丹酚酸B脂质体的制备及其体外释药的研究

目的 研究丹酚酸B脂质体的制备方法及其体外释放情况。方法 采用逆向蒸发法制备丹酚酸B脂质体,超滤离心法测其包封率,以包封率和粒径为指标,采用正交试验设计法优化处方,并对其表面特征、包封率、粒径、体外释放情况进行考察。结果 制备的丹酚酸B脂质的体平均粒径为109.8 nm,药物的平均包封率为71.0%,体外12 h累积释放率为43.7%。脂质体外观圆整而均匀,分散性好。结论 制备的丹酚酸B脂质体包封率较高,粒径小,有良好的缓释作用,为后期研究其长循环心靶向脂质体奠定了基础。     

酮洛芬羟丙基-β-环糊精凝胶剂的制备及其经皮渗透性

目的 筛选酮洛芬羟丙基-β-环糊精(KP-HP-β-CD)凝胶剂的最佳处方,比较该凝胶剂与酮洛芬(KP)游离药物凝胶的离体皮肤渗透性,探讨包合物作为载体对KP经皮渗透的影响. 方法 以高温下KP含量变化作为稳定性指标,采用正交实验设计确立最佳处方.采用改良双室渗透池作为离体皮肤的渗透试验装置,测定KP在接受液内的累积透过药量和皮肤内的滞留药量. 结果 pH为7.0、每100 g凝胶剂中助溶剂丙二醇用量20 mL、抗氧化剂NaHSO3为0.3 g时,包合物凝胶剂黏度适中,稳定性最好.包合物凝胶剂经皮渗透过程符合零级释放动力学,与游离KP凝胶剂相比,前者药物透过皮肤速率明显减慢,透皮24 h后,药物在皮肤内滞留量约为后者的2.5倍. 结论 KP-HP-β-CD包合物凝胶剂处方设计合理,性质稳定.以包合物为KP载体、卡波姆为基质的凝胶剂具有促进药物进入皮肤的作用.     

均匀设计法优选布洛芬缓释原位凝胶剂处方及释药性质的研究

目的:用均匀设计法筛选布洛芬缓释原位凝胶剂处方,考察不同处方的凝胶溶蚀和药物释放行为.方法:冷法制备原位凝胶,单因素考察布洛芬-羟丙基-β-环糊精包和物和辅料对胶凝温度(T_(sol-gel))的影响,均匀设计法优化P407和P188浓度,无膜溶出法考察凝胶溶蚀行为,高效液相色谱法对溶蚀液进行定量分析.结果:海藻酸钠随浓度的增大可使T_(sol-gel)降低,优化后P407/P188=19%,5%,凝胶溶蚀和药物累积释放与时间均呈零级动力学.结论:均匀设计法适合用于筛选P407和P188浓度,制得的原位凝胶具有缓释效果.     

丹酚酸B磷脂复合物自乳化药物传递系统的制备及质量评价

目的 制备丹酚酸B磷脂复合物(SalB-PC)自乳化药物传递系统(SEDDS),并对其进行质量评价.方法 利用单因素筛选和伪三元相图法,根据乳化效率、乳化后样品的性状及其粒径等指标,筛选出最优处方,并对自乳化制剂的形态学、粒径和电位,以及在人工肠液中的释放特性等质量指标进行考察.结果 最优处方:SalB-PC∶Lauroglycol FCC∶Cremophor EL∶Transcutol P的质量比为9∶45∶40∶15.SalB-PC自乳化制剂为黄色澄清液体,经过100倍稀释形成的乳剂粒径为(187.2±7.1) nm,多分散指数(PDI)为0.267±0.008,zeta电位为(-35.6±2.7)mV,在人工肠液中的释放速率比Sa1B溶液和SalB-PC溶液缓慢.结论 水溶性药物丹酚酸B可以制备成自乳化给药系统,该剂型能减缓SalB在人工肠液中的释放速率.     

精胺普鲁兰糖对氧氟沙星角膜透过性影响的实验研究

目的 研究不同氨基含量的精胺普鲁兰糖(SP)对氧氟沙星角膜渗透量的影响,并评估其体内外眼部刺激性.方法 采用离体角膜扩散实验的方法,实验分为对照组、低氨基含量精胺普鲁兰糖(SP-L)组和高氨基含量精胺普鲁兰糖(SP-H)组,每组6只角膜.用高效液相色谱.质谱仪测定分别加入0%SP、0.2%SP-L或0.2%SP-H后各时间点样品中的氧氟沙星的浓度,并测苗角膜水化值,进行Draize试验评分.结果 0.2%的SP-L和SP-H使氧氟沙星的表观渗透系数分别增加了1.39倍(P<0.05)和2.01倍(P<0.01),SP-H促渗效力明显强于SP-L(P<0.01).各组角膜水化值均小于83%,Draize试验评分均小于4.结论 精胺普鲁兰糖是一种安全、有效的渗透促进剂,能够提高水溶性药物的角膜透过性,且随氨基含量的增多促渗作用增强.     

