2018年美国《慢性乙型肝炎指导意见》介绍:慢性乙型肝炎筛查咨询和预防北大核心CSCD

2018-02-05美国Hepatology杂志发表了美国肝病研究学会（AASLD）于2017-12-04批准通过的《慢性乙型肝炎预防、诊断、和治疗更新:AASLD2018乙型肝炎指导意见》（以下简称指导意见）。指导意见旨在补充2016年AASLD的慢性乙型肝炎（CHB）治疗实践指南[1],并更新2009年以来的乙型肝炎病毒（HBV）指南[2-3]。     

慢性乙型肝炎治疗的重要管理概念:路线图管理

如何进一步提高疗效并降低耐药发生？这是在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中，一直为人们所广泛探讨的问题。众所周知，在丙型肝炎治疗中，通过第12周病毒学应答（早期病毒学应答）乃至第4周病毒学应答（快速病毒学应答）来预测远期疗效的概念已经得到广泛应用。由以美国斯坦福大学Keeffe教授为首的部分资深肝病学家及病毒学家，在深入探讨核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎方案及策略的基础之上，正式提出了管理乙型肝炎治疗的“路线图”。治疗路线图是以乙型肝炎治疗过程中病毒学应答进行监测为基础，试图寻找可能提示更佳预后更低耐药的早期病毒应答，从而达到优化治疗的方案和策略。[编者按]     

2007年美国慢性乙型肝炎诊治推荐意见简介

美国《肝脏病学》杂志于2007年2月刊登了由Anna S．F．Lok和Brian J．McMahon共同执笔的美国肝病学会（AASLD）慢性乙型肝炎临床实践指南。现将推荐的建议及部分重要的图表,简介如下。建议按照依据的证据循证质量分级标准进行评估（括号内斜体罗马数字表示循证证据级别）。     

恩替卡韦临床应用专家共识：2015年更新

恩替卡韦（entecavir,ETV）是当前慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的一线药物之一。2005年美国食品药品监督管理局与中国国家食品药品监督管理局相继批准ETV用于CHB治疗。为了规范与优化ETV的临床应用,《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部、《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部曾于2009年邀请国内部分感染病学与肝病学领域专家召开了ETV临床应用专家研讨会,讨论形成了《2009年恩替卡韦临床应用专家共识》;并于2014年对该共识进行更新。近1年来, ETV治疗CHB患者的大样本长期随访数据不断公布,ETV治疗特殊人群患者的资料进一步积累。为将最新的ETV循证医学证据提供给广大肝病及感染病医务工作者,更好地指导ETV临床应用,《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》与《Infection International（electronic version）》杂志编辑部再次组织相关专家,对ETV相关数据进行总结分析,形成了《恩替卡韦临床应用专家共识：2015年更新》。     

干扰素在治疗慢性乙型肝炎中的应用

干扰素的发现及应用是抗病毒治疗的一个里程碑，“迄今为止，没有任何一项科学发现象干扰素这样对病毒性肝炎的治疗产生如此重大的影响”（引自2007年美国肝病年会宣传手册）。干扰素作用广泛，具有其抗病毒、抗增殖、抗肘瘤以及免疫调节活性。根据其受体不同可将干扰素分为I型（α和β）和Ⅱ型（γ），用于治疗慢性乙型肝炎的主要是干扰素α。1995年聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）研制威功，其优越的药代动力学和药效学特性给慢性乙型肝炎的治疗带来重大进展。[第一段]     

2018年美国《慢性乙型肝炎指导意见》介绍:慢性乙型肝炎特殊人群管理及治疗推荐更新北大核心CSCD

2018年-02-05美国Hepatology杂志发表了美国肝病研究学会(AASLD)于2017-12-04批准通过的《慢性乙型肝炎预防,诊断,和治疗更新:AASLD2018乙型肝炎指导意见》(以下简称指导意见)。指导意见旨在补充2016年AASLD的慢性乙型肝炎(CHB)治疗实践指南,并更新2009年以来的乙型肝炎病毒(HBV)指南。指导意见在CHB筛查,预防,     

