TGF-β_1/Smads信号通路与糖尿病心肌纤维化

转化生长因子β1(TGF-β1)是细胞外基质最重要的调节因子,也是目前已知的与组织纤维化关系最密切的细胞因子,它通过Smad信号途径、蛋白激酶C途径、分裂原活化蛋白激酶途径发挥生物学作用。近年研究发现,TGF-β1/Smads信号通路与心肌纤维化的发生和发展密切相关,深入研究有助于为糖尿病心肌病的治疗提供新的思路。现就TGF-β1/Smads信号转导通路与糖尿病心肌纤维化的关系进行综述。     

瘦素和肝细胞生长因子在糖尿病性心肌病变中的作用

糖尿病性心肌病是糖尿病的慢性并发症之一，是糖尿病发病过程中特异性的心肌受损和心脏功能改变，糖尿病性心肌病的出现可以不伴有缺血性病变、血管病变及高血压等并发症，因此又称为糖尿病性特异性心肌病。目前糖尿病性心肌病的病因尚不明确，瘦素和肝细胞生长因子在其发病中的作用越来越被重视。     

糖尿病/肥胖相关的炎症,心肌细胞死亡及心肌病

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病引发的一种慢性心肌病理改变。在这一慢性病理过程中,急性心肌反应如心肌细胞死亡起关键性的启动作用。除了高血糖,炎症反应也是引起糖尿病性心肌病心肌细胞死亡的一个重要因素。研究证实,糖尿病或肥胖经常可导致全身包括心脏中的肿瘤坏死因子-α（TGF—α）,白介素-18和血小板激活抑制因子-1（PAI—1）的升高。这些细胞因子引起心肌细胞死亡的机制主要是与氧化和／或氮化损伤相关。金属硫蛋白做为一个有效的抗氧化剂,可以保护心肌免受氧化应激损伤以及细胞因子引发的心肌细胞死亡,从而有效地防止DCM的发生。应用特异性的超氧化抑制荆可以完全阻断细胞因子导致的心肌细胞死亡,所以抑制氧化应激可以有效防止心肌死亡。因此,糖尿病诱发的炎症因子通过氧化应激反应所诱发的心肌细胞死亡是糖尿病心肌病（DCM）发生发展中的重要始动因子。     

与心肌纤维化相关的细胞因子和生长因子

心肌纤维化是一种由各种原因导致的细胞外基质胶原分泌增加、降解减少,以胶原比例失调为主要特征的疾病。其与高血压、心肌梗死、糖尿病等多种疾病和病理过程密切相关,心肌纤维化可导致心力衰竭、心律失常和心源性猝死等严重并发症的发生,是多种疾病向终末期心脏病发展的必然过程。心肌成纤维细胞在多种因素作用下向肌成纤维细胞转化,并异常增殖、分泌大量胶原蛋白及细胞外基质,这是心肌纤维化的中心环节。但心肌纤维化的发病机制尚未明确,目前认为与多种细胞因子与生长因子的活化有关。未来,可将这些参与纤维化过程的细胞因子及生长因子作为治疗心肌纤维化的潜在靶点。     

基于转化生长因子-β_1靶点的中医药治疗糖尿病肾病的研究进展

<正>糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者临床常见而难治的微血管并发症,是导致终末期肾病的首位病因(约占35%)~([1]),因此也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。目前研究认为本病的发病与代谢紊乱、循环障碍、细胞因子的异常表达,遗传易感性等因素相关,但其发病机制尚未完全阐明。近年来越来越多的研究发现,转化生长因子-β_1(transforming growth factor-β_1,TGF-β_1)是在DN的发生发展过程中起着关键作用的细胞因子,     

糖尿病心肌病机制研究

糖尿病心肌病是指发生于糖尿病患者的一种特异性心肌疾病,独立于高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心脏病变的一种心肌病.糖尿病心肌病主要病理表现为心肌肥厚和心肌纤维化,其发病机制较为复杂.本文对糖尿病心肌病心肌结构特点、发病机制做一简要综述.     

氯沙坦钾和辛伐他汀对Ⅰ型糖尿病大鼠心肌中CTGF和TGF-β_1的影响

目的探讨氯沙坦钾和辛伐他汀合用对1型糖尿病大鼠心肌组织中结缔组织生长因子（CTGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1）表达的影响及其对糖尿病心肌病的保护作用。方法雄性SD大鼠90只,随机分为氯沙坦钾干预组、辛伐他汀干预组、氯沙坦钾联合辛伐他汀干预组、糖尿病组、正常对照组共5组,于实验的4周、8周和12周每组分别取6只大鼠,测定血糖、胰岛素、心重指数及心肌细胞面积,免疫组化测定心肌CTGF和TGF-β1的蛋白变化,于实验的12周用荧光定量RT-PCR测定心肌中CTGF和TGF-β1的mRNA水平。结果糖尿病组心重指数、心肌细胞面积增加,心肌组织CTGF和TGF-β1的蛋白及mRNA表达均明显升高（P〈0.05）,各干预组上述指标均明显减轻（P〈0.05）,其中联合组更明显（P〈0.05）。结论氯沙坦钾和辛伐他汀均能抑制糖尿病大鼠心肌CTGF及TGF-β1的表达,起到心脏保护作用,两药联用具有协同作用。     

