1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物镇痛作用及机制探讨

目的　研究哌嗪类新化合物 1,6 二 ( 4 苯乙基 1 甲基 1 哌嗪基 )己烷二溴化物 ( 97 9 G4 )的镇痛作用及机制。方法　扭体法、热板法研究镇痛活性 ;联合给药观察纳洛酮、利血平、阿托品、CaCl2 和EDTA等对 97 9 G4镇痛作用的影响 ;并测定 97 9 G4对小鼠体内PGE2 的影响。结果　sc 97 9 G4 5mg/kg即可有效抑制小鼠扭体反应 (P <0 .0 5 ) ;sc 4 0mg/kg和icv 2 .5 μg/kg均可明显延长热板实验的舔足阈 (P <0 .0 5 ) ;纳洛酮、CaCl2 和EDTA均可拮抗、减弱或加强其镇痛作用 ;利血平、阿托品对97 9 G4的镇痛作用影响不明显。结论　 97 9 G4具有明显的镇痛活性 ,其镇痛作用与阿片受体及体内Ca2 +等因素有一定关系。     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物的镇痛活性研究

目的　研究哌嗪类新化合物 1,6 二 (4 苯乙基 1 甲基 1 哌嗪基 )己烷二溴化物 (97 9 G4 )的镇痛作用及机制。方法　通过醋酸扭体模型、热板、甩尾、纳洛酮拮抗试验及豚鼠回肠离体标本研究样品的镇痛活性及机制。结果　sc 97 9 G4 5mg·kg-1即可有效抑制小鼠扭体反应 (P <0 0 5 ) ,ID50为 8 8mg·kg-1;sc 4 0mg·kg-1、icv 2 5 μg·kg-1均可延长热板实验的舔足阈 (P <0 0 5 ) ;sc 2 0mg·kg-1可延长甩尾试验的潜伏期 (P <0 0 1) ;纳洛酮可拮抗其镇痛活性 ;97 9 G4可激动豚鼠回肠离体标本上的阿片受体。结论　 97 9 G4具有的镇痛活性 ,主要作用部位在中枢 ,其镇痛活性可被纳洛酮拮抗 ,但作用特点有别于吗啡     

可乐定镇痛与中枢Ca2+的关系

用大鼠甩尾法和放射配基结合实验,探讨了可乐定镇痛与中枢Ca²⁺的关系。CaCl₂(1μmol/rat,icv)和EGTA(0.2μmol/rat,icv)分别拮抗和增强可乐定(1mg/kg,sc)的镇痛。戊脉安(0.1μmol/rat,icy)对可乐定(1 mg/kg,sc)镇痛无明显影响,但可部分翻转CaCl₂对可乐定镇痛的拮抗。CaCl₂(1×10^-3mol)对[³H]-可乐定结合无明显抑制。结果表明可乐定镇痛与脑室周围组织中Ca²⁺浓度变化密切相关,Ca²⁺至少部分需经对戊脉安敏感的钙通道进入细胞内方可拮抗可乐定镇痛。推沦:可乐定镇痛与神经元内Ca²⁺有关。     

2-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸的合成及镇痛抗炎作用

目的　合成2-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸并进行镇痛、抗炎作用的初步研究。方法　以水杨酸和苯胺为原料,经重氮、偶合、还原及酰化合成目标化合物,化学结构经元素分析、IR和¹H-NMR确定;采用小鼠醋酸扭体、耳部肿胀法研究镇痛和抗炎作用。结果　目标化合物的熔点为170～173℃,中和法测含量99.2% ,收率42.7% (以水杨酸计)。小鼠灌胃后抑制醋酸所致疼痛的ED₅₀为1.2mmol/kg ,抑制二甲苯所致耳廓炎症的ED₅₀为2 .3mmol/kg ,LD₅₀为2598mg/kg。结论　2-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸合成简单,收率稳定,具有比阿司匹林和对乙酰氨基酚更强的镇痛和抗炎作用。     

