巨噬细胞极化在自身免疫病中的研究进展

巨噬细胞是参与机体固有免疫应答过程的重要细胞,具有吞噬、抗原提呈和分泌多种细胞因子等功能。根据受到的微环境刺激可极化为两种不同的表型即M1型巨噬细胞(经典活化型)和M2型巨噬细胞(替代活化型)。M1型巨噬细胞可分泌多种促炎性细胞因子,发挥Th1型宿主免疫功能,M2型巨噬细胞则分泌大量抗炎性细胞因子,诱导调节性T细胞的生成,发挥Th2型抗炎作用。M1/M2极化失衡与多种自身免疫病的病理过程相关。本文通过对巨噬细胞亚群在各种自身免疫病中起到的保护或致病作用,阐述参与巨噬细胞极化过程的各种调控机制,突出M1/M2极化平衡在自身免疫病中的重要作用,尤其是揭示以调控巨噬细胞极化为靶点,可通过改变其表型或逆转其极化方向对自身免疫病的预防、治疗及药物研发提供新的思路。     

M2型巨噬细胞与疾病的研究进展

巨噬细胞在辅助性T细胞(Th)1细胞因子的诱导下,可分化为M1型巨噬细胞,具有促进炎症的作用;在Th2细胞因子的诱导下,可分化为M2型巨噬细胞,在寄生虫免疫应答、创伤愈合、组织重塑等方面发挥重要作用。巨噬细胞对于机体预防感染和维持正常生理很重要,其功能异常可导致多种疾病的发生。M1型巨噬细胞不仅与感染性疾病和炎性疾病相关,还与动脉硬化、胰岛素抵抗等代谢相关性疾病相关。M2型巨噬细胞同样与多种疾病的发生相关。     

基于巨噬细胞极化探讨寒热并用法治疗溃疡性结肠炎的作用机制

巨噬细胞作为机体重要的免疫细胞在溃疡性结肠炎中发挥关键作用。巨噬细胞极化是其根据周围环境转变不同表型的动态过程,一般分为两个表型:经典激活的M1型巨噬细胞和替代激活的M2型巨噬细胞。当巨噬细胞极化为M1型时,炎症反应启动,介导组织损伤;当巨噬细胞极化为M2型时,发挥抗炎、修复组织损伤作用。在一定条件下,二者状态可以相互转化,因此巨噬细胞不同的极化表型是炎症发展与转归的"风向标",而调节巨噬细胞极化状态无疑是治疗溃疡性结肠炎的重中之重。本虚标实、寒热错杂乃溃疡性结肠炎基本病机,故治疗上,当寒热同用、疏理气机、调和阴阳,代表方半夏泻心汤、乌梅丸。半夏泻心汤可能通过抑制巨噬细胞向M1型极化,从而减轻炎症反应;乌梅丸不仅可以减少M1型促炎巨噬细胞,同时增加M2型抗炎巨噬细胞的表达,恢复促炎/抗炎轴的平衡。通过中医寒热并用法调节巨噬细胞极化的动态平衡是治疗溃疡性结肠炎的一条可行之径。     

巨噬细胞极化为M1型或M2型对铁代谢的影响

目的探讨巨噬细胞极化形成M1型或M2型对铁代谢的影响。方法应用脂多糖（LPS）20ng/mL或IL-410ng/mL诱导RAW264.7巨噬细胞极化,电子显微镜下观察处理后的巨噬细胞极化形态特征,采用免疫荧光染色法及Westernblot法检测M1型标志物TNF-α和一氧化氮合酶（iNOS）及M2型标志物精氨酸酶1（Arg-1）的表达情况;LPS或IL-4处理后的巨噬细胞与红细胞及铁剂共培养,通过瑞氏染色和铁染色,评价其铁摄入功能;ELISA法检测LPS或IL-4处理后巨噬细胞内及培养液中铁蛋白含量,以评价其铁储存功能。结果LPS处理后巨噬细胞由圆形向多形性转化;同时,TNF-α和iNOS的表达水平明显增加;可见吞噬红细胞现象,胞质中吞噬的铁颗粒明显增多。IL-4处理后巨噬细胞形态也呈多形性改变,同时Arg-1表达水平增加,但未见吞噬红细胞现象,且胞质内吞噬的铁颗粒较少。此外,LPS处理后巨噬细胞胞内铁蛋白含量较IL-4处理后明显增多。结论LPS与IL-4可诱导巨噬细胞形成不同极化亚型,其铁代谢存在明显差异。LPS处理的M1型巨噬细胞对铁的摄入及储存较IL-4处理的M2亚型巨噬细胞增加,有固铁优势。     