结缔组织生长因子在糖尿病大鼠心肌的表达及意义

目的观察结缔组织生长因子（CTGF）在糖尿病大鼠心肌中的表达，探讨CTGF在糖尿病心肌病发病机制中的作用。方法SD大鼠60只，均分为对照组和糖尿病组。链脲佐菌素（STZ）一次性腹腔注射建立糖尿病模型。在病程4，8，12周分别从2组中随机选择6只，称质量并计算心体比（H／B）和左室质量指数（LVMI）。电镜观察12周2组心肌超微结构，光镜观察2组冠状动脉病变。RT-PCR方法比较不同病程各组心肌CTGF、纤维连接蛋白（FN）、Ⅲ型胶原（ColⅢ）、转化生长因子-β1（TGF—β1）的表达。结果STZ诱导糖尿病组在病程12周心肌超微结构病变显著，冠状动脉未见病变，糖尿病心肌病已形成。在病程4，8，12周，糖尿病组H／B、LVMI逐渐增加，心肌CTGFmRNA表达显著上调（P〈0．01），并随着病程延长呈逐渐增高趋势，与FN、ColⅢ表达进行性增高相平行。TGF-β1，在糖尿病心肌中mRNA表达增高，但12周时已呈下降趋势。CTGF与TGF-β1，mRNA表达呈正相关（r=0．792，P〈0．01）。CTGF与FN、ColⅢmRNA表达呈明显正相关（r=0．923，0．879，均P〈0．01），其相关性比TGF-β1，显著。结论糖尿病大鼠心肌CTGF表达上调与细胞外基质的积聚密切相关，在糖尿病心肌病形成过程中，CTGF可能起较直接、持久的作用。     

培哚普利对糖尿病大鼠心肌病变及TGF-β_1表达的影响

目的 研究培哚普利(Perindopril)对糖尿病(Diabetes mellitus,DM)大鼠心肌病变及转化生长因子β_1(TGF-β_1)表达的影响.方法 36只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(NC,n=12)和糖尿病组(DC,n=24),4周后再分为糖尿病对照组(DC,n=12)和培哚普利治疗组[DP,n=12,2 mg/(kg·d)].治疗12周后,检测血糖、Ang Ⅱ浓度;电镜观察心肌超微结构改变;RT-PCR检测TGF-β_1 mRNA水平.结果 DC组的血糖、血浆和心肌Ang Ⅱ、心肌TGF-β_1 mRNA、左室重量指数(LVMI)均明显高于NC组,而DP组则均低于DC组,差异有显著性(P<0.01);DM大鼠出现了心肌肥厚和超微结构改变,其病变程度与心肌Ang Ⅱ水平呈一致性,而DP组心肌病变明显减轻.结论 培哚普利可能通过降低Ang Ⅱ水平,下调心肌TGF-β_1表达而逆转糖尿病大鼠的心肌肥厚和超微结构改变,对糖尿病大鼠心肌病变有治疗作用.     

氯沙坦钾和辛伐他汀对Ⅰ型糖尿病大鼠心肌中CTGF和TGF-β1的影响

目的 探讨氯沙坦钾和辛伐他汀合用对1型糖尿病大鼠心肌组织中结缔组织生长因子(CTGF)和转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的影响及其对糖尿病心肌病的保护作用.方法 雄性SD大鼠90只,随机分为氯沙坦钾干预组、辛伐他汀干预组、氯沙坦钾联合辛伐他汀干预组、糖尿病组、正常对照组共5组,于实验的4周、8周和12周每组分别取6只大鼠,测定血糖、胰岛素、心重指数及心肌细胞面积,免疫组化测定心肌CTGF和TGF-β1的蛋白变化,于实验的12周用荧光定量RT-PCR测定心肌中CTGF和TGF-β1的mRNA水平.结果 糖尿病组心重指数、心肌细胞面积增加,心肌组织CTGF和TGF-β1的蛋白及mRNA表达均明显升高(P＜0.05),各干预组上述指标均明显减轻(P＜0.05),其中联合组更明显(P＜0.05).结论 氯沙坦钾和辛伐他汀均能抑制糖尿病大鼠心肌CTGF及TGF-β1的表达,起到心脏保护作用,两药联用具有协同作用.     