温敏型黄体酮原位凝胶的制备及体外释药

以黄体酮为模型药物,泊洛沙姆407为温敏凝胶材料,制备温敏型黄体酮原位凝胶。通过单因素实验筛选保湿材料和生物黏附材料,考察处方因素对温敏凝胶胶凝温度的影响。采用自制体外释放装置,研究甘油、油酸聚乙二醇甘油酯、液体石蜡、泊洛沙姆407用量和药物粒径等处方因素对温敏原位凝胶体外释药的影响,分别以零级、一级和Higuchi方程对药物的体外释放数据进行了模型拟合。实验表明,甘油的保湿效果最佳,聚卡波非的生物黏附能力最强。确定最优处方中各成分的质量分数分别为:黄体酮4.0%,泊洛沙姆407 20%,甘油5.0%,液体石蜡5.0%,油酸聚乙二醇甘油酯2.0%,聚卡波非0.2%,山梨酸0.08%,分散介质为0.1 mol/L枸橼酸磷酸盐缓冲液(pH 4.0),其胶凝温度为33.8 ℃。体外释放研究表明,药物粒径对药物释放影响较大,而油酸聚乙二醇甘油酯、液体石蜡、甘油和泊洛沙姆407用量对药物释放无明显影响。与普通黄体酮凝胶相比,温敏凝胶中药物释放更快,且黄体酮在温敏原位凝胶中的释药符合一级动力学特征。     

丹酚酸B立方液晶纳米粒的制备及大鼠在体肠吸收

[目的]以丹酚酸B(salB)为模型药物制备立方液晶纳米粒,并对其大鼠在体肠吸收进行考察。[方法]采用高压均质法制备丹酚酸B立方液晶纳米粒,以粒径、包封率为指标进行处方优化;透射电镜观察其形态;单向灌流法考察其大鼠在体肠吸收。[结果]纳米粒平均粒径为(172.2±5)nm,Zeta电位为(-14.8±2)mV,包封率为(38.6±3)%。肠吸收实验表明丹酚酸B溶液与纳米粒在全肠段均有吸收,且在十二指肠吸收最好,纳米粒的大鼠小肠吸收优于丹酚酸B溶液(P0.05)。[结论]丹酚酸B立方液晶纳米粒能够促进其在大鼠小肠的吸收。     

异烟肼温敏型原位凝胶处方优化、体外释放及药代动力学分析

目的通过优化处方制备新型异烟肼温敏型原位凝胶,并研究新制备的异烟肼温敏型原位凝胶的体外释放能力及药代动力学特征。方法使用冷溶法制备异烟肼温敏型原位凝胶,以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）为影响因素,以胶凝温度为指标,采用星点设计-响应面法优化凝胶处方。利用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定优化处方制备的异烟肼原位凝胶中异烟肼质量浓度,检测胶凝温度及体外溶蚀时间,并采用透析袋法考察其体外释放特性。采用小鼠活体成像实验,观测凝胶安全性、体内定位及缓释特点;测定不同给药时间点大鼠血浆异烟肼质量浓度,分析异烟肼原位凝胶在大鼠体内的药代动力学特点。结果星点设计-响应面法确定的最优处方中P407和P188的质量分数分别为25.0％及3.5％。异烟肼水溶液在60min时药物已基本释放,累积释放百分率为94.40%;优化处方后制备的异烟肼温敏型原位凝胶在30min时累积释放百分率为55.18%,120min后释药曲线渐趋平稳,累积释放百分率为81.90%,300min时累积释放百分率为84.35%。小鼠给药后0、0.5、1、2、4、7、72h活体成像实验结果表明,给药后72h凝胶组荧光信号仍较强,在给药部位的滞留时间明显长于水溶液组;凝胶黏附定位准确,未出现脱落情况,安全性较好。两组大鼠体内异烟肼药物浓度在给药后0.5h达峰,凝胶组异烟肼峰值为（40.28±0.43）mg/L,水溶液组为（6.35±0.63）mg/L,前者是后者的6.3倍;随着给药时间延长,两组小鼠体内异烟肼质量浓度均逐渐降低。结论优化处方后制备的异烟肼温敏型原位凝胶体外释放良好,药物维持时间长,可能对支气管结核具有较好的治疗效果。     

