著降低大鼠血清FBG,FFA和MDA的含量(P0.01,P0.05),升高血清SOD的活性(P0.05),ZQJC可降低PTP1B在肝中的表达。结论:滋肾清肝降糖方对2型糖尿病大鼠有调节糖代谢的作用,抑制PTP1B表达及氧化应激反应可能为其作用机制之一。     

中药植物多糖对2型糖尿病胰岛素抵抗的作用机制研究进展

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿病的重要病理生理机制,对胰岛素抵抗的治疗成为防治2型糖尿病的关键。目前,防治2型糖尿病,已经从降糖为主发展到利用胰岛素抵抗为靶点的综合治疗策略。中药多糖对改善2型糖尿病胰岛素抵抗具有良好的疗效,与西药治疗糖尿病胰岛素抵抗相比,中药多糖具有安全、疗效好、价格低的优势。但对其作用机制还缺乏科学系统的归纳。本文应用计算机中国知网数据库(CNKI),检索关键词"2型糖尿病,多糖,胰岛素抵抗",纳入全部有关中药植物多糖治疗糖尿病的文献,进行分析、归纳、总结。目的对中药多糖治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的作用机制作一简要综述,希望为今后有关中药植物多糖种类、中药剂量以及服用时间等研究提供参考依据,开发出服用更便捷,疗效更好,更安全的新制剂。     

糖尿病肾病的炎症致病机制与中药防治

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者的重要慢性并发症之一,其最主要的特征是糖尿病肾小球细胞的硬化,1型和2型糖尿病均有一定概率并发糖尿病肾病,发展到最后导致肾脏坏死。糖尿病患者的生命健康直接受到糖尿病肾病的严重威胁,由于现代医学技术的快速发展,各种治疗手段的出现使糖尿病患者死于酮症酸中毒的情况越来越少,目前导致糖尿病患者死亡的主要原因是糖尿病的各种并发症,例如糖尿病肾病及糖尿病引起的心血管疾病。糖尿病患者微血管慢性并发症中最重要的是DN,DN也是糖尿病患者致死的重要因素之一。炎症反应过程在DN的发生发展中发挥着非常重要的作用。糖尿病肾病与其炎症反应机制关系十分密切。目前,糖尿病肾病的相关综述已有部分报道,有研究发现糖尿病肾病的相关炎症因子主要有C-反应蛋白,转化生长因子-β等,DN的炎症信号通路有核转录因子(NF)-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路等,中药对于DN的防治有着较好的防治作用。但是缺乏关于DN炎症致病机制与中药防治详细且系统的总结。本文就DN的炎症致病机制与中药防治方面的内容进行整理后做一综述,以期为DN的早期预防及后期干预治疗提供一定参考。     

基于药效团和分子对接的黄芪甲苷改善HepG2细胞胰岛素抵抗作用及机制研究

目的观察黄芪甲苷(astragalosideIV,ASTIV)改善人肝癌HepG2细胞胰岛素抵抗作用,基于药效团模型相互匹配和分子对接预测和验证AST IV可能作用靶点,探讨AST IV改善胰岛素抵抗机制。方法采用高浓度胰岛素诱导HepG2细胞制备胰岛素抵抗模型,ASTIV干预后,检测细胞葡萄糖消耗量,基于药效团模型相互匹配和分子对接预测ASTIV可能作用靶点,Western blotting法检测通路相关蛋白表达。结果 AST IV干预能显著增加胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗量,且效应与盐酸吡格列酮相当;基于药效团模型相互匹配和分子对接预测AST IV作用靶点与酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)相关;Western blotting结果显示,胰岛素抵抗的HepG2细胞PTP1B蛋白表达水平显著升高,而胰岛素信号通路关键蛋白磷酸化的胰岛素受体(p-IR)和磷酸化的胰岛素受体底物1(p-IRS-1)表达水平显著降低;ASTIV的干预能显著降低PTP1B蛋白表达水平,升高p-IR和p-IRS-1蛋白表达水平。结论 ASTIV能显著改善高浓度胰岛素诱导的HepG2细胞的胰岛素抵抗,其作用机制与抑制PTP1B激活胰岛素信号通路有关。     

