压力负荷性大鼠肥厚心肌过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPARα)和肉碱棕榈酰转移酶(M-CPT-I) mRNA的表达变化

目的了解压力负荷性肥厚心肌PPAR α和M-CPT-I mRNA的表达变化,探讨PPARα调控心肌线粒体脂肪酸摄取及维持能量和脂质平衡的作用.方法观察大鼠腹主动脉缩窄术后2、4、8、16周血流动力学参数、心室重塑指标、血清和心肌游离脂肪酸的含量及PPAR α和M-CPT-I mRNA的表达变化.结果随着肥厚程度的增加,压力负荷性大鼠血清和心肌游离脂肪酸蓄积增加,心肌PPAR α和M-CPT-I mRNA的表达逐渐下调,而且与脂肪酸的利用下调相一致.结论病理性肥厚心肌能量代谢底物发生改变,脂肪酸氧化不占主导地位;PPAR α在转录水平上失活,对心肌线粒体脂肪酸摄取起重要的调控作用;PPAR α可能与肥厚心肌能量和脂质失衡有关.     

压力超负荷对大鼠心肌PPARα和MCAD mRNA表达的影响

目的 :了解压力负荷性肥厚心肌过氧化物酶体活化受体α(PPARα)和中链脂酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)mRNA的表达变化 ,探讨PPARα对肥厚心肌脂肪酸 β氧化关键酶基因表达的调控作用及肥厚心肌能量底物的变化。方法 :观察大鼠腹主动脉缩窄术后 1、4、8、16周血流动力学参数、心室重塑指标、血清和心肌游离脂肪酸 (FFA)的含量及PPARα和MCADmRNA的表达变化。结果 :随着肥厚程度的增加 ,血清和心肌FFA蓄积增加 ,心肌PPARα和MCADmRNA的表达也逐渐下调 ,且与脂肪酸的利用下调相一致。结论 :肥厚心肌PPARα活性下调 ,与MCAD基因表达变化一致 ;PPARα在转录水平调控脂肪酸氧化酶基因的表达 ;PPARα与肥厚心肌能量底物转换密切相关     

过氧化物酶体增殖剂活化受体α信号通路对肥厚心肌能量代谢胚胎型再演的调控作用

目的 研究压力负荷性大鼠左室肥厚心肌中链脂酰辅酶A(MCAD)、肌型肉碱棕榈酰转移酶(M—CPT-I)和过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPARα)基因／蛋白的表达变化，阐明肥厚心肌能量代谢“胚胎型再演”的分子机制和PPARα的调控作用。方法取健康雄性Wistar大鼠行腹主动脉缩窄(CAA)制成左室肥厚模型，随机分为2周组(CAA2w组)、4周组(CAA4w组)、8周组(CAA8w组)、16周组(CAA16组)，设立假手术组作为对照，以上每组均为12只，观察各组大鼠各项指标的变化。结果(1)与假手术组比较，CAA各组大鼠左心室湿重／体重、平均动脉压升高，4周后左室舒张末压、左室收缩压、 dp／dtmax开始升高，术后8周-dp／dtmax开始降低，以CAA16w组最显著，而CAA各组右心室湿重／体重无明显变化；(2)CAA各组大鼠血清和心肌游离脂肪酸含量进行性增加；(3)CAA各组大鼠左室心肌M—CPT-I、MCADmRNA的表达逐渐下降；(4)CAA各组大鼠左室心肌PPARα基因表达下调，术后8周PPARα蛋白水平开始下调，以CAA16w组最显著。结论(1)在腹主动脉缩窄所致的肥厚心肌模型中，血清和心肌游离脂肪酸含量增加，表明脂肪酸的利用减少，心肌能量代谢呈“胚胎型再演”，调控脂肪酸氧化关键酶(M—CPT-I和MCAD)的基因表达下调，可能是导致“胚胎型再演”的分子基础；(2)核转录因子PPARα活性下调，与肥厚心肌编码线粒体脂肪酸氧化酶核基因的表达和脂肪酸的利用下调相一致，提示PPARα信号对压力负荷肥厚心肌的能量代谢具有重要的调控作用。     

