高脂饮食大鼠脂肪组织甘油三酯脂酶的表达及罗格列酮的干预

目的 观察高脂饮食胰岛素抵抗大鼠脂肪组织中脂肪甘油三酯脂酶的表达及罗格列酮的干预效果.方法 5月龄雄性Wistar大鼠共40只随机分为正常对照组、高脂对照组和高脂+罗格列酮组,在清醒状态下行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验评价胰岛素敏感性,RT-PCR法和Western蛋白印迹技术检测脂肪组织中脂肪甘油三酯脂酶mRNA及蛋白表达.结果 (1)喂养4周末,高脂对照组的葡萄糖输注率低于正常对照组;8周末,高脂对照组甘油三酯、胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素、游离脂肪酸及内脏脂肪相对含量均明显升高,葡萄糖输注率降低;(2)罗格列酮干预后甘油三酯、胆固醇、血糖、胰岛素、游离脂肪酸和内脏脂肪相对含量降低,葡萄糖输注率升高;(3)与正常对照组相比,高脂对照组大鼠脂肪组织脂肪甘油三酯脂酶mRNA和蛋白的表达均减低,罗格列酮干预没有改变其表达;(4)ATGL蛋白的表达与胰岛素、游离脂肪酸负相关,与葡萄糖输注率呈正相关.结论 高脂喂养可引起胰岛素抵抗和脂肪组织脂肪甘油三酯脂酶的表达减低,这种变化在胰岛素抵抗早期可减少游离脂肪酸的释放.     

选择性下调脂肪组织GLUT4表达可导致鼠胰岛素抵抗

肥胖及 2型糖尿病的胰岛素抵抗状态中 ,脂肪组织葡萄糖转运子 - 4(ＧＬＵＴ4)表达降低 ,而肌肉中无变化。本研究调查了脂肪组织中ＧＬＵＴ4表达降低对胰岛素抵抗及糖尿病的影响。研究者利用Ｃｒｅ ｌｏｘＰ重组ＤＮＡ技术选择性地降低鼠脂肪组织ＧＬＵＴ4的表达 ,结果发现鼠的生长发育正常 ,脂肪组织含量正常 ,而脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取能力大大降低。他们发现 ,尽管这些鼠肌肉ＧＬＵＴ4表达正常 ,却存在肌肉及肝胰岛素抵抗 ,最后导致葡萄糖不耐受及高胰岛素血症 ,表现为磷酸肌醇 - 3-ＯＨ激酶反应及活性降低。因此 ,他们认为选择…     

令人鼓舞的新进展

肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是 2型糖尿病患者最早出现的病理生理异常。在病程早期 ,胰腺β细胞能够产生足够的胰岛素以克服胰岛素抵抗。但是 ,进行性的 β-细胞功能衰竭则导致高糖血症的发生。胰岛素分泌减少、肝脏葡萄糖输出增多以及骨骼肌和脂肪组织的胰岛素受体及受体后缺陷 ,都可造成葡萄糖代谢异常 ,血糖稳态丧失。在疾病早期 ,尚可通过饮食控制和改变生活方式以提高胰岛素敏感性 ,然而随着病情进展 ,则必须进行药物治疗。一、减肥与血糖控制在肥胖的 2型糖尿病患者 ,超重是造成胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常的主要原因。对于这…     

IкB激酶β与糖尿病

细胞因子主要通过IкB激酶β（IKK-β）激活核因子（NF）-кB来调控诱导型一氧化氮（NO）合酶和Fas等基因的表达，进而刺激NO和Fas的产生，最终造成β细胞的损伤和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能的减退，所以控制此过程可以防止1型糖尿病的发生；IKK-β的活化可导致胰岛素抵抗，抑制该酶的活性可以预防和逆转胰岛素抵抗。     

利用基因敲除鼠模型研究胰岛素受体在2型糖尿病发病中的作用

2型糖尿病的发病机制包括两方面：一是外周胰岛素抵抗，二是胰腺β细胞分泌受损。这些异常既由遗传因素决定，也由环境因素所致。胰岛素在维持葡萄糖稳态中起重要作用。肌肉、肝脏、脂肪组织是胰岛素作用的主要靶器官。从分子水平看，胰岛素通过与胰岛素受体(IR)结合刺激受体磷酸化并同时激活     

