他莫昔芬的遗传药理学研究及其临床应用

他莫昔芬(tamoxifen)为非固醇类抗雌激素药物,目前临床广泛用于雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌防治,但其不良反应显著.体内他莫昔芬经细胞色素P450(CYP)同工酶代谢,存在个体差异.其药物代谢遗传多态性已引起普遍关注.本文简要分析他莫昔芬的遗传药理学研究近况及其临床应用进展.     

他莫昔芬代谢产物endoxifen的研究进展

摘要：他莫昔芬是一种内分泌治疗药物,被批准用于预防和治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者。他莫昔芬的重要次级代谢产物endoxifen,因其比他莫昔芬更强的雌激素受体亲和力,以及更强的抑制雌激素依赖性细胞增殖作用,引起研究人员的重视。Endoxifen的特性,如口服利用度高、不良反应发生率低以及对雌激素受体阳性且内分泌治疗耐药的乳腺癌患者具有抗肿瘤活性,使其成为治疗乳腺癌患者的潜在药物。本文就他莫昔芬转化为endoxifen的代谢过程、药理作用与临床研究进行概述,讨论endoxifen的应用前景。     

慎用他莫昔芬

最近一项新的研究显示 ,连续 5年使用他莫昔芬的妇女发生子宫内膜癌的危险性增加了 690 % ,因此是否给高危的健康妇女使用他莫昔芬预防乳腺癌又有争论。他莫昔芬能增加子宫内膜癌的危险性并不是新发现 ,研究显示长期使用他莫昔芬的子宫内膜癌病人组织学性质较差。研究结果表明 ,他莫昔芬在乳腺癌存活方面的作用远比引起子宫内膜癌的危险性重要 ,但健康妇女使用他莫昔芬预防乳腺癌时仍需慎重。荷兰癌症研究所的Ｂｅｒｇｍａｎ和同事对乳腺癌妇女发生子宫内膜癌的情况进行了病例 /对照研究 ,收集了 30 9例患乳腺癌后由于他莫昔芬或其他高危因…     

他莫昔芬相关的子宫内膜病变及其监测

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,在不同的靶组织内可表现雌激素或抗雌激素样作用。它是乳腺癌内分泌疗法的常用药物之一,但是他莫昔芬在子宫内膜表现雌激素样作用,有增加子宫内膜癌的危险。因此,对服用他莫昔芬患者的密切监测、随访显得十分重要。本文对他莫昔芬作用机制;服用他莫昔芬后内膜受体变化;他莫昔芬致子宫内膜病变的组织病理类型、分期、分级;DNA损伤情况和患者的监测进行文献复习。     

三种方法给药后在无胸腺裸鼠他莫昔芬的血清浓度

他莫昔芬(Tamoxifen)为雌激素拮抗药,用于治疗乳腺癌.无胸腺裸鼠作为人乳腺癌的在体模型,常被用来研究雌激素拮抗药对人乳腺癌细胞增殖的效应和作用机理.本文报道在雌性裸鼠用三种不同方法给药,测定他莫昔芬的稳态血清浓度.     

他莫昔芬在乳腺癌治疗中的耐药性机制研究

他莫昔芬用于治疗乳腺癌病人依赖于雌激素受体（ER）的存在，但大约一半ER阳性的病人会发展为耐药性表型，可有原因有；他莫昔芬的药理学特性，ER结构及功能的改变。肿瘤环境和肿瘤细胞遗传性改变的相互作用等，但关于耐药性产生的机制仍不明确，研究表明BCAR基因在体外可把雌激素依赖性乳腺癌细胞转化为雌激素非依赖性，他莫昔芬耐药性细胞。且ER阳性初期乳腺癌患者高水平的BCAR1/P130蛋白与其对他莫昔芬治疗的内在耐药性有关。     

他莫昔芬预防乳腺癌的风险

他莫昔芬(tamoxifen)已成为一种广泛用于妇女早期及晚期乳腺癌治疗的激素类药。目前,他莫昔芬除了用于癌症治疗外,国际乳腺癌干预研究(IBIS)提供的一项初步结果表明,乳腺癌高危的健康妇女也可用他莫昔芬″预防″乳腺癌的发生。至今的研究结果表明:在乳腺癌高危妇女中,使用他莫昔芬比使用安慰剂者乳腺癌的发生率减少了1/3。然而,此项研究还指出,他莫昔芬可增加血栓栓塞的危险性,特别是在大手术后及持续缺乏运动的期间。英国卫生部就以上信息向医疗机构发出了一份紧急函件,内容主要如下:1.使用他莫昔芬治疗乳腺癌的妇女得到的益处明显超过其…     