探讨压力超负荷对大鼠左室心肌脂肪酸氧化的影响

目的 :观察腹主动脉缩窄术后大鼠左室心肌脂肪酸氧化限速酶M CPT I和关键酶MCAD基因表达的变化 ,探讨压力超负荷对心肌能量代谢的影响及机制。方法 :观察大鼠腹主动脉缩窄术后 2、4、8、16周血流动力学参数、心室重塑指标、血清和心肌游离脂肪酸的含量及M CPT I和MCADmRNA的表达变化。结果 :术后 4周左室出现明显肥厚。随着肥厚程度的增加 ,压力负荷性大鼠血清和心肌游离脂肪酸蓄积增加 ,左室心肌M CPT I和MCADmRNA的表达逐渐下调 ,而且与脂肪酸的利用下调相一致。结论 :压力超负荷能够下调脂肪酸氧化限速酶和关键酶的基因表达 ,影响心肌能量代谢底物的转换。说明肥厚心肌存在能量代谢障碍 ,机械信号能够影响心肌能量底物的转换     

大鼠左室肥厚心肌PPARα信号通路失活及其意义

目的 :观察压力超负荷左室肥厚心肌过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPARα)mRNA和蛋白的表达变化 ,探讨PPARα信号通路失活与左室肥厚心肌能量底物转换的关系。方法 :检测大鼠腹主动脉缩窄术后 2周、4周和 8周血流动力学参数、心室重塑指标、血清和心肌游离脂肪酸的含量及PPARαmRNA和蛋白的表达变化。结果 :术后 2周左室已出现肥厚 ,伴有PPARαmRNA表达下调 ;术后 8周PPARα蛋白水平开始下调 :随着肥厚程度的增加 ,血清和心肌游离脂肪酸蓄积增加 ,左室心肌PPARαmRNA和蛋白的表达进行性下调。结论 :病理性肥厚心肌PPARα活性下调与能量底物的利用变化相一致 ,预示PPARα信号通路是病理性心室重塑防治新策略的一个有效靶点     

脂肪酸代谢异常与糖尿病性心肌肥厚

正常心肌能量来源以脂肪酸为主，糖尿病时血中游离脂肪酸升高，心肌摄取脂肪酸也增加，开始时摄取的脂肪酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α调节的心肌脂肪酸代谢相关酶的活性和表达，增加心脏对脂肪酸的利用。而后由于心脏失代偿使相关酶的表达下调，脂肪酸β氧化减少；而同时糖尿病心肌糖代谢的异常也可抑制脂肪酸β氧化，使脂质中间代谢产物沉积，损害心脏的结构和功能，促进心肌肥厚的发生。     

脂肪酸代谢异常与糖尿病性心肌肥厚

正常心肌能量来源以脂肪酸为主,糖尿病时血中游离脂肪酸升高,心肌摄取脂肪酸也增加,开始时摄取的脂肪酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α调节的心肌脂肪酸代谢相关酶的活性和表达,增加心脏对脂肪酸的利用。而后由于心脏失代偿使相关酶的表达下调,脂肪酸β氧化减少;而同时糖尿病心肌糖代谢的异常也可抑制脂肪酸β氧化,使脂质中间代谢产物沉积,损害心脏的结构和功能,促进心肌肥厚的发生。     

阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠的心肌脂质代谢和抑制心肌肥厚

目的通过研究阿托伐他汀对自发性高血压大鼠(SHR)心肌中PPARα、CPTⅠ表达和心肌脂质代谢变化及心肌肥厚指标的影响,探讨阿托伐他汀对SHR心肌肥厚的改善作用及其机理。方法观察阿托伐他汀灌胃10周的SHR心肌肥厚指标、血清和心肌游离脂肪酸含量及心肌PPARα、CPTⅠmRNA表达的改变。结果与WKY(n=6)比较,SHR(n=6)心肌中PPARαmRNA(0.285±0.062比WKY:0.478±0.093,P<0.01)与CPTⅠmRNA(0.795±0.139比WKY:1.115±0.109,P<0.01)表达减少,血清及心肌中游离脂肪酸含量增加,分别为[(798.2±38.0比WKY:354.7±27.7)nmol/L,P<0.01]和[(635.0±77.4比WKY:245.3±47.3)nmol/L,P<0.01],心室质量指数增加(VWI)[(3.16±0.08比WKY:2.99±0.10)g/kg,P<0.05],心肌细胞直径增加(TDM)[(21.3±1.3比WKY:18.18±0.75)μm,P<0.01];阿托伐他汀50mg/kg·d治疗10周后(n=6),心肌中PPARα、CPTⅠmRNA表达增加,心肌中游离脂肪酸含量明显降低、VWI降低,TDM降低。结论阿托伐他汀能够增加心肌中PPARα、CPTⅠmRNA表达,降低心肌中游离脂肪酸含量,改善心肌脂质代谢障碍,可能是其抑制心肌肥厚发生与发展的机制之一。     