巨噬细胞炎症极化在类风湿关节炎中的作用

巨噬细胞是一种功能性可塑性细胞,可通过产生不同种类的细胞因子、趋化因子和生长因子来调节免疫和炎性反应。在体内外不同细微环境因素的影响下,巨噬细胞还可以被诱导呈现不同的表型、功能,即M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞,这一过程被称为巨噬细胞炎症极化,M1/M2型巨噬细胞炎症极化的不平衡在RA的发展中起着至关重要的作用。因此,通过有效合理的干预,使M1/M2型巨噬细胞恢复动态平衡,是RA防治的新治疗思路。     

麻醉药对巨噬细胞极化的影响

巨噬细胞在免疫系统中具有可塑性强、功能多样化的特点.在免疫信号和微生物产物作用下,会被特异性激活,形成功能独特的M1/M2型巨噬细胞.M1型可以释放促炎因子,清除病原体,破坏肿瘤组织.M2型能发挥抗炎、促进组织重建和伤口愈合作用,也会使肿瘤细胞增殖、侵袭和转移.近年来发现麻醉药对巨噬细胞极化产生影响,本文就麻醉药对巨噬...     

M2型巨噬细胞与支气管哮喘研究进展

<正>巨噬细胞在体内分布广泛,根据活化后细胞表面标志及功能的不同,巨噬细胞大体可分为M1和M2型巨噬细胞~([1])。M1型巨噬细胞即经典活化巨噬细胞(classically activated macrophages,CAM),主要发生在Thl细胞的免疫应答中,由IFN-γ、LPS和TNF-α等诱导,活化后释放活性氧(ROS),诱导生成一氧化氮合成酶(iNOS),合成大量促炎因子(IL-6、IL-12、IL-1β、TNF-α等)。M2型巨噬细胞即替代活化巨噬细胞(alternatively activated macrophages,AAM),由IL-4、IL-1 3     

黄芪桂枝五物汤调节M1/M2巨噬细胞改善炎症反应的分子机制研究

目的 探讨黄芪桂枝五物汤调节M1/M2巨噬细胞极化的机制。方法 U937细胞经脂多糖诱导为M1巨噬细胞,建立α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAchR)沉默和激动模型,实验分为对照组、10%含药血清组、siRNA阴性对照(NC)10%含药血清组、siRNA α7nAchR10%含药血清组和α7nAchR激动剂GTS-21组。免疫荧光检测M1、M2型巨噬细胞数量,定量反转录PCR检测M1、M2型巨噬细胞标志基因mRNA表达水平,酶联免疫吸附测定检测M1型巨噬细胞产生的促炎因子和M2型巨噬细胞产生的抗炎因子水平,蛋白质印迹法检测巨噬细胞α7nAchR表达。结果 与对照组相比,10%含药血清组M1型巨噬细胞数量减少(P<0.01),M2型巨噬细胞数量增加(P<0.01);M1型巨噬细胞基因黏附蛋白白细胞整合素(Cd11c)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达均降低(P<0.01),M2型巨噬细胞基因精氨酸酶1(Arg1)、甘露糖受体1(CD206)表达均升高(P<0.01);M1型巨噬细胞产生的促炎因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6含量减少(P<0.01),M2...     

