TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞,转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子,其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用,文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系.     

TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子，其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用，文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系。     

活化肝星状细胞的信号传导

肝纤维化是肝脏对各种急慢性肝损伤的疤痕修复反应的结果,是各种慢性肝病向肝硬化进展的共同环节,其最主要的特征是以胶原为主的细胞外基质(ECM)的生成与降解失衡,在肝脏中的过度沉积.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生时ECM的主要来源.HSC持续激活后增殖、迁移和表型转化,成为肌成纤维样细胞,是肝纤维化发生和发展的核心环节.活化HSC具有如下特点:(1)合成和分泌间质胶原等各种ECM;(2)自分泌产生致纤维化细胞因子如转化生长因子(TGF)β I;(3)释放胶原酶抑制物组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP);(4)分泌趋化因子及其他炎症性细胞因子;(5)具有细胞收缩特性;(6)合成基质金属蛋白酶(MMP),使ECM降解异常;(7)对凋亡刺激的耐受性等.     

肝纤维化进程中细胞外基质对肝星状细胞的作用及机制研究进展*

肝纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程,且肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。本文主要介绍了在肝纤维化进程中ECM各种成分比例、分子结构的改变及其ECM分子空间结构改变对HSC的激活、增殖和凋亡的作用和机制。     

中药干预肝纤维化中转化生长因子-β1的作用研究

肝纤维化(hepatic fibros,HF)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时,肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。从现有的肝纤维化的发生发展研究机制中我们可以知道,在肝纤维化形成的过程中,肝星状细胞(hepatic satellite cell,HSC)的活化是肝纤维化的中心环节[1]。其中激活的HSC被认为是促进细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)过度沉积的主要细胞,而多种细胞因子参与了肝星状细胞的激活,其     

肝纤维化的信号转导通路

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成与降解失衡．现有的研究表明,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化时过量ECM的主要来源,激活的HSC大量增殖,发生表型改变并分泌过多的ECM沉积于肝脏是肝纤维化形成的关键．这一复杂的病理过程是多条细胞信号传导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果,转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)等细胞因子分别通过TGFβ- Smad通路、ROCK通路、MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶,mitogen activatecl protein kinase)通路、Rho-、PI-3K通路等众多细胞信号通路网络交互影响,共同介导肝纤维化复杂的病理生理变化．现综述参与肝纤维化的主要信号转导通路及其可能的致肝纤维化机制．     

大鼠肝星状细胞转化生长因子β3/β1 mRNA比值与Ⅰ型胶原合成的关系

转化生长因子β1(TGF β 1)是激活肝星状细胞(HSC)并促进其胶原合成的最重要因子.TGF β 3被认为具有抗组织纤维化的功能.Carrington等[1]研究提示:TGF β 1与TGF β 3的比值是纤维化发生程度的关键因素.本实验研究大鼠HSC中TGF β 3/TGF β 1 mRNA比值的变化及与Ⅰ型胶原合成的关系,阐明TGF β 3是拮抗TGF β 1的重要因子,为TGF β 3对肝纤维化的防治作用提供实验依据.     

蛋白酶活化受体(PARs)在肝纤维化中的调节作用

肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活并转化为肌纤维母细胞并分泌细胞外基质 (ECM)成分是肝纤维化发生、发展的核心环节,肝损伤是引发肝纤维化的始动环节．蛋白酶激活受体(protease activated receptors, PARS)属于G蛋白偶联受体家族成员,他可通过介导细胞外信号调节激酶(extracellar signal- regulated kinase,ERK1／2)信号转导通路,引起细胞核反应,激活多种细胞转录因子,参与调节肝纤维化过程中HSC细胞增殖、分化和分泌大量细胞外基质,促使肝纤维化的发生和发展的方法,寻找通过抑制蛋白酶激活受体以期发现能阻断肝纤维化的形成和发展,逆转已形成的肝纤维化,将为肝纤维化的治疗提供新的理论基础．     

肝星状细胞及相关细胞因子在肝纤维化形成中的作用

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积的病理过程.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)被认为是ECM的主要来源细胞,在肝纤维化发生发展中起着关键作用.另外,各种病因引起肝细胞损伤时,Kupffers细胞(KF),肝窦内皮细胞等分泌一系列细胞因子,通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC,影响其增殖,趋化和ECM代谢.因此,HSC及细胞因子与肝纤维化的发生发展关系极为密切,阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究,现就其关系分别综述如下.     