1-(3-酞酰亚胺基-2-氧丁基)-4-取代苯基哌嗪的合成及抗HIV-1逆转录酶活性

目的合成新型的非核苷类(双杂环苯基)化合物,并观察其抗HIV1-逆转录酶(HIV1-RT)活性。方法以氮芥盐酸盐为起始原料,与不同取代苯胺反应,得到相应的不同取代的哌嗪盐酸盐,并与1-溴-3-酞酰亚胺基-2-丁酮(4)缩合,得到目标化合物。结果合成11个目标化合物(5～15)。经¹HNMR,红外和元素分析确定结构。结论经HIV逆转录酶P-66蛋白测定,化合物11,14,10和13有一定抑制HIV1-RT活性,其IC₅₀分别为29.80,35.20,43.77和63.76 μmol·L^-1。     

5,6-二芳基-2,3-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物的合成及抗炎镇痛活性

目的寻找高效低毒、有抗炎镇痛活性的新的吡咯里嗪酮类化合物。方法以二芳基取代杂环类COX-2选择性抑制剂为模板,以吡里酮为母体,设计并合成了5,6-二芳基-2,3-二氢-1-吡咯里嗪酮类化合物。用IR,¹HNMR和MS确定其结构。用二甲苯致小鼠耳肿胀法和小鼠醋酸扭体法测定这些化合物的(po 200mg·kg^-1)抗炎及镇痛活性。结果合成了17个新化合物(1-17)。生物实验结果显示,多数化合物有一定的抗炎和(或)镇痛活性。结论化合物3,8,11,14和15抗炎活性优于对照药布洛芬;化合物9,10和11镇痛活性接近于对照药布洛芬,值得进一步研究。     

纳洛肼及14-羟基双氢吗啡肼与阿片受点结合的可逆性

用纳洛肼(NZI,1×10^-5M)或14-羟基双氢吗啡肼(HZI,1×10^-6)与大鼠脑匀浆P₂膜制备保温后,以Tris缓冲液反复洗涤,阿片受点可完全恢复与[³H]双氢吗啡([³H]DHM)的结合能力。在离体豚鼠回肠纵肌(GPI)试验中,HZI对电刺激收缩的抑制及NZI对吗啡(Mor)抑制作用的对抗亦皆可被洗掉,此外HZI对收缩的抑制还可被纳洛酮(Nal)所逆转,说明它们与阿片受点的结合都是可逆的。HZI镇痛作用ED₅₀为1.3 mg/kg(小鼠热板法SC),略强于Mor(3 mg/kg),持续时间与Mor相似。NZI对Mor镇痛的对抗可持续十余小时。     

芳烷酮哌嗪衍生物的设计合成及镇痛活性

以中枢兴奋性氨基酸NMDA受体多胺调节位点为靶点，设计合成芳烷酮哌嗪类全新化合物并研究它们的镇痛活性。哌嗪经甲酰基保护后，与相应的卤代芳烃进行烷基化反应，制备目标化合物。以小鼠扭体法、大鼠热板法、大鼠光热甩尾法等动物体内镇痛模型测试目标化合物的镇痛活性。共合成64个未见文献报道的新化合物，其结构经质谱、核磁共振谱及元素分析确证。镇痛药理试验显示：该类化合物具有较好的镇痛作用及作为新型非阿片类镇痛药开发的潜在价值。化合物I₁₂，I₁₄，I₂₁和I₃₇在三种镇痛模型上均显示很强的镇痛活性，具有深入研究的价值。     

N-(1-乙氧羰基-3-苯氨甲酰基丙基)甘氨酰甘氨酸衍生物的合成

报道4个N-(1-[1-乙氧羰基-3-(对甲)苯氨甲酰基]丙基甘氨酰｝-N-取代甘氨酸(XI_1～4)和5个1-[1-乙(或甲)氧羰基-3-(对甲)苯氨甲酰基]丙基-4-取代-1,4-哌嗪-2,5-二酮(XII_1～5)共9个估计有血管紧张素转化酶抑制活性化合物的合成和鉴定。所有这些化合物及9个相应的酯(X_1～9)均未见文献报道。药理初试结果,化合物XII₂,XII₅,XI₄和XII₁均有较强降压活性。     

1-烷基-1-苄基-4-(3-氯-2-羟基)丙基哌嗪季铵盐的合成及生物活性

设计合成了7个1-烷基-1-苄基-4-(3-氯-2-羟基)丙基哌嗪季铵盐(Ia～g)。生物活性试验结果表明,苄基苯环上连有强吸电子取代基时,可使抗炎和镇痛活性明显增强;季铵盐中的负离子对生物活性有一定的影响。在20mg·kg^-1的剂量下,Id和Ie的抗炎活性和Ie的镇痛活性明显。     