雷洛昔芬挑战他莫西芬预防乳癌

一项新的大型独立性试验发现,礼莱公司的选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬(raloxifene,Evista)在预防侵入性乳癌方面与他莫昔芬有相同的疗效,但少有他莫西芬所出现的罕见但严重的不良反应。STAR试验共纳入19 000多例患者,是比较雷洛昔芬与他莫昔芬预防乳腺癌发生效果的最大     

阿那曲唑在乳腺癌病人中的临床应用

乳腺癌是人类少数几种对内分泌治疗有反应的肿 瘤之一。当今,内分泌疗法在乳腺癌治疗中占有 重要地位,其主要包括手术切除内分泌器官和药物治疗两种方法。自合成的抗雌激素和雄激素问世后,尤其是雌激素在乳腺癌生长中起主要作用的假说被证实后,乳腺癌的内分泌药物治疗才真正得以展开。１他莫昔芬 他莫昔芬（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）是一种非甾体类抗癌药物,研究早期仅作为绝经后晚期乳腺癌的姑息治疗,目前已成为各期乳腺癌病人有效的内分泌治疗药物,同时也有计划用于具有乳腺癌危险因素的高危人群,以评价其预防乳腺癌的疗效。他莫昔芬…     

阿那曲唑预防乳腺癌的作用

ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司已开始研究芳香酶抑制剂阿那曲唑 (ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ ,Ａｒｉｍｉｄｅｘ)对高危乳腺癌妇女的预防作用。 936 6例早期乳腺癌妇女于术后分别单用阿那曲唑和他莫昔芬或者两者合用 (ＡＴＡＣ) ,结果表明 ,与他莫昔芬相比 ,应用阿那曲唑后乳腺癌复发率减少 17% ,激素敏感性肿瘤发病率减少 2 2 %。这次在英国进行的新试验将是首次进行芳香酶抑制剂预防乳腺癌的研究 ,得到了英国癌症研究基金的资助。采用多中心、随机、双盲对照试验将涉及 6 0 0 0名原位导管癌 (ＤＣＩＳ ,一种乳腺癌前体 )绝经后患者和 10 0 0 0…     

基因多态对他莫昔芬疗效影响研究进展

他莫昔芬是治疗乳腺癌抗雌激素金标准药物,但临床上雌激素受体α阳性的乳腺癌患者中有30%~50%对其耐药。他莫昔芬耐药机制部分与基因变异有关。代谢酶细胞色素氧化酶P450 CYP2D6, 细胞色素P450 CYP2C19, 细胞色素P450 CYP3A5以及磺基转移酶1A1基因多态在一些特定人群中与他莫昔芬疗效显著相关,转运体ABCC2以及雌激素受体基因型对他莫昔芬疗效也具有显著影响。他莫昔芬相关的遗传药理学研究正在不断深入揭示该药耐药的遗传学基础,尽管有些发现尚需进一步阐述,但一些成果已经开始发挥临床药物治疗的指导作用。     

来曲唑挑战他莫昔芬治疗乳腺癌

2项新的研究显示 ,诺华公司的芳香酶抑制剂来曲唑 (ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ,Ｆｅｍａｒａ)治疗绝经后妇女乳腺癌的疗效比他莫昔芬好。试验结果表明 ,来曲唑作为一线药物治疗晚期乳腺癌及用作手术前治疗以减少肿瘤体积的疗效优于他莫昔芬。来曲唑广泛用于他莫昔芬治疗无效的绝经后妇女乳腺癌的二线治疗 ,诺华公司 2 0 0 1年初将申请来曲唑作为绝经后妇女的激素敏感性肿瘤的一线治疗药物。与细胞毒化疗不同 ,乳腺癌的激素治疗是靶向性的 ,它能抑制雌激素刺激肿瘤生长的作用 ,只对雌激素受体阳性的肿瘤有效。雌激素受体阻滞剂如他莫昔芬能阻止雌激…     

他莫昔芬类药物抗癌作用的构效关系研究

他莫昔芬是三苯乙烯非甾体抗雌激素类的典型代表，临床上主要治疗乳腺癌。最近开始用于其它癌症，如脑瘤和肝癌等的治疗。对绝经后妇女的疾病，如乳腺癌，骨质疏松和心脏病的预防作用也引起了广泛注意。本文着重对其构效关系和以他莫昔芬为先导物的结构改造加以综述。     

1998年医药研究进展

本文摘要报道全世界1998年主要治疗领域药物研究所取得的新进展，回顾某些药物的不良反应及其突出的安全性问题。1癌症治疗药物1．1乳腺癌1998年4月，美国、加拿大乳腺癌防治研究（BCPT）初步结果的公布引起了广泛关注。他莫昔芬可使高危妇女的乳腺癌发病率较对照组下降45％。同年9月公布的整个研究结果指出，给有乳腺癌危险的妇女使用他莫昔芬以作预防是适当的。然而，两项欧洲研究的中期报道则显示，普遍使用他莫昔芬预防乳腺癌的做法似不成熟。这两项研究并未证实他莫昔芬治疗组患乳腺癌的危险性较对照组有所降低。欧洲与北美研究结果…     