2007年美国肝病学会慢性乙型肝炎防治指南推荐意见介绍

本指南制定的目的在于帮助内科医师和其他保健服务人员识别、诊断、治疗慢性乙型肝炎患者。指南推荐意见为慢性乙肝患者的诊治提供基于循证医学证据的方法。推荐意见主要依据以下几方面制定：1．截至2006年2月Medline数据库发表的有关慢性乙肝防治文献及2003-2005年间会议摘要；2．美国内科医师协会健康评估、指南制定手册；3．指南制定原则，包括美国肝病学会指南完善及使用原则和美国胃肠病学会指南制定的声明；4．作者的临床实践经验。此外，本指南参照2000年、2006年国立卫生研究院“慢性乙肝治疗”大会的会议记要、2002年欧洲肝病学会慢性乙肝防治指南、2005年亚太地区慢性乙肝防治指南。本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，应灵活应用。本指南的每项建议都基于相关证据。美国肝病学会指南委员会制定了推荐意见所依据证据的等级，并依据证据等级来反映推荐意见的推荐强度（表1）。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。     

美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南简介

2012年2月22日,美国肝脏病学会、美国胃肠病学院和美国胃肠病学会共同起草了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》,并于2012年4月6日全文在《Hepatology》杂志在线发表。我们将推荐意见翻译成中文（括号内的“1或2”为推荐强度,“A、B或C”为证据的等级或质量）,供大家学习参考。     

慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2014年更新

<正>慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗不断进展,一般患者的治疗逐渐趋于规范,而CHB特殊患者由于循证医学证据相对不足、相关指南无统一的推荐意见等原因成为临床治疗的难点。为进一步规范并优化这些特殊患者的治疗,2010年《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析,形成并发表了《慢性乙型肝炎特殊患者     

合理应用α干扰素治疗慢性乙型肝炎--2002年α干扰素治疗慢性乙型肝炎专家研讨会会议纪要

20 0 2年 5月 ,国内传染病、肝病领域的二十多位知名专家参加了“2 0 0 2年α干扰素治疗慢性乙型肝炎专家研讨会”。与会专家们一致认为α干扰素在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中仍然占有重要地位 ,并深入地探讨了α干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床经验和发展方向 ,这对α干扰素的合理应用具有重要的指导意义。现总结如下 ,供广大临床医生参考。一、α干扰素的适应证和禁忌证α干扰素是被美国食品及药物管理局 (ＦＤＡ)最早批准的用于治疗病毒性肝炎的抗病毒药物 ,而且目前被公认对慢性乙型肝炎具有确切的长期疗效。根据美国肝病学会及亚太肝病学…     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗重在规范:口服核苷(酸)类似物类药物的临床应用原则

口服核苷(酸)类似物应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已近10年.从1998年拉米夫定到2003年阿德福韦酯,再到2006年恩替卡韦和2007年替比夫定,乃至不久后的替诺福韦、克拉夫定、恩曲他滨等药物的引入和广泛应用业已证明,口服核苷(酸)类药物已使慢性乙型肝炎抗病毒治疗获得巨大进展.口服核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的"有效性"、"可行性"、"安全性"已获得临床的广泛认同,其耐药性的产生也引起高度重视.单一或联合核苷(酸)类似物的使用,可使临床上90%以上的患者达到持续抑制HBV复制这一慢性乙型肝炎治疗的基本目标.     

慢性乙型肝炎病毒感染者程序性死亡因子1基因拷贝数和mRNA的表达水平

目的 研究慢性HBV感染者程序性死亡因子1(PD-1)基因的拷贝数和mRNA表达水平,以及在不同临床表现患者间的差异。 方法 实时荧光定量PCR法检测健康对照者27例（对照组）、慢性HBV携带者31例（携带组）、慢性重型肝炎患者19例（重肝组）、乙型肝炎相关性原发性肝癌患者29例（肝癌组）的外周血单个核细胞PD-1基因...     

乙型肝炎病毒对原蛋白转化酶Furin表达的影响

目的 观察HBV对原蛋白转化酶Furin表达的影响,明确HBV在宿主细胞内适应生存过程中宿主细胞内Furin表达的变化,为今后探索提高抗病毒治疗疗效提供理论基础.方法 采用荧光定量PCR、Western blot及免疫细胞化学技术比较慢性乙型肝炎肝组织和正常肝组织之间,以及稳定表达HBV复制的HepG2.2.15细胞株和前体细胞HepG2之间的Furin表达变化,从mRNA、蛋白水平、组织水平观察HBV对肝细胞内Furin表达的影响.Furin mRNA及蛋白表达结果根据3次独立试验的倍数均数和标准差进行t检验. 结果 在慢性乙型肝炎肝组织中Furin表达下调,在HepG2.2.15细胞上,FurinmRNA(与HepG2细胞比较为下调50.1％±4.8％对比1)及蛋白表达水平均被下调,P值均＜ 0.05.结论 HBV通过下调宿主细胞内Furin可能有利于病毒自身复制.     