丹酚酸B壳聚糖纳米粒制备与大鼠心脏缺血/再灌注损伤保护作用研究

目的:制备丹酚酸B壳聚糖纳米粒,并考察对大鼠心脏缺血/再灌注损伤的保护作用。方法:采用离子凝胶化法制备丹酚酸B壳聚糖纳米粒,并以包封率(EE%)和粒径分布(nm)为评价指标,对丹酚酸B壳聚糖纳米粒处方进行优化;采用Malvern粒度仪测定纳米粒的粒径分布和Zeta电位,透射电镜考察其形态;并考察丹酚酸B壳聚糖纳米粒的体外释药行为;考察丹酚酸B壳聚糖纳米粒对大鼠心脏缺血/再灌注损伤的保护作用。结果:丹酚酸B壳聚糖纳米粒的包封率为85.8%±3.1%;粒径为(166.1±42.4)nm,Pd I为(0.189±0.032),Zeta电位为(+24.9±4.5)m V;透射电镜显示丹酚酸B壳聚糖纳米粒粒径均一,成球状;纳米粒在24 h内平稳缓慢释药;丹酚酸B壳聚糖纳米粒可以增加大鼠心脏缺血/再灌注损伤的保护作用。结论:丹酚酸B壳聚糖纳米粒对大鼠心脏缺血/再灌注损伤具有良好的保护作用。     

奥昔布宁凝胶剂的制备和体外释药特性

目的:制备奥昔布宁凝胶剂,评价其体外释药性能。方法:以氮酮为促透剂,以羟丙甲基纤维素为凝胶基质,正交法设计处方,用扩散池进行奥昔布宁凝胶剂12h的经皮扩散试验,高效液相色谱法测定药物累计释放浓度,用时间滞留法求算经皮渗透参数。结果:奥昔布宁凝胶剂经度扩散参数分别为T_(lag)3.3h,D7.95E-07cm~2.h~(-1),Km20.91,Jss2.11E-04mmol.cm~(-2).h~(-1),12h体外累计释放量为(11.11±0.96)％。结论:奥昔布宁凝胶剂透过率高,渗透性好。     

兔曲霉菌性角膜溃疡局部应用两性霉素B脂质体的研究

目的 探讨兔曲霉菌性角膜溃疡局部应用两性霉素B脂质体(Liposomal amphotericin B,LAmB)和两性霉素B(AmB)滴眼液后,角膜及房水中的药物代谢状况。方法 用105只新西兰白兔,随机分为5组,采用角膜“#”形划痕法制作兔实验性曲霉菌性角膜溃疡模型,分别应用0.5% LAmB、0.25% LAmB、0.5% AmB点眼,分别在用药后5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h,共7个时点,抽取兔眼房水并取下角膜,用高效液相色谱检测(high performance liquid chromatography,HPLC)测定角膜及房水中两性霉素B的药物浓度。结果 三组滴眼液在7个时间点角膜中的药物浓度均能超过MIC₉₀;在房水检测中,0.5%AmB滴眼液组房水中的药物浓度超过MIC₉₀时段在用药30 min后至2 h之间,而0.5% LAmB,0.25% LAmB滴眼液组在用药15 min后房水中的药物浓度分别达到(10.57±0.042)μg/mL和(7.55±0.170)μg/mL,8 h后仍能维持在MIC₉₀以上,药物浓度分别为(5.344±0.3673)μg/mL和(4.382±0.3591)μg/mL。结论 LAmB滴眼液具有较好的缓释作用和生物利用度,药物浓度稳定,作用时间长,0.25%LAmB滴眼液是局部治疗曲霉菌性角膜溃疡的合适浓度。     

聚乙二醇化壳聚糖纳米粒的制备及局部滴眼给药性能评价

目的 制备一种聚乙二醇修饰的壳聚糖纳米粒,评价其局部滴眼给药性能.方法 以伏立康唑为模型药物,采用离子交联法制备载药的聚乙二醇化壳聚糖纳米粒,对其进行表征后,分别考察纳米粒的药物缓释能力、对眼表药物代谢动力学的影响及其角膜渗透性.结果 聚乙二醇化壳聚糖纳米粒粒径为(235±23)nm,Zeta电位为(+23.1±0.6) mV,载药量为11.16％,包封率为61.35％.纳米粒体外释放药物非常缓慢,可持续释药48 h;相比于伏立康唑水溶液,纳米粒的药物浓度-时间曲线下面积明显增加,药物半衰期延长,清除率减少,眼表药物平均滞留时间延长(P＜0.05).荧光标记的聚乙二醇化壳聚糖纳米粒可穿透角膜上皮逐渐向角膜基质渗透.结论 与药物水溶液相比,聚乙二醇化壳聚糖纳米粒能够有效减少眼表药物的流失,改善药物的生物利用度.     

