来曲唑改善青春期特发性身材矮小症男性患儿成年身高的疗效评价

目的: 观察和评估芳香化酶抑制剂来曲唑治疗已进入青春期的特发性身材矮小症（ISS）男性患儿的疗效和安全性。方法: 收集2004—2017年在中山大学附属第一医院儿科内分泌专科门诊就诊,身高低于同年龄、同性别平均水平2个标准差以下并已经进入青春期的ISS男性患儿75例,按所选择的治疗方案分为来曲唑组、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）组和无干预组。其中,来曲唑组28例,应用来曲唑治疗,剂量为1.5~2.0 mg·m^-2·d^-1（最大剂量不超过2.5 mg/d）,1次/d顿服,同时给予螺内酯1~2 mg·kg^-1·d^-1,分次口服;GnRHa组30例,采用GnRHa治疗,首剂3.75 mg,以后按60~100 μg/kg每28 d注射1次;无干预组17例,无任何干预措施。比较各组身高增长速度（HV）、骨龄差值/时序年龄差值比值（ΔBA/ΔCA）及成年身高,同时观察来曲唑治疗的不良反应。结果: 来曲唑组在治疗过程中HV维持在相对较高水平,而GnRHa组治疗的前半年HV稍低于来曲唑组,半年后HV回落明显,显著低于来曲唑组（P < 0.05）。在骨龄控制方面,来曲唑组第一年和次年的ΔBA/ΔCA逐渐下降,分别为0.67±0.09和0.50±0.15;而GnRHa组则分别为0.59±0.16和0.44±0.13,均低于来曲唑组且差异有统计学意义（t=2.78和2.20,均P < 0.05）。来曲唑及GnRHa治疗后患儿成年身高分别为（170±4）cm和（170±6）cm,差异无统计学意义（P>0.05）,均高于无干预组患儿成年身高（162±4）cm（均P < 0.01）。来曲唑治疗6个月后,患儿睾丸容积及血睾酮增加。39.2%（11/28）的患儿出现高雄激素临床表现,82.1%（23/28）的患儿治疗过程中出现血高密度脂蛋白（HDL）降低,终止治疗后高雄激素表现消失,血睾酮及血HDL恢复正常。血三酰甘油、血低密度脂蛋白（LDL）、空腹胰岛素、血糖及胰岛素抵抗指数在治疗过程中无显著变化（均P>0.05）,未见肝功能异常、关节或肌肉疼痛、脊柱侧弯发生或加重者。结论: 对于青春期ISS男性患儿,长疗程来曲唑可有效延缓骨龄增长,同时不会使HV减速,从而达到有效改善成年身高的远期效果,且未见明显不良反应。     

来曲唑对21-羟化酶缺乏型先天性肾上腺皮质增生症患儿生长发育的影响

目的: 探讨来曲唑联合常规方法治疗21-羟化酶缺乏型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患儿的可行性。方法: 选取2010年12月至2016年1月确诊的4~10岁21-羟化酶缺乏型CAH患儿共28例,其中男性19例,女性9例。入组患儿前6个月为常规治疗（氢化可的松、氟氢可的松）,第6个月末开始加用来曲唑联合治疗。通过自身前后对照的方法,对联合治疗前后患儿的骨龄进展速度、预期成年身高、性征发育程度及性激素水平、可能的不良反应等指标进行统计。结果: 加用来曲唑联合治疗后,患儿身高增长速度在短期（6个月内）有所下降,但很快恢复正常;联合治疗12个月后患儿骨龄别身高标准差分值（HtSDS_BA）较入组时及常规治疗均显著改善（P < 0.05或P < 0.01）;骨龄与时序年龄差值在联合治疗18个月后较常规治疗显著改善（P < 0.05）;女性患儿预期成年身高在联合治疗12个月后较常规治疗显著改善（P < 0.05）,男性患儿在联合治疗18个月后预期成年身高亦显著改善（P < 0.05）;患儿卵泡刺激素、促黄体生成素升高,但未达到中枢性性早熟标准;患儿雌二醇水平降低（P < 0.01）;患儿睾酮水平无显著改变。来曲唑联合治疗24个月,患儿未见多毛、严重痤疮、头疼、骨痛、肥胖、高血压、皮疹等不良反应。结论: 来曲唑联合常规治疗的方案可用于21-羟化酶缺乏型CAH患儿长期治疗,特别是骨龄明显超期、预期成年身高受损的患儿,可实现抑制骨龄进展、改善预期成年身高的治疗目的。     