儿童慢性乙型肝炎肝组织HBsAg、HBcAg的表达与抗病毒疗效的关系

目的探索性研究慢性乙型肝炎(CHB)儿童肝组织HBsAg和HBcAg不同表达与抗病毒疗效的关系。方法收集2014年1月—2017年12月在解放军总医院第五医学中心青少年肝病科住院并明确诊断为CHB的276例6月~16岁儿童患者的病例资料,比较肝组织HBsAg和HBcAg免疫组化染色阳性和阴性组(HBsAg阳性组249例,HBsAg阴性组27例;HBcAg阳性组163例,HBcAg阴性组113例)患者的临床特点,以及肝组织HBsAg和HBcAg不同表达模式下抗病毒疗效的差异。计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以肝组织HBsAg和HBcAg染色阳性和阴性为应变量,以可能影响其表达强度有意义的相关因素为自变量,进行logistic回归分析。结果276例患者年龄0.5~16岁,男性占60.51%(167例)。HBeAg阴性14例(5.07%)。肝脏炎症程度分级(G):2级52.54%,2~3级6.88%,3级7.61%。肝纤维化分期(S):3期7.25%,3~4期1.45%,4期3.62%。肝组织HBsAg阳性组儿童年龄及血清HBsAg定量高于阴性组(Z值分别为1.854、2.447,P值均<0.05)。肝组织HBcAg阳性组HBeAg阳性率高于阴性组(χ^2=2.650),ALT(Z=2.473)、AST(Z=1.813)、肝组织纤维化分期S≥3期的比例(χ^2=2.086)均低于阴性组(P值均<0.05)。logistic回归分析显示,影响肝组织HBsAg染色阳性的因素为血清HBsAg定量(P<0.05),影响肝组织HBcAg染色阳性的因素为HBeAg阴性或阳性(P<0.05)。276患者中186例完成IFNα或单用拉米夫定抗病毒治疗停药后6个月的随访,155例(83.33%)获得HBeAg血清学转换,其中76例(40.86%)HBsAg阴转。肝组织的HBsAg阳性表达强度越高,血清HBsAg阴转率越低。肝组织的HBcAg阳性表达强度越高,HBeAg血清学转换率越低。肝组织HBsAg及HBcAg均阴性表达模式的儿童HBsAg阴转率最高(100%),HBsAg阳性及HBcAg阴性的儿童HBsAg阴转率(32.31%)最低。结论肝组织HBsAg及HBcAg阴性的CHB儿童抗病毒治疗HBsAg阴转率最高。     

慢性乙型肝炎患者肝细胞内乙型肝炎核心抗原阳性的临床意义

目的探讨CHB患者肝组织HBcAg阳性的意义。方法对200例CHB患者应用荧光聚合酶链反应（FQ-PCR）法精确定量检测血清HBV DNA含量。患者均检测血清中HBeAg含量,同时进行肝活组织检查,应用免疫组织化学技术检测HBcAg情况,并进行相关性分析。结果按测定血清HBV DNA水平,分为A组（＜3 log10拷贝/ml）20例,B组（≥3 log10拷贝/ml-＜5 log10拷贝/ml）13例,C组（≥5 log10拷贝/ml～＜6 log10拷贝/ml）24例,D组（≥6 log10拷贝/ml～＜8 log10拷贝/ml）116例,E组（≥8 log10拷贝/ml）27例。肝组织HBcAg阳性者175例,占87．5％,A组HBcAg阳性率55．0％（11/20）,B组53．8％（7/13）,C组75．0％（18/24）,D组96．6％（112/116）,E组100．0％（27/27）,HBcAg阳性率与血清HBV DNA水平之间呈显著正相关（r=0．80,P＜0．01）。血清HBV DNA水平高低与HBeAg阳性率之间呈显著正相关（r=0．47,P＜0．01）。其中20例HBV DNA阴性者中（A组）,HBeAg阳性者5例（25％）,HBcAg阳性者11例（55％）；15例HBV DNA阴性且HBeAg阴性者中有7例HBcAg阳性,占46．7％。结论CHB患者肝组织HBcAg阳性能更可靠地反映肝细胞内HBV复制状态。检测肝组织内HBcAg对CHB患者疗效评价和对治疗反应性的预测更具有临床意义。     

追求持久免疫控制:写在聚乙二醇干扰素α上市10周年

国内外对于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的目标是清晰一致的,即最大限度地长期抑制病毒复制,从而延缓肝脏疾病的进展,减少肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭的发生.但对于治疗过程中的治疗终点仍存在争议.2012年版EASL指南在2009年版的基础上提出的治疗终点仍然包括理想治疗终点、满意治疗终点、基本治疗终点:理想治疗终点是停止治疗后持续HBsAg消失,伴有或不伴抗-HBs血清学转换;满意治疗终点是停止治疗后持续病毒学应答和生物化学应答;基本治疗终点是在长期治疗中维持病毒学应答[1].     