诺帝滴眼液对碱烧伤诱导角膜新生血管的抑制作用

目的 观察自制诺帝滴眼液（Nordy eye drop）对Long．Evans大鼠角膜碱烧伤后新生血管（CRNV）有无抑制作用及其对正常角膜有无毒副作用。方法 采用0．025％、0．1％两个不同浓度诺帝滴眼液滴眼21d,通过裂隙灯、光镜、电镜观察检测诺帝滴眼液的毒副作用。建立角膜碱烧伤后角膜新生血管模型,0．025％、0．1％两个不同浓度诺帝滴眼液4次／d滴眼治疗,0．1％地塞米松磷酸钠滴眼液作为阳性对照、空白溶液作为阴性对照,观察诺帝治疗效果。结果 诺帝滴眼液滴眼21d后观察正常大鼠,无畏光、结膜充血等刺激症状,组织学检查显示结构正常,未见炎性细胞浸润。大鼠角膜碱烧伤后1d时仅见角膜缘血管网扩张,3d时新生血管长入,7～14d达高峰,14d时治疗组和地塞米松组新生血管开始退化;比较各组CRNV面积与角膜面积的比值,治疗组和阳性对照组均小于阴性对照组并有非常显著性差异（P〈0．01）。治疗组与阳性对照组间、0．025％与0．1％治疗组间均无显著性差异（P〉0．05）。结论 0．025％、0．1％的诺帝滴眼液局部滴眼无明显毒副作用,并且对CRNV有显著抑制作用。     

养肾排毒缓释片的制备及体外释放

考察养肾排毒缓释片的制备工艺,并阐明缓释片中多种活性成分的体外释药规律。采用单因素试验法优选制剂处方与成型工艺参数,优选的制剂处方为:70%中药提取物,25%HPMC,4%乳糖和1%硬脂酸镁,采用湿颗粒压片法。采用体外释放度测定法,以相似因子比较法、释放模型拟合法以及Peppas方程研究肾排毒缓释片中4种代表性成分的释放规律与机制,结果表明养肾排毒缓释片中的丹酚酸B、丹参酮ⅡA、黄芪甲苷和大黄总蒽醌等4种成分的体外释放曲线高度相似。提示优选的制备工艺合理可行,体外释放具有明显的缓释特征和多成分均衡特性。     

新型姜黄素纳米胶束丝素凝胶的制备及其质量表征

目的：采用自主合成新材料VES-g-PLL制备姜黄素纳米胶束（CUR-NMs）并评价其质量,结合丝素水凝胶制备成CUR-NMs丝素凝胶,为治疗银屑病的姜黄素药物新制剂开发提供参考。方法：应用注入法制备包载姜黄素的VES-g-PLL纳米胶束,测定其微观形态、粒径、Zeta电位、包封率、载药量及释放度等质量评价指标后与丝素蛋白溶液混合超声处理形成CUR-NMs丝素凝胶。通过扫描电镜、HPLC及激光共聚焦显微镜测定CUR-NMs丝素凝胶的微观形态、体外药物释放度及皮肤渗透性。结果：载药纳米胶束呈标准的椭球形、分散均匀、粘连少;粒径为（31.14±7.86）nm、Zeta为（16.70±1.45）mV,包封率高达（82.21%±4.32%）。CUR-NMs丝素凝胶的微观形态为3D网状结果,CUR-NMs以絮状物形式黏附于凝胶3D结构表面,体外药物释放度实验结果显示78 h后CUR-NMs药物累计释放约49%,而CUR-NMs丝素凝胶的药物累计释放约为30%;同时在体皮肤渗透试验显示相比于姜黄素溶液凝胶,应用CUR-NMs丝素凝胶能够显著增加药物的透皮渗透性能。结论：应用新材料VES-g-PLL制备的载药纳米胶束结合丝素凝胶能够实现难溶性药物姜黄素的缓释及透皮吸收,有望成为治疗银屑病等慢性皮肤炎症疾病的一种新方法。     