抵抗素对人肝脏细胞过氧化物酶增殖激活受体γ和葡萄糖转运子2基因表达的影响

抵抗素为脂肪组织特异性分泌的小分子蛋白质（114个氨基酸，分子量1．25×10^4）。它是继瘦素之后在脂肪组织中发现的又一种重要激素。现有的研究已经证实其阻碍了脂肪细胞对葡萄糖的摄取，并可能在胰岛素抵抗的信号分子传导过程中起重要作用。本研究以人肝脏细胞为研究对象，考察抵抗素对葡萄糖转运子2（GLUT2）和过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）基因转录的影响，为研究其对人体葡萄糖代谢调控的影响，阐明引发胰岛素抵抗的分子机制，探讨腹型肥胖与Ⅱ型糖尿病的关系。[第一段]     

胰岛素敏感性的评价方法

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素的外周靶组织（主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织）对胰岛素的敏感性和反应性降低，造成生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。它是许多异常的基础，如葡萄糖、血脂和血压稳态。多个代谢异常的集合被称为胰岛素抵抗综合征，X综合征或代谢综合征。而且与2型糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常相关。流行病学数据显示，胰岛素抵抗与发生动脉粥样硬化和心血管疾病的危险直接相关。     

与胰岛素抵抗有关的脂肪分泌蛋白：血清视黄醇结合蛋白4

在人类和啮齿类动物胰岛素抵抗状态下,葡萄糖转运子4（GLUT4）的表达在脂肪细胞中选择性减少,而脂肪组织特异性GLUT4基因敲除小鼠可产生继发性的肌肉及肝脏的胰岛素抵抗,提示脂肪组织可分泌一种循环因子,导致全身性胰岛素抵抗.研究发现,血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）可能与此相关.     

游离脂肪酸对骨骼肌葡萄糖利用的影响

胰岛素抵抗是2型糖尿病的关键环节,近年来发现在许多胰岛素抵抗状态下均伴有游离脂肪酸水平的升高,游离脂肪酸在胰岛素抵抗的发病机制中占有重要的地位。骨骼肌是胰岛素作用及胰岛素抵抗的主要部位,是葡萄糖代谢的重要组织。游离脂肪酸不仅可以干扰骨骼肌葡萄糖代谢的不同环节,而且还在胰岛素受体及受体后的信号转导方面发挥作用,降低胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖的转运。     

胰岛素介导的内皮依赖性血管舒张功能与高血糖关系的实验研究

目的：研究不同浓度胰岛素，葡萄糖对培养血管内皮细胞一氧化氮（NO）产生的影响，探讨糖尿病时内皮依赖性血管舒张异常的作用机制。方法：用放免法测定内皮细胞cGMP水平来反映NO的量，半定量RT－PCR检测NO合酶（eNOS)mRNA水平。结果：胰岛素（0.18-6.0nmol/L)，葡萄糖（20mmol/L,40mmol/L)能增加内皮细胞cGMP产量，并呈浓度和时间依赖性；高浓度葡萄糖上调eNOS mRNA水平，而胰岛素对其无影响，在高浓度葡萄糖下，胰岛素（6.0nmol/L)刺激NO的生成作用明显降低。结论：胰岛素介导的内皮依赖性血管扩张与胰岛素刺激内皮细胞NO合成有关；血管内皮对胰岛素的敏感性减低是胰岛素抵抗的一部分；高浓度葡萄糖可能会抑制胰岛素介导的内皮依赖性血管舒张。     

FFA在肥胖症与2型糖尿病胰岛素抵抗中的作用

游离脂肪酸（ＦＦＡ） 在体内通过葡萄糖—脂肪酸循环影响糖代谢。近年发现肥胖症和２ 型糖尿病患者体内ＦＦＡ 升高在胰岛素抵抗的发生过程中起了重要作用，与２ 型糖尿病的发病机理有密切关系。肥胖症和２ 型糖尿病ＦＦＡ 升高可抑制组织通过胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，并且影响胰岛素的分泌。脂肪组织中激素敏感脂肪酶（ ＨＳＬ） 和脂蛋白脂酶（ＬＰＬ） 活性异常可能与ＦＦＡ 产生增多有关。一些降糖药的作用机理可能是通过降低ＦＦＡ 水平而达到减轻胰岛素抵抗和改善糖代谢的。     