来曲唑有效提高性发育异常男性患儿的睾酮水平

目的: 评价第三代非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑治疗男性性发育异常（DSD）患儿的疗效和安全性。方法: 收集2014年1月至2016年1月就诊于北京协和医院内分泌科门诊的男性DSD患儿12例,来曲唑治疗（1.25~2.5 mg,1次/d）不少于3个月,随访半年至2.5年。采集其临床资料及实验室检查结果,比较治疗前后激素水平及生化指标的差异,并观察治疗中的不良反应。结果: 本组患儿来曲唑治疗的平均年龄为（14.6±2.5）岁。来曲唑治疗半年后患者血促性腺激素黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及睾酮水平较基线升高（均P < 0.05）,雌二醇水平较基线下降（P < 0.05）;治疗1年后患者睾酮水平较基线高（P < 0.05）,LH及FSH水平较基线高,雌二醇水平较基线下降,但差异无统计学意义（均P>0.05）。8例患儿进行精液常规检测,其中3例尿道下裂患儿精液中可检测到精子。所有患儿治疗前后生化检查无明显变化,用药后无明显不良反应。结论: 来曲唑可有效提高DSD患儿的睾酮水平,促进精子生成,且短期应用未见明显不良反应。     

第三代非甾体类芳香化酶抑制剂在儿科内分泌临床应用的再认识

芳香化酶是雌激素生物合成的限速酶，以来曲唑和阿那曲唑为代表的第三代非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）与芳香化酶结合，可有效降低雌激素水平，因其具有高效性、选择性及可逆性结合等特点，近20年来在国内外被应用于儿童内分泌疾病如纤维性骨营养不良综合征、家族性男性限制性性早熟、青春期男性乳房发育治疗和改善青春期矮小男童成年终身高等，观察到较好的疗效和安全性。然而，AI药品说明书并无儿童用药适应证，较大样本量的临床研究发现AI存在肝肾功能损害、脂代谢紊乱、高雄激素血症及骨代谢紊乱等药物不良反应的风险，尤其是对男性生殖系统损害和骨代谢的远期影响尚不清楚。因此，儿童使用AI时须权衡利弊、谨慎使用，通过收集AI安全性和有效性的临床证据积累经验，为规范AI在儿科的临床应用奠定基础。     

芳香化酶抑制剂联合生长激素治疗青春期身材矮小症男性患儿的临床研究

目的: 研究第三代非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）改善大骨龄（≥13岁）男性身材矮小症青少年成年身高的有效性,同时监测药物的安全性。方法: 2015年12月—2018年11月在浙江大学医学院附属第一医院就诊的预测成年身高受损的骨龄为13~15岁的青春期男性患儿151例,经充分告知AI的潜在风险后,由患儿及其家长选择入组：重组人生长激素（rhGH）联用AI组108例（联用AI组）,单用rhGH组43例（rhGH单用组）。治疗时间12月以上,每3个月复查一次,监测药物不良反应。结果: 与rhGH单用组比较,联用AI组骨龄差值与时序年龄差值的比值（ΔBA/ΔCA）、骨龄别身高标准差分值的差值（ΔHtSDS_BA）以及预测成年身高的差值（ΔPAH）改善更加明显（P < 0.05或P < 0.01）。随访期间,联用AI组尿酸升高69例（63.9%）,高密度脂蛋白（HDL）降低56例（51.9%）,严重痤疮、兴奋多动、性格暴躁28例（25.9%）,膝关节疼痛12例（11.1%）,骨折5例（4.6%）,轻度肾功能异常3例（2.8%）,精神不振、嗜睡、记忆力减退和成绩下降2例（1.9%）,轻度肝功能异常2例（1.9%）,空腹血糖受损1例（0.9%）,粒细胞减少1例（0.9%）,停药后监测指标逐渐恢复正常。rhGH单用组出现膝关节疼痛5例（11.6%）,空腹血糖受损1例（2.3%）。结论: 长疗程的AI联合rhGH治疗可以延缓骨龄增长,有效改善青春期大骨龄矮小男性患儿的成年终身高,但治疗期间需要密切监测AI的不良反应。     