Corneal permeability assay of topical eye drop solutions in rabbits by MRI

This study examined the corneal permeability of topical eye drop solutions added with various corneal penetrating accelerators and gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid (Gd-DTPA) by nuclear magnetic resonance imaging (MRI).Twenty-four New Zealand rabbits were randomly divided into 3 groups according to the random digits table:Gd-DTPA group,in which the rabbits received 23.45% Gd-DTPA;hyaluronic acid group,in which 23.45% Gd-DTPA plus 0.2% hyaluronic acid was administered;azone group,in which 23.45% Gd-DTPA with 0.2% azone was given.Fifty microliters of the eye drops was instilled into the conjunctive sac every 5 min,for a total of 6 applications in each group.Contrast medium signals in the cornea,anterior chamber,posterior chamber,and vitreous body were scanned successively by MRI.The morphology and cell density of the corneal endothelium were examined before and 24 h after the treatment.The results showed that the residence time of Gd-DTPA in the conjunctival sac in the hyaluronic acid and azone groups was longer than that in the Gd-DTPA group.The signals in the anterior chamber of the Gd-DTPA and hyaluronic acid groups were increased slightly,and those in the azone group strengthened sharply.The signal intensity continuously rose over 80 min before reaching plateau.The strengthening rate of signals in the anterior chamber was 19.63% in the Gd-DTPA group,53.42% in the sodium hyaluronate group,and 226.94% in the azone group.No signal was detected in the posterior chamber or vitreous body in all the 3 groups.Corneal morphology and cell density did not show any significant changes after the treatment in all the 3 groups.It was concluded that azone can significantly improve the corneal permeability of drugs that are similar to Gd-DTPA in molecular weight and molecular size,and MRI is a noninvasive technique that can dynamically detect eye drop metabolism in real time.     

复方核黄素眼用即型凝胶的兔眼内药效学研究*

目的 考察复方核黄素眼用即型凝胶的药效作用。方法 在钴蓝光下观察经荧光素纳染色后的复方核黄素眼用即型凝胶在新西兰兔眼表的滞留时间;采用眼刺激评分量表进行评分,考察复方核黄素眼用即型凝胶单次给药后1、24、48和72 h的眼表刺激性及多次给药后第7和14天对眼表造成的累积或持续损害;用0.25%氢氧化钠溶液复制角膜损伤模型,将12只新西兰兔随机分为模型组、滴眼液组和即型凝胶组,模型复制后每组兔右眼分别滴入相应的药物,左眼作为正常空白对照。分别在模型复制后第1、3、5、7天观察 兔的眼角膜损伤恢复情况,第7天将兔处死,取角膜组织进行HE染色,观察组织形态学变化,评估药物对角膜损伤恢复的疗效。结果 复方核黄素眼用即型凝胶眼表滞留时间（306.0±33.3）s比滴眼液的眼表滞留时间（9.67±2.52）s长（P?<0.05）;即型凝胶对兔眼表无刺激性;模型复制成功后,即型凝胶组与模型组比较,损伤恢复状况在第5和第7天差异均有统计学意义（P?<0.05）;模型复制后第7天,与正常空白对照比较,即型凝胶组和滴眼液组的眼表损伤已逐渐恢复。结论 复方核黄素眼用即型凝胶能延长药物的眼表保留时间,不具有眼部刺激性,可促进角膜损伤恢复。     

κ-卡拉胶/黄原胶骨架片的体外释药特性

目的:研究κ-卡拉胶/黄原胶骨架片的体外药物释放,探讨其释药特性。方法:采用κ-卡拉胶和黄原胶复配作为骨架材料,以阿司匹林为模型药物,湿法制粒压片制备骨架片,测定骨架片在不同pH值、离子强度的释放介质和搅拌转速条件下的体外释放度和骨架片溶蚀程度,分别采用零级方程和Peppas方程对骨架片的溶蚀度和释放数据进行拟合。结果:骨架片在pH6.8磷酸盐缓冲液中药物释放最快,纯化水中次之,0.1 mol/L盐酸液中最慢;药物释放随介质离子强度增加而减慢;药物释放随搅拌转速增加而加快;骨架片的药物释放机制为扩散和溶蚀释放协同作用。结论:κ-卡拉胶与黄原胶复配作为骨架材料可延缓骨架片中药物的释放。     

柳氮磺吡啶肠溶胶囊释放度的测定

用转筛法测定柳氮磺吡啶肠胶囊的释放度。结果表明,该制剂在盐酸溶液中２ｈ无药物释出,在ＰＨ６．８的磷酸盐缓冲液中３ｈ有小于１０％的药物释出,在ＰＨ７．８的磷酸盐缓冲液中１５ｍｉｎ释放５０％、４５ｍｉｎ释放８５％以上,达到结肠靶向给药的目的。