卡维地洛减弱肥厚心肌能量代谢向胚胎型转换的分子机制

目的 :观察压力负荷性大鼠肥厚心肌能量代谢的转换模式及卡维地洛的作用 ,探讨卡维地洛减弱压力负荷性心肌能量代谢胚胎型转换的分子调控机制。方法 :用卡维地洛治疗腹主动脉缩窄术后 4周的雄性 Waster大鼠 ,治疗 12周后观察假手术组、腹主动脉缩窄组和卡维地洛干预组大鼠血流动力学参数、心室重构指标、血清和心肌游离脂肪酸的含量及肌型肉毒碱棕榈酰转移酶 I（ M-CPT-I）和中链脂酰辅酶 A脱氢酶 （ MCAD） m RNA的表达变化。结果 :术后 16周大鼠左室心肌明显肥厚 ,血清和心肌游离脂肪酸的含量增加 ,左室肥厚心肌 M-CPT-I和MCAD m RNA的表达下调。卡维地洛治疗 12周后能够明显改善上述变化。结论 :压力负荷性大鼠肥厚心肌能量代谢模式发生胚胎型转换 ;卡维地洛能够减少左室心肌脂肪酸氧化限速酶和关键酶的基因表达 ,减弱心肌胚胎型能量代谢的转换     

阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠的心肌脂质代谢和抑制心肌肥厚

目的 通过研究阿托伐他汀对自发性高血压大鼠(SHR)心肌中PPARα、CPT-Ⅰ表达和心肌脂质代谢变化及心肌肥厚指标的影响,探讨阿托伐他汀对SHR心肌肥厚的改善作用及其机理.方法 观察阿托伐他汀灌胃10周的SHR心肌肥厚指标、血清和心肌游离脂肪酸含量及心肌PPARα、CPT-ⅠmRNA表达的改变.结果 与WKY(n=6)比较,SHR(n=6)心肌中PPARα mRNA(0.285±0.062比WKY:0.478±0.093,P＜0.01)与CPT-Ⅰ mRNA(0.795±0.139比WKY:1.115±0.109,P＜0.01)表达减少,血清及心肌中游离脂肪酸含量增加,分别为[(798.2±38.0比WKY:354.7±27.7)nmol/L,P＜0.01]和[(635.0±77.4比WKY:245.3±47.3)nmol/L,P＜0.01],心室质量指数增加(VWI)[(3.16±0.08比WKY:2.99±0.10)g/kg,P＜0.05],心肌细胞直径增加(TDM)[(21.3±1.3比WKY:18.18±0.75)μm,P＜0.01];阿托伐他汀50 mg/kg·d治疗10周后(n=6),心肌中PPARα、CPT-Ⅰ mRNA表达增加,心肌中游离脂肪酸含量明显降低、VWI降低,TDM降低.结论 阿托伐他汀能够增加心肌中PPARα、CPT-Ⅰ mRNA表达,降低心肌中游离脂肪酸含量,改善心肌脂质代谢障碍,可能是其抑制心肌肥厚发生与发展的机制之一.     

过氧化物酶体增殖物激活受体α调控心肌线粒体能量代谢的研究进展

正心肌作为体内高耗能的组织之一,其线粒体内能量代谢紊乱与许多心血管病密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferators activated receptorα,PPARα)在线粒体脂肪酸氧化率高的心肌组织中高度表达,与心肌线粒体能量代谢的稳态密切相关,并参与心肌细胞分化和发育等过程。PPARα维持心肌线粒体能量代谢的平衡,主要是通过调节心肌线粒体内参与脂质和葡萄糖氧化代谢相关基因的表达实现的。     

PPAR信号通路对心肌能量代谢的调控作用

线粒体脂肪酸 β氧化对维持心肌能量代谢和泵功能有重要意义。过氧化物酶体增殖剂活化受体 α（PPARα）是核受体超家族的成员之一 ,也是心肌线粒体脂肪酸利用的一个重要调控子。作为配体活化的转录因子— PPARα正日益成为调节能量代谢的一个候选靶点     