女性同性性早熟33例临床分析

目的　讨论女性性早熟的病因分类及真性性早熟的临床鉴别诊断。方法　女性同性性早熟患儿 33例 ,盆腔B超检查子宫和卵巢体积 ,做促性腺激素释放激素试验 ,取血测黄体生成素、促卵泡激素、雌二醇和睾酮。用达那唑口服治疗 10例特发性真性性早熟 (ICCP)患儿 ,对比治疗前后患儿的生长速度及骨龄变化。结果　 33例同性性早熟中 ,真性性早熟 17例 ,假性性早熟 16例。用达那唑治疗 10例ICCP ,生长速度 (6 .5± 1.4)cm/a增至(8.2± 1.5 )cm/a ,不伴骨龄增速。结论　鉴别真、假性性早熟 ,对指导治疗、判断预后意义重大。     

综合干预后多囊卵巢综合征不孕患者应用来曲唑促排卵的临床效果

目的 探讨综合干预后采用来曲唑促排治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床效果。方法 选取2019年3月至2019年9月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的144例多囊卵巢综合征不孕患者作为研究对象,按照组间匹配的原则分为两组,观察组96例患者在接受综合干预治疗3个月后采用来曲唑治疗,对照组48例患者直接采用来曲唑治疗。观察综合干预组患者治疗前后激素浓度变化,包括黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）、LH/FSH、总睾酮（total testosterone,TT）、游离睾酮（free testosterone,FT）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone,AMH）及腰围,比较两组患者的排卵率。结果 两组患者治疗前不孕年限、身高、体质量、体质量指数（body mass index,BMI）、腰围、臀围、LH、FSH、AMH浓度比较差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组患者综合干预后LH、FSH、LH/FSH、TT、FT、AMH浓度较治疗前显著降低（P<0.05）,腰围较治疗前减低,但差异无统计学意义（P>0.05）;与对照组相比,观察组的排卵率明显升高,差异有统计学意义（P<0.05）。分层分析显示促排卵前BMI<24 kg/m²的患者中,观察组的排卵率高于对照组（P<0.05）;而BMI ≥ 24 kg/m²的患者中,两组的排卵率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 综合干预后采用来曲唑治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床效果显著,能够改善患者的激素浓度,提高排卵率,尤其是体质量指数控制在正常或偏低的患者效果更佳。     

来曲唑显著改善了一名生长激素缺乏的青春期男童的生长状况

为改善身材矮小青少年的生长状况采用芳香酶抑制剂来抑制雌激素生成的临床经验有限,本文记录了对这样1例患者联合应用生长激素和来曲唑治疗。来曲唑为第三代芳香酶抑制剂,该病例表明短期效果良好。来曲唑显著改善了一名生长激素缺乏的青春期男童的生长状况@Shah B. @Prasad K     