白细胞介素-1激活肝星状细胞信号转导机制的研究进展

肝星状细胞(hepaticstellatecellular,HSC)为肝脏细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)产生的主要细胞,其活化、增殖是肝纤维化发生的中心环节[1].     

蛋白酶活化受体1诱导大鼠肝星状细胞分泌MCP-1

目的 探讨蛋白酶活化受体1（proteinase—activated receptors 1，PAR1）激动剂和活性肽对大鼠肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）分泌单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP—1）的调控作用。方法 应用改良的Friedman方法和Nycodenz一步密度梯度离心法分离SD大鼠HSC，选用生长7天的HSC，接种于12孔培养板各孔内，分别用不同浓度的PAR1激动剂-凝血酶、凝血酶抑制剂水蛭素、PAR1活性肽SFLLR和反活性肽RLLFS进行刺激，刺激时间为2、8、16h，用ELISA方法检测培养细胞上清液中的MCP—1水平。结果 经过16h的培养，PAR1激动剂-凝血酶和活性肽SFLLR可引起HSC MCP-1的释放增加，凝血酶抑制剂水蛭素及PAR1反活性肽RLLFS不能引起MCP—1的释放增加。结论 PAR1活性肽和凝血酶可促进SD大鼠HSC分泌MCP—1及肝纤维化大鼠肝脏炎症反应，PAR1反活性肽和凝血酶抑制剂在肝纤维化炎症反应中可能具有抗炎作用。     

Liver involvement in severe human influenza A H1N1

Influenza A is a disease caused by a RNA virus, member of the orthomyxoviridae family. The influenza infection is characterized primarily by pulmonary affection that may advance to an acute pulmonary respiratory failure course. Hepatic involvement is not frequent and accounts for < 3% of all cases. We describe two patients with acute Influenza A H1N1 infection who developed hepatic involvement. Needle core liver biopsy of one of the patients revealed only micro and macrovesicular steatosis.     

血红素氧合酶-1与肝脏缺血再灌注

血红素氧合酶(HO)是催化分解血红素生成一氧化碳、胆绿素和二价铁离子的限速酶。近来研究发现,HO-1与肝脏缺血再灌注损伤关系密切,此文从HO-1抗氧化、抗凋亡、抗炎症、改善微循环方面概述其与肝脏缺血再灌注的关系。     

OPN和PAI-1在肝纤维化时的表达特征

目的:研究骨桥蛋白(OPN)及纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的表达特征及其在肝纤维化时的变化.方法:采用二甲基亚硝胺制作大鼠肝纤维化模型.大鼠肝脏常规HE和天狼猩红染色.采用SABC法作免疫组织化学染色及Western blot检测OPN和PAI-1蛋白表达:RT-PCR法检测OPN基因表达;检测结果采用计算机图像定量分析系统,扫描并计算染色阳性区域面积和阳性比率或条带的吸光度值.结果:正常大鼠肝组织OPN和PAI-1表达极弱,肝纤维化大鼠肝脏中OPN表达增强,阳性信号散在或弥漫性分布,主要见于小叶内中央静脉周围、纤维间隔内以及周围巨噬细胞胞质,库普弗细胞,门管区的部分肝细胞,肝窦壁内皮细胞.PAI-1在肝纤维化大鼠肝组织汇管区、肝细胞变性坏死处,肝窦周Disse间隙及毗邻以上部位的肝细胞,组织纤维间隔处及其外周细胞亦见阳性染色.Western blot检测正常大鼠肝脏OPN的蛋白表达极低,肝纤维化组OPN的蛋白表达较正常组显著增强(1.0907±0.2082vs 0.0673±0.0663,P<0.01).与正常组比,肝纤维化组PAI-1表达也显著增强(1.1407±0.3094vs 0.2464±0.2234,P<0.01).RT-PCR检测结果显示,正常大鼠肝脏OPN mRNA表达极低,肝纤维化大鼠肝脏OPN mRNA的表达明显增强(0.2128±0.0527 vs 0.1298±0.0316,P<0.05).结论:OPN及PAI-1的表达与肝纤维化密切相关,肝纤维化时大鼠肝组织OPN及PAI-1的表达水平显著增高,OPN可能会促进PAI-1的高表达,从而抑制细胞外基质(ECM)降解、加速肝纤维化进程.     