M2巨噬细胞对新生乳鼠受损心脏组织的再生和修复机制

目的 以受损心脏完全再生的新生乳鼠为模型,探究极化巨噬细胞是否对心肌再生和修复产生影响。方法 采用数字表法随机选取新生健康乳鼠并于出生后第1天或第7天行心尖切除术,切除后直接将体外极化的M1或M2型巨噬细胞注射到切除部位,根据是否注射巨噬细胞及细胞类型进行分组。术后7 d处死动物,采用组织学方法评价心肌修复情况、免疫组织化学和分子生物学分析检测相应心肌区域交感神经和血管生成情况。结果 与对照组相比,M1巨噬细胞通过加重炎性反应抑制心肌修复。M2巨噬细胞通过减轻炎性反应、刺激交感神经和增强受损心肌组织的血管生成,显著改善心肌再生和修复。M2巨噬细胞植入后,损伤区血管内皮生长因子和神经生长因子浓度均呈剂量依赖性升高。结论 M2巨噬细胞在体内可促进心肌的再生和修复,提示调节巨噬细胞极化可能为心脏疾病提供一种新的治疗策略。     

肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程

肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages,TAMs）是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一,且与肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系,并促进肿瘤的恶性进展。TAMs内的代谢发生了重编程,并且参与调控其自身的极化以及相应的功能表型。本文详细论述了TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。然而,肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。肿瘤细胞与间质细胞之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深入探索。同时,综合考虑肿瘤不同的组织类型、不同的发展阶段,精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程,促进TAMs向M1样巨噬细胞极化,将成为代谢调节肿瘤免疫治疗的新策略。     

巨噬细胞能量代谢与肾脏疾病的研究进展

巨噬细胞是人体免疫系统的重要组成,其广泛参与全身炎症反应和组织损伤修复等多个病理生理过程。肾脏巨噬细胞从肾脏发育初期即发挥着重要的作用,并持续参与到之后的炎症浸润,组织损伤、修复及纤维化等过程,影响了肾脏应对缺血、炎症等打击的远期预后。组织中的巨噬细胞在特定的微环境中可以分化为2个独立的表型,分别是经典活化巨噬细胞(M1)和替代活化巨噬细胞(M2)。M1型巨噬细胞由T辅助淋巴细胞(Th1)、γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)、细菌和真菌壁成分如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等诱导产生,并通过释放多种细胞因子,促进炎症反应。巨噬细胞在白细胞介素4(interleukin 4,IL-4)、白细胞介素10(interleukin 10,IL-10)和转化生长因子β(TGF-β1)等作用下,转化为M2型,并发挥抗炎作用。前期已有研究显示巨噬细胞的表型及功能与其能量代谢模式息息相关,且巨噬细胞能量代谢模式的变化会进一步影响到其生物学功能,从而影响肾脏一系列病理生理变化的进程。因此,研究肾脏巨噬细胞不同表型及不同能量代谢模式下发挥生理作用的机制,有助于进一步明确肾脏在炎症及损伤等病理状态下的转归,从而为将来进一步发展免疫治疗起指导作用。      