去甲肾上腺素能系统对埃必定镇痛作用的影响

在大鼠电刺激甩尾测痛模型上,sc或icv埃必定(ipalbidine,Ipa)均具有剂量依赖性的镇痛作用,而脊髓蛛网膜下腔注射Ipa人产生镇痛作用;预先给予利血平可以取消scIpa的镇痛作用,这一作用可被icv补充NE所翻转;电解损毁大鼠叹侧蓝斑,ip二乙基二硫代氨基甲酸钠200mg·kg^-1,酚妥拉明ip10mg·kg^-1或icv150μg和sc哌唑嗪5mg·kg^-1均能使Ipa的镇痛作用明显减弱或消失,而sc育亨宾5mg·kg^-1和ip普萘洛尔10mg·kg^-1对Ipa的镇痛作用无明显影响。上述结果提示Ipa在中枢有镇痛作用,其部位主要在脊髓以上的神经结构,Ipa的镇痛作用可能与去甲肾上腺素能系统的a₁受体有关,而与a₂和β受体无明显关系。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N1,N2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N¹,N²-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N¹-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_1,7,8,11,15和Ⅲ₁口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

1,3-二甲基-4-酰基-5-吡唑酮二烃基锡抗癌配合物与单核苷酸作用的研究

目的研究1,3-二甲基-4-乙酰基-5-吡唑酮(HL₁)的二烃基锡抗癌配合物在近生理条件下与单核苷酸和DNA的作用机制。方法以高分辨核磁共振研究有机锡化合物在不同时间、不同条件下与核苷酸的作用方式并用UV法进一步研究有机锡化合物与DNA的作用。 结果(L₁)₂SnEt₂与AMP作用时可引起AMP碱基上H(8),H(2)和³¹P峰化学位移值显著变化并可引起DNA增色效应;(L₁)₂SnMe₂与AMP作用时只引起AMP的³¹P化学位移值的显著变化,未观察到AMP的H(8)和H(2)化学位移值的明显改变,(L₁)₂SnMe₂与DNA的作用可导致DNA的减色效应;(L₁)₂SnEt₂和(L₁)₂SnMe₂在与dCMP和dGMP作用时只引起dCMP和dGMP的³¹P的化学位移数值的明显变化。结论 3-二甲基-4-乙酰基-5-吡唑酮的二乙基锡配合物(L₁)₂SnEt₂可与AMP的碱基N₁和磷酸根氧原子螯合并可能会破坏DNA的双股螺旋结构;而二甲基锡配合物(L₁)₂SnMe₂易与单核苷酸的磷酸氧结合,难以与单核苷酸的碱基氮原子稳定结合且只引起DNA双股螺旋的收缩。     

9-(4-乙氧羰基苯氧基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶盐酸盐抑制自由基诱发鼠皮层神经元毒性及脑缺血损伤

目的考察9-(4-乙氧羰基苯氧基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢吖啶盐酸盐(EDT)对自由基致原代培养大鼠皮层神经毒及小鼠脑缺血损伤的影响。方法原代培养的鼠皮层神经细胞,用H₂O₂致自由基损伤模型,测定细胞内丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)活性。结扎单侧颈总动脉及迷走神经造成小鼠慢性脑缺血模型,用跳台法研究EDT对记忆障碍的影响。同时,检测了大脑皮层形态学变化,脑匀浆内MDA,NO含量及SOD活力。结果在原代培养神经元,0.01～3 μmol·L^-1 EDT浓度依赖地抑制H₂O₂诱发的MDA生成及SOD活力降低。在小鼠脑缺血模型,EDT 2.5,5和10 mg·kg^-1 ig 5 d可显著改善脑缺血小鼠的记忆障碍,对抗脑内NO释放及MDA生成,增加SOD活力。结论EDT能有效对抗自由基诱发的神经元毒性及脑缺血损伤。     

1-(2,6-二甲氧基)-2-(3,4-二甲基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)拮抗α1肾上腺素受体的特性