乙型肝炎病毒e抗原阳性孕妇所生婴儿联合免疫接种后乙型肝炎病毒血清学标志物的动态变化

目的 观察HBeAg阳性且HBV DNA高载量孕妇所生婴儿用乙型肝炎疫苗联合免疫接种后的母婴阻断效果及HBV血清学标志物的动态变化.方法 回顾性分析HBeAg阳性且HBVDNA≥106拷贝/ml孕妇127例,婴儿出生后即刻及第15天于臀大肌注射高效价乙型肝炎免疫球蛋白200 IU,出生时与第1、6个月于右上臂肌肉注射乙型肝炎疫苗20μg,随访其婴儿至12个月龄.用酶联免疫吸附法及荧光定量PcR检测婴儿出生时及第1、7、12个月时的HBV血清学标志物和HBV DNA载量,观察婴儿出生时HBV血清学标志物模式、母婴传播率、疫苗接种后的HBV宫内感染率、抗-HBs阳性保护率及HBV血清学标志物动态变化.结果 127例孕妇分娩婴儿均为单胎,出生时29例婴儿HBsAg为阳性,其中11例合并HBV DNA阳性,母婴垂直传播率为22.83％.随访至1个月,10例婴儿合并HBV DNA阳性从而发生HBV宫内感染,表现为HBsAg、HBeAg及抗-HBc均为阳性.2例婴儿HBsAg弱阳性,伴有抗-HBs滴度的产生,后续随访中均转阴,乙型肝炎宫内感染率为7.87％.非宫内感染婴儿出生时HBeAg及抗-HBc阳性率分别为96.58％和98.29％,免疫接种后婴儿HBeAg及抗-HBc逐步转阴,均未产生抗-Hbe.非宫内感染婴儿均产生有效乙型肝炎保护性抗体,乙型肝炎疫苗及高效价乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫接种后,婴儿抗-HBs滴度从出生至12个月龄逐步上升,母源性HBeAg滴度逐步下降以至转阴.结论 乙型肝炎疫苗联合高效价乙型肝炎免疫球蛋白免疫接种能明显降低HBV母婴传播,增强婴儿乙型肝炎表面抗原保护性抗体,体内母源性HBeAg及抗-HBc亦随之降低甚至转阴.     

慢性乙型肝炎急性加重患者自然恢复和抗病毒过程中乙型肝炎表面抗原的动力学变化

目的 了解慢性乙型肝炎急性加重患者自然恢复和短期抗病毒干预过程中的乙型肝炎表面抗原定量(HBsAg)动力学变化趋势. 方法 慢性乙型肝炎急性加重接受恩替卡韦抗HBV治疗的39例患者为A组,未接受任何抗HBV治疗的22例患者为B组,分别在入院时(基线)、极期[终末期肝病模型(MELD)评分分值最高时]、恢复期(出院前)计算MELD评分,并检测HBV DNA载量和HBsAg定量,分别比较两组之间疾病三个时期的MELD评分、HBV DNA载量和HBsAg定量;并且进行同一组内三个时期之间的两两比较.两组间均数比较采用t检验,两组内均数的两两比较采用配对t检验的BONFERRONI法,计数资料(n＜40)采用Fisher精确概率法检验.结果 A组入院时、极期、恢复期HBsAg定量分别为(3.68±0.45)log10COI,(3.84±0.19)log10COI和(3.69±0.58) log10COI;B组HBsAg定量分别为(3.59±0.54) log10COI,(3.47±0.76)log10COI和(3.43±0.68)log10COI.A组和B组之间疾病三个时期MELD评分、HBV DNA载量和HBsAg定量比较,除A组HBV DNA极期和恢复期水平低于B组外(P值均＜0.05),其余差异均无统计学意义(P值均＞ 0.05).抗HBV治疗组中,MELD评分于基线和极期均高于恢复期水平(P=0.000),但基线和极期比较,差异无统计学意义(P=1.000);HBV DNA载量自基线、极期至恢复期逐渐下降,两两比较,差异均有统计学意义(P值均＜ 0.05);HBsAg定量三者之间两两比较,差异均无统计学意义(P值均＞ 0.05).非抗HBV治疗组中,MELD评分基线和极期均高于恢复期水平(P=0.000),但基线和极期比较,差异无统计学意义(P=1.000);HBV DNA载量基线和极期均高于恢复期水平(P值分别为0.000和0.003),但基线和极期比较,差异无统计学意义(P=0.619);HBsAg定量三者之间两两比较,差异均无统计学意义(P值均＞0.05). 结论 慢性乙型肝炎急性加重患者自然康复过程中,HBsAg定量没有变化;即使进行短期抗HBV治疗干预,HBsAg定量也不受影响.     