胸主动脉夹层与动脉瘤组织转化生长因子-β1表达的比较

 目的 比较胸主动脉夹层与动脉瘤组织中转化生长因子(TGF)-β1表达的差异并探讨主动脉夹层及动脉瘤的发病机制。 方法 胸主动脉夹层患者手术切除标本20例、胸主动脉瘤手术切除标本38例制成石蜡组织切片，将切片以抗TGF-β1及α-平滑肌肌动蛋白（α-actin）单克隆抗体按双抗免疫荧光法处理，观察两组病例主动脉壁中TGF-β1的分布，并通过荧光定量法做TGF-β1表达的定量分析。同时将组织切片采用苏木精伊红染色观察病理特征，采用Verhoeff氏弹力纤维染色及Masson三色法染色观察细胞外基质的分布。并参照TGF-β1表达水平对年龄、性别、高血压病史、主动脉手术史、病因诊断和主动脉最大直径等临床指标进行危险因素分析。 结果 两组动脉病理结果均以动脉中膜变性伴弹力纤维断裂为主要特征。TGF-β1在主动脉壁内分布不均匀，在中膜平滑肌层中表达水平最高，内膜表达低于中膜，外膜表达水平最低。两组间比较，夹层组TGF-β1平均值70.71±9.70,低于动脉瘤组平均值77.66±10.93（P<0.05）。按主动脉壁分层比较，内膜层夹层组为62.54±8.81低于动脉瘤组的72.14±5.85（P<0.05）；中膜层夹层组79.26±12.77低于动脉瘤组的86.82±13.47（P<0.05）；外膜层夹层组60.04±12.07与动脉瘤组的61.52±18.29表达水平无差异。危险因素分析表明，年龄、性别、动脉直径等因素与TGF-β1表达水平无相关性。 结论 胸主动脉夹层动脉组织TGF-β1表达水平低于胸主动脉瘤组织，TGF-β1在动脉壁内不同层次中表达失调对主动脉夹层的形成具有重要意义。     

巨噬细胞极性转化及其分子调控机制

巨噬细胞广泛分布于机体组织,在防御应答和维持组织平衡中发挥重要作用。因受不同环境因子作用,巨噬细胞可分化成为表型和功能不同的类型。广义上,巨噬细胞可分为经典活化型(M1细胞)和替代活化型(M2细胞)。前者主要发挥抗感染作用,促进Th1型细胞应答;后者在组织修复和促肿瘤发生中有重要作用。巨噬细胞的极化是细胞针对不同环境因子产生的一种应答机制,是胞内众多分子事件和信号通路参与调控的结果。了解其机制对于认识相关生理和病理现象具有重要意义。     

巨噬细胞在颅内动脉瘤发生发展中的作用研究进展

大量研究表明慢性炎性反应是颅内动脉瘤（IA）形成和破裂的核心环节，作为IA病变中最多见的炎症细胞，巨噬细胞通过多种途径调控IA的发生、发展。骨髓来源单核细胞分化而来的巨噬细胞及组织固有巨噬细胞浸润血管壁；浸润后的巨噬细胞受不同刺激极化为以M1型和M2型巨噬细胞为主的各类极化表型；各种极化表型的巨噬细胞既能通过释放细胞因子和调控其他免疫细胞调控炎性反应，也能释放不同细胞因子作用于细胞外基质重塑过程，从而调控颅内动脉瘤的发生、发展。临床上，以巨噬细胞为靶点的检测和治疗手段已取得一定进展。本文为深入理解IA发病机制和寻找阻止颅内动脉瘤形成和破裂的药物治疗提供理论依据。     

基于外泌体介导的巨噬细胞极化探讨针刺治疗慢性阻塞性肺疾病的潜在机制

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)以肺结构退行性病变、炎症和纤维化为特征, 是危害人类健康的重要呼吸系统疾病。与服用药物相比, 针刺能够改善呼吸困难, 提高患者的运动耐力以及机体免疫力且副作用较小, 但其作用机制尚不明确。炎症机制在COPD的发生中十分重要, 其中巨噬细胞是重要的炎症参与者，巨噬细胞极化在COPD的发病过程中具有关键作用。外泌体为可由多种细胞分泌的纳米级双层膜囊泡, 能够介导细胞间或器官间通讯, 调节细胞功能或细胞活动。据报道外泌体参与巨噬细胞极化, 具有调节炎症的作用。在影响COPD发生发展的机制研究中, 外泌体作为重要的突破点已受到越来越多的关注。因此主要从外泌体参与巨噬细胞极化角度出发, 阐释COPD的发病机制以及分析针刺通过调控外泌体, 参与巨噬细胞极化, 从而治疗COPD的可行性。      