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一项新的大型独立性试验发现，礼莱公司的选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬（raloxifene，Evista）在预防侵入性乳癌方面与他莫昔芬有相同的疗效，但少有他莫西芬所出现的罕见但严重的不良反应。STAR试验共纳入19000多例患者，是比较雷洛昔芬与他莫昔芬预防乳腺癌发生效果的最大研究之一，被作为美国国家乳腺癌与肠癌辅助性治疗计划（NSABP）的一部分实施，由美国国家癌症研究所资助。     

选择性雌激素受体调节剂对绝经后妇女冠心病的作用

选择性雌激素受体调节剂(SERM)可使雌激素对骨骼和心血管系统的有利作用与其对子宫和卵巢的不利作用发生分离。目前上市的SERM有他莫昔芬和雷诺昔芬,他莫昔芬可有效减少绝经后妇女心血管事件的发生。第二代SERM雷诺昔芬,能预防骨质疏松性骨折,对子宫内膜安全并有希望用于预防乳腺癌,但对冠心病的作用还不明确,正在开发的第三代SERM将更为安全和有效。     

中国人CYP3A5和CYP2D6基因多态性与他莫昔芬及其活性代谢物血药浓度的相关性

目的：研究中国汉族人群CYP3A5和CYP2D6基因多态性与乳腺癌患者体内他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬血药浓度的相关性。方法：30例乳腺癌患者,应用PCR方法检测其CYP3A5和CYP2D6基因型,应用LC—MS／MS方法测定患者体内他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的含量,对试验数据进行统计分析。结果：CYP3A5基因型与乳腺癌患者体内他莫昔芬的浓度差异有统计学意义,比较发现＊1／＊1和＊1／＊3组的他莫昔芬的浓度值明显低于＊3／＊3组（P〈0．01）。CYP2D6基因型与其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的浓度差异有统计学意义;＊1／＊1和＊1／＊10两组4-羟基他莫昔芬的浓度值都明显高于＊10／＊10组（P〈0．01）,但＊1／＊1组和＊1／＊10组之间4-羟基他莫昔芬的浓度值差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：乳腺癌患者的CYP3A5和CYP2D6基因型影响他莫昔芬的体内代谢,相关基因型的测定可以为他莫昔芬个体化合理用药提供依据。     

他莫昔芬和特发性静脉血栓栓塞风险

他莫昔芬(tamoxifen)是雌激素受体拮抗剂,已广泛应用于乳腺癌的辅助治疗,它可延长患者生存时间、减少复发及对侧乳癌的风险。他莫昔芬对特定受体亚型还有部分雌激素激动效应,该雌激素活性可以降低缺血性心脏病危险,但也可增加子宫内膜癌和静脉血栓栓塞(VTE)的风险。为了明...     

诺雷德联合阿那曲唑治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗的不良反应的观察

观察诺雷德联合瑞宁得治疗绝经前乳腺癌的不良反应。14例予以诺雷德联合瑞宁得（诺雷德3.6mg每28d注射1次,瑞宁得1mg口服,每日1次）辅助内分泌治疗。13例予以他莫昔芬（他莫昔芬20mg口服,每日1次）。结论诺雷德合用瑞宁得治疗方案比之单用他莫昔芬的治疗方案在提高疗效的前提下并没有增加不良反应的风险。     

他莫昔芬介导脂质体细胞内化的机制研究

文献报道他莫昔芬能够增强载药脂质体的细胞摄取,其具体机制仍有待研究,有研究者推测此现象是由他莫昔芬抑制P-糖蛋白对药物的外排作用而造成的。本研究为进一步阐明该作用的机理,制备了PEG修饰、共包载他莫昔芬的P-糖蛋白底物阿霉素脂质体及非底物香豆素-6脂质体,研究了不同P-糖蛋白表达水平的细胞对载药脂质体的摄取情况,及包载他莫昔芬后脂质体与脂膜的相互作用。结果表明,共包载他莫昔芬能显著提高所选三种细胞对阿霉素脂质体的摄取,且摄取增加水平与P-糖蛋白表达水平相关。同时,共包载他莫昔芬能显著增加非P-糖蛋白底物香豆素-6脂质体的摄取,对阿霉素脂质体在P-糖蛋白表达阴性的Hela细胞中的摄取也有显著促进作用。表面等离子共振技术证明他莫昔芬脂质体与模型生物膜的亲和力强于不载药的空白脂质体,等温滴定量热技术证明游离他莫昔芬与模型生物膜有明显亲和作用。综上,他莫昔芬能够增强脂质体和生物膜的亲和力,通过抑制P-糖蛋白对药物的外排、提高脂质体和细胞膜的结合两方面的共同作用提高细胞对脂质体的摄取。