针刺联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征致不孕症的临床研究

目的 探讨针刺联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征致不孕症的临床疗效。方法 选取2018年1月至2019年5月在延安大学附属医院生殖中心就诊的多囊卵巢综合征排卵障碍患者85例,进行促排卵治疗196个周期,随机分为2组:研究组(43例)和对照组(42例)。研究组患者应用针刺联合来曲唑治疗,对照组患者应用来曲唑治疗,记录并分析2组的临床及实验室资料。结果 与对照组相比,研究组从启动到扳机时间更短,尿促性素(HMG)总用量更少,子宫内膜类型和子宫内膜血流情况均有改善,临床妊娠率更高,差异均有统计学意义(P均＜0.05)。结论 针刺联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征致不孕症效果优于单用来曲唑治疗,针刺可以更好地促进卵泡生长,减少促排卵药物的应用时间和剂量,增加子宫内膜容受性,提高临床妊娠率。     

来曲唑与克罗米芬促排卵效果的比较

克罗米芬（CC）诱导排卵的功效已十分明确,但由于其抗外周雌激素作用用,尤其对宫颈黏液、子宫血流,子宫内膜厚度等的一些不良反应导致妊娠率低下。而芳香酶抑制剂来曲唑（LE）已被证实具有抑制雌激素合成的作用,诱导卵泡生长发育及排卵,可能成为促排卵（COH）治疗中另一种可供选择的一线药品。     

来曲唑治疗纤维性骨营养不良综合征女性患儿外周性性早熟疗效观察

目的探讨应用第三代芳香化酶抑制剂来曲唑治疗纤维性骨营养不良综合征（MAS）女性患儿外周性性早熟的疗效及安全性。方法选取2012年3月至2017年6月在上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科就诊的MAS女性患儿21例。患儿反复阴道出血、乳房增大同时伴或不伴咖啡牛奶色斑或骨纤维发育不良，黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平低下，排除先天性肾上腺皮质增生症、分泌雌激素的肿瘤及外源性雌激素摄入所致等情况。给予来曲唑0.5~2 mg·m ^-2·d ^-1治疗，疗程6~12个月，观察患儿乳房分期变化、阴道出血次数、性激素水平、肝功能、骨龄变化、子宫卵巢容积变化及有无不良事件发生。 结果经过来曲唑治疗后，患儿骨龄与时序年龄比值减小（1.23±0.30降至1.11±0.18， P < 0.01）；预测成年身高从（156.2±5.9）cm增加至（158.4±2.1）cm（ P < 0.05）；阴道出血次数减少，雌二醇水平下降，睾酮未见明显升高；子宫未见明显增大，也未发生卵巢扭转及肝酶升高等不良反应。 结论来曲唑治疗MAS相关的外周性性早熟可延缓骨龄进展，减少阴道出血的频率，未观察到肝功能受损等不良反应。     

McCune-Albright综合征2例报道并文献复习*

目的: 探讨 McCune-Albright综合征患儿的临床特点及基因突变,并复习相关文献。方法: 分析本院收治的2例McCune-Albright综合征患儿的临床资料,并收集其新鲜组织、外周血进行基因检测。结果: 患儿主要表现为外周性性早熟(乳房发育、月经初潮、卵巢囊肿)、皮肤牛奶咖啡斑(皮肤不对称性咖啡色色素沉着,边缘不规则)、骨纤维结构不良(桡骨和/或胫腓骨远端骨质改变),基因分子遗传学分析结果显示均存在GNAS基因突变[c.602G>A杂合突变(p.R201H)、c.46C>T(p.R16C)]。结论: McCune-Albright综合征临床罕见,容易漏诊及误诊,基因检测分析有助于McCune-Albright综合征患儿的临床诊断。     

Efficacy of Subcutaneous Administration of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist on Idiopathic Central Precocious Puberty