目的　研究DDPH对α₁-肾上腺素受体(α₁-AR)及其亚型的拮抗作用。方法　放射配体结合实验和离体血管收缩功能实验。结果　DDPH对¹²⁵I-BE2254与大鼠脑皮质和脾脏α₁-AR结合呈竞争性拮抗作用。pK_I值在两者间无显著性差别, Hill系数均接近于1.0。在分别稳定表达α_1A,α_1B或α_1D-AR的克隆HEK293细胞中,其拮抗的pK_I值α_1A和α_1D比α_1B-AR高约2倍,Hill系数均接近于1.0。并拮抗去甲肾上腺素(NE)介导大鼠主动脉,肾动脉和脾脏收缩的pA₂值,在三者间无显著差别,斜率接近1.0。结论　DDPH对α₁-AR有竞争性拮抗作用,但其作用对α₁-AR亚型无选择性。     

1-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-4-芳酰基哌嗪的合成

根据拼合原理,设计并合成了19个1-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-4-芳酰基哌嗪类化合物。对其中8个化合物I₁～I₈进行了药理试验,发现它们有明显的降压活性及α-受体阻滞活性。     

间氯苯哌嗪诱导的小鼠明暗箱焦虑模型一种新的经济简便抗焦虑药筛选模型

目的　建立经济简便的抗焦虑药模型。方法　用间氯苯哌嗪（mCPP）诱导产生焦虑，观察ddy小鼠和ICR小鼠在明暗箱的行为表现。结果　mCPP在sc 1～4 mg.kg^-1的剂量下即可显著降低ddy小鼠在明箱的活动次数，而对暗箱的活动次数影响不显著； mCPP在sc 2～10 mg.kg^-1的剂量下对ICR小鼠在明箱的的活动次数影响不明显；用地西泮对该模型进行验证，发现只用较小的样本量即可得出显著结果。结论　ddy小鼠可取代Wistar大鼠进行mCPP诱导焦虑的明暗箱模型，且简便易得，经济有效。     

二氢青蒿素与青蒿琥酯的抗孕作用

研究表明,二氢青蒿素与青蒿琥酯对小鼠、金黄地鼠、豚鼠及兔均有抗孕作用。在金黄地鼠和豚鼠表现为引致流产,在小鼠和兔表现为使胚胎吸收。小鼠妊娠d7、金黄地鼠妊娠d5单次sc二氢青蒿素的抗孕ED₅₀(95%可信限)分别为32.8(27.7～38.9)及6.1(5.6～6.7)mg·kg^-1,豚鼠妊娠d18单次im二氢青蒿素的抗孕ED₅₀为18.3(13.9～24.2)mg·kg^-1,。金黄地鼠妊娠d5单次sc青蒿琥酯的抗孕ED₅₀为12.2(10.3～14.4)mg.kg^-1.以金黄地鼠进行的观察表明二氢青蒿素对胚胎有较高的选择性作用,引起胚胎坏死的剂量对于母体子宫、卵巢和一般健康状况无明显损害。     

4-((4-((2-取代苯氧基)乙基)-1-哌嗪)-甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及体外α-受体拮抗活性

目的研究DDPH类似物1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及其体外α-受体拮抗活性。方法通过酰化、溴代、环合和取代反应等合成目的物;推测了异常中间体3-溴-4-溴甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(5)和3-溴-4-甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(6)的生成机理;测定目的物的体外α-受体拮抗活性。 结果设计、合成了12个新化合物II_1～6和IV_1～6,其中6个目的物1,2-二氢喹啉-2-酮类(IV_1～6)的结构经IR,¹HNMR,MS和HRMS确证;IV₃,IV₄和IV₆对兔主动脉环抑制作用较明显。结论化合物IV₃,IV₄和IV₆显示了一定的抑制活性,值得进一步研究。     

一类双哌嗪季铵盐的合成及镇痛活性

以97-9-G4为先导物，设计并合成一系列双哌嗪季铵盐，测定其镇痛活性，研究其构效关系。合成了8个双哌嗪季铵盐5a-h，测定了它们的体内镇痛活性，结果表明先导物97-9-G4中的苯乙基结构为必需的活性基团，苯环上引入吸电子基团有利于提高活性，苯环和哌嗪氮原子的距离为两个碳原子时镇痛活性最好。所合成的化合物具有一定的镇痛活性，但弱于先导化合物97-9-G4，总结出的构效关系对该类化合物的进一步结构修饰具有重要的指导意义。