压力负荷高血压大鼠心肌组织TNF-α表达与活性氧的关系

目的： 动态观察压力负荷高血压大鼠心肌组织TNF-α表达变化，并探讨其与活性氧的关系。方法： 采用腹主动脉缩窄法建立压力负荷高血压大鼠模型，应用ELISA动态观察心肌组织内TNF-α蛋白表达变化。采用比色法和天狼猩红染色检测心肌组织胶原含量，应用Fenton原理和细胞色素C还原实验测定心肌内活性氧（ROS）水平和还原型辅酶II （NADPH）氧化酶活性。结果： 腹主动脉缩窄后1w，大鼠血压显著升高。2w后，左室重量指数、心肌组织胶原含量以及胶原容积分数明显升高（P<0.01），随着时间的延长，以上指标进一步升高。压力负荷4w时，大鼠心肌组织内TNF-α蛋白水平明显升高（P<0.01），相关分析显示，心肌组织TNF-α含量与胶原蛋白含量成正相关（R=0.656 P<0.01）。此外，压力负荷1w时，大鼠心肌组织ROS水平和氧化酶活性亦明显升高（P<0.01），并在2w达到最高水平，此后维持在较高水平。给予氮乙酰半胱氨酸（NAC，0.2g/kg/d，ig）干预后，压力负荷大鼠心肌组织内TNF-α蛋白水平明显下降（P<0.01），左室重量指数、心肌组织胶原含量以及胶原容积分数亦明显降低（P<0.01），结论：压力负荷可呈时间依赖性诱导心肌组织内TNF-α表达增加，参与心肌肥厚的发展；心肌组织内ROS水平的升高是压力负荷高血压大鼠心肌组织内TNF-α表达的重要分子机制之一。     

非诺贝特对压力超负荷大鼠心肌细胞凋亡和凋亡相关基因Fas、Fas-L表达的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活型受体α（PPARα）配体非诺贝特对压力超负荷致大鼠左心室肥厚过程中心肌细胞凋亡的调控,并观察其对凋亡相关基因Fas/Fas-L表达变化的影响。方法雄性Wistar大鼠腹主动脉缩窄致压力超负荷模型,术后48 h存活的大鼠随机分成:单纯模型组术后4周亚组、单纯模型组术后8周亚组、非诺贝特干预组术后4周亚组、非诺贝特干预组术后8周亚组。以假手术组为对照。分别于给药处理4周和8周后观察心室重构指标、心肌细胞凋亡指数（CAI）及凋亡相关基因Fas/Fas-L蛋白表达的变化。结果与同期单纯模型组比较,非诺贝特干预组术后4周亚组的心室重构指标、CAI及Fas/Fas-L表达差异无显著性,但非诺贝特干预8周可显著减轻压力超负荷诱导的心肌肥厚,降低CAI,下调Fas/Fas-L的表达。结论PPARα配体长期干预（8周）能减轻压力超负荷大鼠的心肌肥厚,抑制心肌细胞凋亡,对心力衰竭进程中的心室重构具有抑制作用;凋亡相关基因Fas和Fas-L参与了PPARα途径对心肌细胞凋亡的调控。     

过氧化体增殖物激活型受体对心肌能量代谢调控的病理生理机制

过氧化体增殖物激活型受体是调节编码脂肪酸β－氧化相关酶类基因的重要转录调节因子，在调节心肌能量代谢中发挥重要作用。心肌肥厚和心力衰竭时心肌细胞过氧化体增殖物激活型受体α的表达和转录调控活性均降低，脂肪酸β－氧化的相关酶类基因（过氧化体增殖物激活型受体α的靶基因）的表达在转录水平降低，说明过氧化体增殖物激活型受体α可能通过信号转导途径影响心肌的能量代谢。过氧化体增殖物激活型受体γ激活剂可增加心肌细胞对葡萄糖的氧化和利用，减轻心肌缺血／再灌注损伤和心肌肥厚的程度，有潜在的心脏保护作用。但仍缺乏过氧化体增殖物激活型受体γ激活剂对心肌能量代谢的调控与心脏保护作用关系的研究报道。     