阻断TIM-4分子对M1/M2型巨噬细胞极化及同种异体免疫排斥反应的影响

目的: 运用特异性单克隆抗体阻断抗原T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白-4(T-cell immunoglobulin and mucin domain containing protein-4，TIM-4)，探讨其对巨噬细胞(M1/M2)极化及同种异体免疫排斥反应的影响。方法: 构建同种异体免疫排斥模型，将BALB/c小鼠脾细胞悬液注入C57BL/6小鼠腹腔，分为同型对照组(n=6)和抗TIM 4组(n=6)；分别腹腔注射同型对照免疫球蛋白和抗TIM-4单克隆抗体， 300 μg/只；第5天，重复注射1次；第10天，处死两组小鼠，采用流式细胞术检测受体鼠脾和腹腔中M1和M2型巨噬细胞百分比；用实时荧光定量PCR法检测受体鼠脾和腹腔细胞中微小RNA-21(miR-21)、IL-10、p40、p35和EB病毒诱导基因3 (Epstein-Barr virus-induced gene 3，EBi-3)等mRNA表达水平。结果： 在脾细胞中，与同型对照组相比，抗TIM-4组M1和M2型巨噬细胞百分比、miR-21和p40 mRNA表达水平无明显变化(P均>0.05)，但IL-10和p35 mRNA表达水平明显升高(P均<0.05)，EBi-3 mRNA表达水平明显下降(P<0.05)；在腹腔中，与同型对照组相比，抗TIM-4组M1型巨噬细胞百分比和p35 mRNA表达水平无明显变化(P均>0.05)，而M2型巨噬细胞百分比、IL-10、p40和EBi-3 mRNA表达水平均显著升高(P均<0.05)，miR-21表达水平显著降低（P<0.05）。结论： 阻断TIM-4分子促进小鼠腹腔M2增殖分化，上调脾和腹腔细胞中抑炎因子和促炎因子mRNA表达，减轻同种异体免疫排斥反应。     

宫颈癌细胞培养上清液诱导THP-1巨噬细胞M2表型

目的：研究宫颈癌细胞培养上清液诱导并维持THP-1巨噬细胞M2表型的作用。方法：培养宫颈癌 细胞系HeLa细胞至第3天，收集细胞培养上清液用以检测肿瘤相关细胞因子（IL-4、IL-6及IL-10）及生长因 子（ANG -2、HGF、VEGF）分泌情况。将培养至对数生长期的巨噬细胞分为空白对照组（Mθ组）、M2细胞诱导组（M2组）以及HeLa细胞培养上清液处理组（Mθ+sHeLa组）。其中M2组予以20ng/mLIL-4、20ng/mLIL-10处理 使其向M2细胞极化，Mθ+sHeLa组加入50%HeLa细胞培养上清液处理培养3d。随后，利用流式细胞术检测 各组细胞表面HLA-DR、CD163、CD206的变化；同时，收集细胞培养上清液并检测其中相关细胞因子、生长 因子及TGF-β3的含量。最后，采用流式细胞术及Westernblot检测巨噬细胞中JAK-STAT6信号通路的变化。 结果：HeLa细胞培养上清液中IL-6、HGF、VEGF含量较多。经过HeLa细胞培养上清液处理后的巨噬细胞表面 CD163和CD206含量升高（ P ＜0.05）。相较于Mθ组，M2组及Mθ+sHeLa组的巨噬细胞培养上清液中的相关细胞 因子（IL -4、IL-6及IL-10）、生长因子（ANG -2、HGF、VEGF）及TGF-β3含量升高（ P ＜0.05）。去除HeLa细胞培 养上清液后48h后，相较于Mθ组，Mθ+sHeLa组分泌相关细胞因子、生长因子及TGF-β3含量升高（ P ＜0.05）。 流式细胞术及Westernblot结果显示，与Mθ组比，Mθ+sHeLa组的pSTAT6水平升高（ P ＜0.05）。结论：HeLa 细胞培养上清液可通过激活JAK-STAT6信号通路诱导的THP-1巨噬细胞向M2表型的极化促进肿瘤的生长和血 管生成。