IκB激酶β与糖尿病

细胞因子主要通过IκB激酶 β(IKK β)激活核因子 (NF) κB来调控诱导型一氧化氮 (NO)合酶和Fas等基因的表达 ,进而刺激NO和Fas的产生 ,最终造成 β细胞的损伤和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能的减退 ,所以控制此过程可以防止 1型糖尿病的发生 ;IKK β的活化可导致胰岛素抵抗 ,抑制该酶的活性可以预防和逆转胰岛素抵抗。     

罗格列酮改善高脂饲养大鼠胰岛素抵抗机制的研究

目的探讨罗格列酮改善高脂饮食大鼠胰岛素敏感性的机制。方法SD大鼠随机分为正常对照组、高脂饮食对照组、高脂饮食罗格列酮治疗组，治疗组灌服罗格列酮。采用葡萄糖-胰岛素耐量实验测量大鼠胰岛素敏感性K值，并观察不同部位脂肪组织重量的变化及其与胰岛素敏感性K值的关系。采用RT-PCR法检测大鼠腹腔脂肪组织中TNF-α、leptin、PPAR-γ表达的变化情况；应用TUNNEL法观察腹腔脂肪细胞凋亡的变化。结果7周后，高脂饮食罗格列酮治疗组大鼠与高脂对照组相比，胰岛素抵抗明显改善，K值升高；腹腔脂肪重量减少，皮下脂肪重量相对增加；腹腔脂肪组织TNF-α、leptin表达量明显下降，PPAR-γ表达未见改变；大鼠腹腔脂肪细胞凋亡增加。但与正常对照组相比未见明显差异。结论胰岛素抵抗与腹腔脂肪组织关系密切；罗格列酮改善高脂饮食大鼠胰岛素敏感性的机制可能是通过调控脂肪细胞凋亡，影响脂肪细胞的分布，减少引起胰岛素抵抗的细胞因子的表达，从而改善胰岛素抵抗。     

胰岛β细胞的胰岛素抵抗

近年发现胰岛β细胞同样具有胰岛素的信号转导途径，同时也存在胰岛素抵抗。β细胞自身的胰岛素抵抗会导致葡萄糖刺激的一相胰岛素分泌异常，抑制β细胞增殖，促进β细胞凋亡。肥胖可以促进胰岛β细胞胰岛素抵抗的发生发展。胰岛β细胞自身胰岛素抵抗可能是2型糖尿病发病的中心环节。     

糖尿病的病因治疗学与唐克胶囊的科学成因

研究发现，在糖尿病患者的胰腺细胞间质内，酪氨酸蛋白激酶的表达明显减少，此时与血浆中胰岛素浓度减少呈正相关。所以，一旦说蛋白激酶缺损时，就会导致胰岛素信号传递障碍。另外，葡萄糖失敏感可能与糖尿病高血糖长期、持续刺激后引起细胞内Ca2＋超载而致胰岛素分泌障碍有关。还有另一条不依赖Ca2＋的葡萄糖刺激胰岛素分泌通道，当葡萄糖浓度≥16．7mmol／I时，该通道分泌胰岛素的作用消失。因此，当慢性高血糖时，可降低葡萄糖诱导的胰岛素分泌而引起胰岛素抵抗（IR）。“唐克胶囊”恰恰既能解决胰岛素的分泌不足，又能解决胰岛素抵抗。     

大鼠追赶生长早期脂肪组织和骨骼肌葡萄糖代谢差异及其机制

目的 观察追赶生长过程中脂肪组织和骨骼肌葡萄糖利用状况,初步探讨脂肪组织追赶生长的发生机制.方法 将雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC)和追赶生长组(RN).通过限制饮食(NC组食量的50%)4周后给予自由开放普通饮食建立追赶生长大鼠模型,分别于实验的第5周末(NC1组和RN1组)、第6周末(NC2组和RN2组)进行检测.运用[ H]-脱氧葡萄糖测定骨骼肌、脂肪组织葡萄糖摄取率,RT-PCR、 Western印迹法检测葡萄糖转运子4(Glut4)的mRNA及膜蛋白水平.结果 与NC1组相比,RN1组大鼠脂肪组织葡萄糖摄取率升高了189.6%(P<0.01),而骨骼肌组织则下降了36.5%(P<0.05);开放饮食2周后,RN2组大鼠脂肪组织葡萄糖摄取率较NC2组增加了157.3%(P<0.01),骨骼肌组织则减少了41.5%(P<0.05).而RN与NC各组间骨骼肌和脂肪组织Glut4的mRNA表达水平的差异均无统计学意义.但RN1组和RN2组胰岛素刺激后骨骼肌细胞膜上Glut4蛋白水平分别较相应的NC1组和NC2组下降了46.5%(P<0.01)和32.1%(P<0.05);脂肪组织则分别升高了116.5%和89.9%(均P<0.01).结论 追赶生长的早期即出现了葡萄糖由骨骼肌向脂肪组织的转移,导致脂肪组织快速追赶生长.胰岛素刺激的Glut4向细胞膜的转位发生组织特异性改变可能是导致这一变化的机制之一.     