β—萘酚黄酮诱导缺血心肌黄酶基因表达的研究

用β－萘酚黄酮诱导大鼠缺血心肌黄酶基因表达，结果证明：诱导组大鼠心肌黄酶活性升高是对照组的４倍，缺血组的３倍。由于酶的基因表达，阻止了心肌细胞膜的脂质过氧化，使线粒体膜心磷脂水平增加，线粒体呼吸酶—细胞色素氧化酶活性升高，心肌细胞超微结构优于缺血组，保护了缺血心肌细胞。     

HIF-1α在压力过负荷大鼠心肌组织中的表达

目的 探讨压力过负荷时大鼠心肌组织低氧诱导因子(HIF)-1α、血管内皮生长因子（VEGF）表达的变化。方法 将45只雄性Wistar大鼠随机分为两组,即假手术组（15只）和模型组（30只）。采用腹主动脉缩窄法建立压力过负荷大鼠模型。分别在6周、12周后,制作两组大鼠的心肌组织切片,检测血流动力学指标以及心肌组织中HIF-1α及其靶基因VEGF的表达。结果 与假手术相比,模型组大鼠心肌组织第6周出现明显肥厚(P<0.05);心肌组织HIF-1α及靶基因VEGF的表达明显增加,并于第12周出现心力衰竭(P<0.05);心肌组织中HIF-1α和VEGF的表达仍较假手术组增加(P<0.05),但较本组第6周大鼠表达明显减少(P<0.05)。结论 压力过负荷造成的大鼠心肌肥厚组织,HIF-1α及靶基因VEGF的表达明显增加,但当出现心力衰竭时,HIF-1α和VEGF的表达则明显减少。     

越鞠丸对非酒精性脂肪肝病大鼠肝脏PPARα表达的影响

目的 观察越鞠丸对非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠肝脏过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)表达的影响.方法 采用喂饲高脂饲料的方法复制NAFLD大鼠模型,实验分组为正常对照组、模型组、东宝肝泰对照组和越鞠丸高、低剂量组.提取肝脏总RNA,运用半定量RT-PCR方法观察各组大鼠肝脏PPARα mRNA的表达情况,同时测定各组大鼠血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)和肝组织匀浆TC、TG的含量,并做病理切片.结果 模型组大鼠PPARα mRNA的含量明显降低,血脂和肝脏脂质含量明显升高,肝脏呈明显脂肪变性,经药物治疗后,各治疗组大鼠肝脏PPARα mRNA表达明显增强,血脂和肝脏脂质含量显著降低,肝脂变程度明显减轻.结论 越鞠丸能增强NAFLD大鼠肝脏PPARα mRNA的表达,可能是其治疗NAFLD的分子机制之一.     

过氧化物酶体增殖激活受体与心肌肥厚的研究进展

过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)是甾体激素受体超家族的新成员,能被脂肪酸以及外源性过氧化物酶体增殖剂激活,而调控参与脂类代谢的某些酶的基因表达。PPAR与心血管疾病、糖尿病、肥胖和某些肿瘤细胞的生长有密切关系。现就近年来有关PPAR与心肌肥厚相互关系的研究进展作一概述。     

内毒素在非酒精性脂肪性肝炎发生发展中对过氧化物酶体增殖物激活受体α表达的影响

目的 观察内毒素在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)形成过程中对肝组织表达过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR α)的影响。 方法 采用20％玉米油饲料喂饲大鼠14周建立NASH模型的同时,内毒素组于实验结束前4 h腹腔注射内毒素脂多糖(1g／L,3.0 ml／kg)1次。检测动物血浆和肝组织脂质水平以及血浆内毒素、肿瘤坏死因子、丙二醛、游离脂肪酸含量,并做病理切片。以逆转录聚合酶链反应检测大鼠肝组织PPAR α mRNA表达。 结果 腹腔注射内毒素的NASH大鼠的PPAR α表达较对照组大鼠明显下调,导致游离脂肪酸在血浆内升高[(1925.0±130.7)μmol／L],肝内甘油三酯蓄积增多[(542.7±142.8)mmol/g]。游离脂肪酸与内毒素通过肿瘤坏死因子α增高而使丙二醛增多[(4.7±1.4)μmol／ml],使肝细胞发生脂质过氧化,血浆丙氨酸氨基转移酶活性增强[(5 2.3±5.5)U／L],加重肝细胞的破坏与炎症反应。 结论 内毒素血症可下调肝组织PPAR α的表达,从而加剧肝脂变与促进脂肪性肝炎的形成。