In order to assess the feasibility of subcutaneous administration of Triptorelin with 6-week intervals for the suppression of pituitary-gonadal axis and changes of clinical signs in girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP), 46 girls with ICPP were treated with GnRHa. Triptorelin (Decapeptyl, 3.75 mg) was administered subcutaneously (SC) at 6-weeks intervals or intramuscularly (IM) at 4-weeks intervals randomly for more than 12 months consecutively. During GnRHa therapy, clinical parameters and laboratory data, including height, weight, pubertal stage, bone age, uterine volume and ovarian size, serum levels of luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH) and estradiol (E2), were monitored and analyzed. It was found that both treatment regimes led to regression of precocious puberty and reversal of secondary sexual characteristics. Breast developments regressed. Uterine volume was decreased after treatment, but there was no statistically significant difference. Mean ovarian volume did not change significantly during treatment. The height velocity was decreased significantly from 6.3±1.4 cm/year to 5.8±1.2 cm/year in group SC and 6.7±1.3 cm/year to 5.4±1.0 cm/year in group IM, respectively. The rate of bone maturation was reduced significantly during treatment. The ratio of deltaBA/deltaCA was 1.2±0.2 or 1.3±0.3 at the onset of therapy and decreased significantly after the treatment to 0.7±0.2 or 0.9±0.1, respectively. The predicted adult height was increased significantly and progressively during therapy. The levels of serum LH, FSH and E2 returned to the prepubertal condition. No significant side effects of therapy were noted. The most common side effect during SC treatment was that a non-irritating, 1 cm in diameter mass was palpated at the site of subcutaneous injection in the abdominal wall of patients, which disappeared after 6-12 weeks. Two girls had minimal withdrawal vaginal bleeding episodes after the first injection. It was concluded that both IM and SC triptorelin administrations were clinically effective. They induce profound suppression of hypothalamic-pituitary-gonadal axis while stabilizing height velocity, slowing bone maturation and increasing predicted adult height. These results suggest that subcutaneous injection of triptorelin in 6-weeks intervals at a dosage of 3.75 mg be a safe and acceptable regimen for ICPP     

长效促性腺激素类似物治疗女童特发性中枢性性早熟的疗效

目的观察长效促性腺激素类似物(GnRHa)治疗女童特发性中枢性性早熟(ICPP)的疗效和副作用.方法对36例ICPP女童进行GnRHa治疗,观察治疗前后第二性征、子宫容积、卵巢容积、卵泡发育、骨龄与年龄比值(BA/CA)、体块指数(BMI)和生长速率的变化,采用Greulich-Pyle法评价骨龄,用Payley-Pinneau法预测成年预测身高(PAH),ELISA法测定血清抑制素A(INHA)和抑制素B(INHB),用化学发光法测定血清LH和FSH.结果①治疗3～6个月乳房均有缩小,其中12例Tanner Ⅱ期的女童治疗6个月乳房恢复到B1期;②治疗6个月子宫容积[(3.28±2.20)ml vs (1.27±0.69)ml]和卵巢容积[(3.62±1.94)ml vs (1.24±0.50)ml]均缩小,卵泡缩小甚至消失;血清INHA和INHB由治疗前Log(0.93±0.35)ng/L、Log(1.95±0.37)ng/L下降到Log(0.60±0.32)ng/L、Log(1.46±0.32)ng/L.③治疗1年,BA/CA由治疗前1.40±0.20下降到1.26±0.15;PAH由(149.12±4.04)cm升高到(152.84±3.72)cm,BMI治疗前后无明显变化(16.04±1.68 vs 15.93±1.69).结论GnRHa治疗能有效抑制性腺轴及第二性征的发育,延缓骨龄的成熟,改善预测成人身高,短期应用未见明显副作用.     

促性腺激素释放激素类似物治疗女童特发性中枢性性早熟

目的:探讨促性腺激素释放激素类似物治疗女童特发性中枢性性早熟临床效果。方法:选择特发性中枢性性早熟女童25例,给予促性腺激素释放激素类似物治疗。观察本组患者治疗前后身高、体重、骨龄、性征改变情况;测定治疗前后FSH峰值和LH峰值。结果:治疗后身高、体重、体重指数、骨龄/年龄、预测成年身高与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05);治疗子宫容积、卵巢容积、LH峰值、FSH峰值与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:促性腺激素释放激素类似物能够抑制女童特发性中枢性性早熟,有助于改善患儿最终成人身高,临床效果显著。