HBeAg状态及乙型肝炎病毒载量对慢性重型乙型肝炎预后的影响

目的 探讨HBeAg状态及HBV DNA载量对慢性重型乙型肝炎预后的影响.方法 回顾分析2002年1月至2007年12月在南方医科大学南方医院住院的慢性重型乙型肝炎患者406例,研究HBeAg状态、HBV DNA载量对疾病预后的影响.计量资料采用t检验,率的比较采用X2检验.结果 406例重型肝炎患者中,HBeAg阳性208例,占51.2%,HBeAg阴性198例,占48.8%.HBeAg阳性组与HBeAg阴性组比较,两组间男女构成比、TBil峰值及平均凝血酶原活动度谷值差异均无统计学意义;HBeAg阴性组平均年龄(46.7±12.8)岁,显著高于HBeAg阳性组(38.3±13.5)岁(t=6.43,P＜0.01);HBeAg阴性组肝硬化患者占67.7%,亦显著高于HBeAg阳性组的45.7%(X2=19.97,P＜0.01);HBeAg阴性组好转率为32.3%,显著低于HBeAg阳性组的44.7%(X2=6.56,P＜0.05).在208例HBeAg阳性与198例HBeAg阴性患者中,均显示随着HBV DNA载量的升高,其好转率下降,呈显著负相关(X2=22.98,X2=26.04;均P＜0.01).结论 HBeAg阴性重型乙型肝炎较HBeAg阳性者预后差;无论HBeAg状态如何,HBV DNA载量越高,其预后越差.     

慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶水平与HBV DNA转阴的相关性

目的 观察慢性乙型肝炎患者ALT高水平与HBV DNA转阴的相关性,以探讨抗病毒治疗CHB患者的时机,为更加合理应用抗病毒药物提供参考.方法 应用回顾性分析的方法,对本院就诊的HBV DNA＞1×104拷贝/ml且ALT＞800 U/L的177例CHB患者,分为未抗病毒组96例,抗病毒组81例,在4、8、12、24周,各检测1次HBV DNA、HBV标志物及ALT,随访时间为24～228周.两组间计量资料方差齐时采用t检验,率的比较采用x2检验或Fisher's确切概率法.结果 随访24周者,未抗病毒组71例,抗病毒组65例.24周内未抗病毒组和抗病毒组HBV DNA阴转者分别为62例(87.3%)和63例(96.9%);8周内HBV DNA阴转者分别为56例(78.9%)和60例(92.3%).24周内,两组HBV DNA阴转率比较,x2=0.058,P＞0.05,差异无统计学意义.未抗病毒组HBV DNA≤106拷贝/ml 43例,HBV DNA＞106拷贝/ml 28例.24周内,HBV DNA≤106拷贝/ml组HBV DNA阴转41例(95.3%),HBV DNA＞106拷贝/ml组HBV DNA阴转21例(75.0%),HBV DNA＞106拷贝/ml的患者HBV阴转率低,两组比较,x2=0.024,P＜0.05,差异有统计学意义.未抗病毒组HBeAg阴性41例,HBeAg阳性30例,24周内,HBV DNA分别阴转36例(87.8%)和26例(86.7%),两组比较,x2=1,P＞0.05,差异无统计学意义.HBeAg阳性30例中,发生HBeAg阴转10例,有4例发生在4周内.未抗病毒组71例中,HBV DNA阴转62例,有5例HBV DNA反弹(发生在24～72周),均伴有ALT再次升高(47～140 U/L).结论 ALT＞800 U/L的CHB患者有自发清除HBV倾向,可以考虑暂时不抗病毒治疗.HBV DNA的阴转与HBeAg状态无关,但与HBV载量相关.