醛固酮对肝星状细胞激活蛋白- 1通路调控的体外研究

目的 探讨醛固酮（Aldo）对肝星状细胞（HSC）激活蛋白-1（AP—1）信号转导通路的影响。方法 采用HSCT6细胞株，分别予Aldo 1μmol／L处理10、30、60、120、180min，蛋白质印迹法检测磷酸化P42／44蛋白的表达。另外，观察细胞外信号调节激酶（ERK）特异性抑制剂-U0126，抗氧化剂-乙酰半胱氨酸（NAC）（均先预处理60min，再予Aldo刺激）和肿瘤坏死因子α（TNFα）对磷酸化P42／44蛋白表达的影响。Aldo在干预30、60、120、240min后，电泳迁移率变更分析（EMSA）检测AP-1 DNA结合活性的变化；予U0126和NAC干预后，EMSA检测AP-1 DNA结合活性；逆转录聚合酶链反应检测α1-1型前胶原基因的表达。结果 Aldo可诱导磷酸化P42／44的表达，并呈时间依赖性，10min达到峰值，之后逐渐减低。U0126可抑制磷酸化P42／44的表达。Aldo可增强HSC的AP-1的DNA结合活性。U0126可以显著抑制Aldo诱导的AP—1的活化，NAC部分抑制Aldo诱导的AP-1的活化。Aldo可诱导α1-1型前胶原mRNA的表达。U0126和NAC可显著抑制Aldo诱导的α1-1型前胶原mRNA表达增强。结论 Aldo可经ERK通路诱导HSC AP-1结合活性增强。Aldo可经AP-1通路调控α1-1型前胶原基因的表达。     

抗纤方对肝星状细胞活化增殖、凋亡和基质金属蛋白酶-1及其抑制剂表达的影响

目的:观察抗纤方抗肝纤维化的药效学作用。方法:分离培养大鼠HSC,制备抗纤方大鼠药物血清,温育HSC。MTT比色法测定细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡。原位杂交法观察MMP-1、TIMP-1的表达。结果:抗纤方可抑制体外培养的HSC增殖,经抗纤方作用后,HSC的凋亡明显增多,并促进MMP-1表达。抑制TIMP-1的表达。结论:抗纤方抗肝纤维化可能机理为抑制HSC增殖,促进其凋亡,促进HSC表达MMP-1,抑制TIMP-1的表达。     

细胞间粘附分子-1表达与肝纤维化关系的研究

目的:探讨细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达与肝纤维化的关系。方法:建立四氯化碳大鼠实验性肝纤维化模型。用链酶蛋白和胶原酶原位灌流,Nycodenz密度梯度离心分离正常大鼠HSC,并进行体外培养,应用免疫组织化学方法分别观察静息或活化状态下的HSC及造模肝组织中ICAM-1的表达。结果:肝纤维化模型组织中,ICAM-1表达明显增加,ICAM-1阳性细胞多分布在汇管区周围,肝小叶内炎性细胞浸润区和坏死灶内,其阳性强度及分布与肝脏炎症、肝纤维化程度和分布相一致;静息的HSC不表达ICAM-1,而活化的HSC表达ICAM-I,且随着培养时间的延长ICAM-1表达量逐渐增加。结论:动物体内实验和体外细胞培养表明,ICAM-1表达与HSC活化、肝脏炎性损伤及肝纤维化的发生有关。     

反转录-聚合酶链反应法研究肝星状细胞与细胞间粘附分子-1表达的关系

目的研究肝星状细胞（ＨＳＣ）与细胞间粘附分子１（ＩＣＡＭ１）表达的关系。方法用链酶蛋白酶和胶原酶原位灌流,Ｎｙｃｏｄｅｎｚ密度梯度离心分别分离正常大鼠及四氯化碳实验性大鼠肝纤维化模型中的ＨＳＣ,并进行体外培养,应用免疫组织化学方法和反转录聚合酶链反应（ＲＴＰＣＲ）技术分别观察不同培养时期的ＨＳＣ、正常及造模肝组织中ＨＳＣ的ＩＣＡＭ１的表达。结果正常大鼠新分离的ＨＳＣ中,ＩＣＡＭ１不表达;原代培养第１０天及传代培养第７天的ＨＳＣ表达ＩＣＡＭ１,且随着培养时间的延长ＩＣＡＭ１表达量逐渐增加。四氯化碳实验性大鼠肝纤维化模型中,新分离的ＨＳＣ中即可见ＩＣＡＭ１表达。结论体内动物实验和体外细胞培养表明,ＩＣＡＭ１表达可能与ＨＳＣ活化、肝脏炎性损伤及肝纤维化的发生有关。