中药银杏制剂与糖尿病治疗:作用机制与临床应用

中药银杏制剂是近50年来全球植物药开发中最为成功的案例之一。目前已经广泛应用于心脑血管疾病的预防与治疗,具有良好的临床疗效。2型糖尿病已被证实是心脑血管疾病的"等危症",因此积极寻找更加有效的糖尿病防治药物具有重要的科学意义。从植物药中寻求更加高效、安全的具有调节血糖、改善胰岛素抵抗的制剂成为国内外研究热点。基础与临床研究均显示中药银杏制剂对血糖及胰岛素抵抗有一定的调节效应,该文对近10年来国内外中药银杏制剂对糖尿病及其并发症的治疗作用与机制研究进展做一评述。     

基于NF-κB通路探讨中医药治疗糖尿病心肌病研究进展

核转录因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是调控基因转录的重要因子,参与炎症反应及心肌纤维化等多种疾病的病理过程,中医药激活NF-κB通路且通过控制不同基因参与氧化应激、炎症、内皮功能障碍和细胞凋亡等过程而调控糖尿病心肌病。目前,靶向作用于NF-κB信号通路传导途径治疗糖尿病心肌病的中药单体、中成药、中药复方的相关研究存在以下问题：(1)相关研究多针对中药提取物,单味中药、复方及中药制剂的作用研究较少;(2)这些研究一般只针对NF-κB这一个通路,并未就通路间相互复杂联系进行交叉研究,明确各通路之间相互作用是阐明中药作用机制的重点;(3)大部分研究以体外细胞实验和动物实验为主,缺乏临床研究来进一步验证和支持。今后,应逐步拓宽研究对象范围,不仅包含中药单体,还应涉及单味中药、中药复方及中药制剂,也应涵盖多种剂型,突出中药区别于西药的特色;同时也要注重信号通路之间的关联,明确中药作用于疾病的完整作用机制;还应着重于从分子学、细胞学、生物学等多角度多学科对这一通路的调控作用进行更深入的实验和临床研究。     

益气养阴活血中药减轻大鼠离体心脏缺血再灌注损伤作用研究

目的研究益气养阴活血中药(参麦注射液与丹参注射液联合应用,YYH)通过激活PI3K-Akt与ERK1/2信号通路,抑制m PTP开放,减轻心肌缺血再灌注(I/R)损伤,发挥心肌保护作用。方法应用大鼠离体心脏I/R损伤模型,灌流2.5、5、10μL/m LYYH及PI3K特异性抑制剂LY294002,检测心脏功能指标、灌流液肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)活性、TTC染色观察心肌梗死面积、透射电镜观察心肌超微结构、Western blotting检测相关蛋白表达。YYH预处理离体心脏后进行I/R,分离心肌线粒体,以m PTP特异性抑制剂环孢素A(Cs A)作对照,检测线粒体通透性转换孔(m PTP)开放情况;药物与线粒体孵育后检测m PTP开放。结果 YYH 10μL/m L预处理能改善离体心脏功能指标,减少心肌梗死面积,减轻心肌组织超微结构损伤,5、10μL/m L降低心脏灌流液中CK、LDH活性;其改善心功能指标、减少心肌梗死面积的作用被LY294002部分或完全抵消;YYH处理后心肌组织p-Akt、p-ERK1/2、p-GSK-3β蛋白表达上调,LY294002阻断了YYH诱导的p-Akt、p-GSK-3β蛋白表达上调;在外源性钙刺激下,YYH预处理组m PTP比模型组更容易开放;YYH、参麦注射液能够直接抑制m PTP开放。结论 YYH预处理通过激活PI3K-Akt与ERK1/2信号通路,抑制m PTP开放,减轻心肌I/R损伤,发挥心肌保护作用;其抑制m PTP开放的作用机制与Cs A不完全相同。