外源性硫化氢对胰岛素抵抗脂肪细胞葡萄糖转运体4表达的影响

目的观察外源性硫化氢(H2S)对3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗(IR)的影响,并探讨其机制。方法用高糖高胰岛素培养3T3-L1脂肪细胞,建立IR细胞模型,外源性H2S供体NaHS(10-5、10-4和10-3mol/L)处理IR 3T3-L1细胞12、24和48 h。MTT法检测细胞活力,葡萄糖氧化酶法检测培养液中的葡萄糖消耗量,2-脱氧-[3H]-D-葡萄糖摄入法检测葡萄糖的摄取。实时定量PCR和Western blot检测葡萄糖转运体4(Glut4)的表达。结果与对照组比较,IR模型组细胞葡萄糖消耗和摄取量以及Glut4 mRNA和蛋白的表达显著降低(均为P<0.05)。与对照组比较,所有浓度的NaHS均未影响细胞活力。与IR模型组比较,NaHS(10-4和10-3mol/L)处理24和48 h显著增加细胞葡萄糖消耗和摄取量以及Glut4 mRNA和蛋白的表达(均P<0.05)。结论外源性H2S改善了高糖高胰岛素诱导的脂肪细胞的IR,其机制可能与H2S上调Glut4的表达有关。     

与胰岛素抵抗有关的脂肪分泌蛋白:血清视黄醇结合蛋白4

在人类和啮齿类动物胰岛素抵抗状态下,葡萄糖转运子4(GLUT4)的表达在脂肪细胞中选择性减少,而脂肪组织特异性GLUT4基因敲除小鼠可产生继发性的肌肉及肝脏的胰岛素抵抗,提示脂肪组织可分泌一种循环因子,导致全身性胰岛素抵抗。研究发现,血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)可能与此相关。RBP4是一种21 ku的转运蛋白,其主要功能是在血液循环中转运视黄醇(维生素A)。正常情况下,血清RBP4主要来源于肝细胞,其次为脂肪组织。实验表明,特异性敲除脂肪组织中GLUT4的胰岛素抵抗鼠,脂肪组织中RBP4 mRNA水平选择性增加,同时血清RBP4水平相应升高。…     

糖尿病患者的高脂血症——访著名心内科教授胡大一

糖尿病是胰岛素绝对、相对分泌不足或胰岛素抵抗造成的。而胰岛素不只对机体的糖代谢有影响，对脂代谢同样有影响。由于胰岛素不足．脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆消除甘油三酯的能力下降．脂肪合成代谢减弱．脂蛋白脂酶活性低下．血游离脂肪酸和甘油三酯浓度增高，而糖尿病人大多有胰岛素抵抗．胰岛素抵抗造成高密度脂蛋白胆固醇降低，而小颗     

血糖控制对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性的影响

目的 观察2型糖尿病血糖控制前后胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性变化。方法 2型糖尿病血糖控制未达标者，检查β细胞功能及胰岛素敏感性。以胰岛素耐量试验（ITT）中KITT表示胰岛素抵抗程度；以标准馒头餐试验中30min内C肽曲线下面积（AUCCP30）及120min内C肽曲线下面积（AUCCP120）分别反映葡萄糖刺激的胰岛素分泌第一时相变化及总量；以精氨酸刺激试验中急性C肽反应（ACRARG）反映非葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能。然后控制血糖，随访督导3个月以上，复查空腹血糖，餐后血糖，HbA1c并重复上述检测。结果 30例进入研究，20例完成，研究结束时，随血糖控制改善，β细胞功能指标AUCCP30，AUCCP120，ACRARG均升高，血清空腹胰岛素原（PI）及与C肽比例下降，胰岛素抵抗程度减轻，差异均有显著性。结论 血糖控制可改善胰岛β细胞葡萄糖刺激的及非葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能，减少PI分泌绝对及相对数量。血糖控制可改善胰岛素敏感性。