转化生长因子-β1在糖尿病大鼠骨折愈合过程中的实验研究

目的观察糖尿病大鼠骨折前、后血清转化生长因子-β1（TGF-β1）水平变化,了解TGF-β1在糖尿病大鼠骨折愈合过程中的作用。方法雄性SD大鼠40只,腹腔内注射链脲佐菌素破坏胰岛细胞,制备糖尿病大鼠模型,同时随机分为各实验组。实验组、对照组大鼠折断右胫排骨,然后复位外固定。骨折后拍X线片观察骨折愈合情况,操作完毕分笼饲养。测不同时间两组大鼠血清TGF-β1含量。结果骨折后1、2、4周,测定实验组、对照组TGF-β1含量,两者差异有统计学意义（P〈0.01）,X线片上实验组骨痴延迟对照组。结论 TGF-β1在整个糖尿病大鼠骨折愈合过程中具有重要调节作用,动态观察TGF-β1含量,对判断糖尿病骨折愈合进展、骨折延迟愈合、骨不连研究提供实验数据,有利于从分子水平了解骨折愈合的调控机制。     

实验性矽肺模型大鼠血清TGF-β1和TNF-α的变化

目的:研究实验性矽肺大鼠在染尘后不同时期血清转化生长因子-β1(TGF-β1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的变化。方法:将30只健康雄性SD大鼠随机分为模型组和对照组,模型组20只,对照组10只。模型组以非暴露方式气管内一次性注入1 ml二氧化硅悬液(40 mg/ml)建立大鼠矽肺模型,对照组气管内注入等量的灭菌生理盐水。分别在染尘后第1、7、14、21、28天各处死4只模型组和2只对照组大鼠,采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清TGF-β1和TNF-α的蛋白浓度。结果:模型组TGF-β1在染尘后第1、7天均显著低于对照组(P0.01),而第14～28天均显著高于对照组(P0.01)。模型组TNF-α在染矽尘后第1～14天均显著高于对照组(P0.01),而在第21、28天均显著低于对照组(P0.01)。结论:矽尘可导致血清TGF-β1和TNF-α的变化,TGF-β1的异常表达可能参与了矽肺肺纤维化的发生和发展。     

失代偿性肝硬化患者血清VEGF、TGF-β_1、TNF-α检测及临床意义

目的:检测失代偿性肝硬化(DLC)患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,探讨血清VEGF、TGF-β1、TNF-α对DLC预后判断的意义。方法:选择DLC患者86例,同步测定血清VEGF、TGF-β1、TNF-α,分析三者水平变化与肝脏损伤程度的关系。结果:DLC患者血清VEGF、TGF-β1、TNF-α均明显高于健康组,随着肝硬化、肝癌发展,TGF-β1、TNF-α水平逐渐下降(P<0.05,P<0.01);发生慢加亚急性肝衰竭(SACLF)患者VEGF、TNF-α水平高于慢性肝衰竭(CLF)患者(P<0.05);中晚期SACLF患者VEGF、TNF-α高于早期,早中期患者TGF-β1水平低于晚期(P<0.05);死亡患者血清VEGF、TGF-β1水平明显高于病情好转者(P<0.01),TNF-α低于病情好转者(P<0.05)。结论:DLC患者血清VEGF、TGF-β1、TNF-α的水平与疾病的严重程度及预后密切相关,它们在DLC发生发展过程中可能起重要作用。     

转化生长因子β1在糖尿病大鼠肾脏表达中的研究

目的探讨链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导的糖尿病大鼠转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1,TGF-β1）的表达情况。方法实验采用成年雄性Sprague-Dawle大鼠20只,随机分为两组各10只,糖尿病组尾静脉注射STZ制成糖尿病模型,对照组尾静脉注射枸橼酸钠缓冲液。两组大鼠4周后处死,取肾脏组织行苏木精伊红染色法观察糖尿病肾脏组织的形态变化,同时行免疫组织化学SABC半定量检测TGF-β1蛋白的表达水平。结果糖尿病组肾脏组织光镜下出现肾小球的毛细血管球肥大,肾小囊腔呈裂隙状,基底膜轻度增厚,系膜增生,肾小管上皮细胞显示空泡和颗粒变性。TGF-β1蛋白在糖尿病大鼠肾脏上皮细胞和肾小球系膜细胞表达显著增高（P〈0.01）。结论实验动物的高血糖状态会损害肾脏组织,高血糖可能通过活化大鼠肾脏组织内TGF-β1,从而促进肾间质结缔组织增生和纤维化,从而导致肾小球硬化而引起糖尿病肾病。     

西格列汀对糖尿病肾病患者转化生长因子-β1、血小板源性生长因子BB的影响?

目的：探讨西格列汀对糖尿病肾病患者血糖及转化生长因子-β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子 BB (PDGF-BB)的影响。方法82例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病肾病患者加用西格列汀治疗6个月,观察治疗前后血糖、尿白蛋白排泄率(AER)、血清 TGF-β1和 PDGF-BB 水平,分析西格列汀治疗和 AER、血清TGF-β1、PDGF-BB 的关系。结果加用西格列汀治疗后空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(postprandial blood glucose,PPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛岛素抵抗指数(HOMA-IR)等下降,HOMA-IS 升高(P <0.05);AER 和血清 TGF-β1、PDGF-BB 水平均下降(P <0.05)。结论西格列汀治疗能够降低糖尿病肾病患者的血糖、血清 TGF-β1、PDGF-BB 和 AER 水平。     

老年心力衰竭患者血浆TNF-α、TGF-β1变化的意义

目的 :探讨老年充血性心力衰竭 (CHF)患者血中肿瘤坏死因子 -α(TNF -α)和转化生长因子 β1 (TGF -β1 )的变化及其临床意义。方法 :用双抗体夹心ELISA法测定 60例CHF患者及 2 0例健康人血浆中TNF -α和TGF -β1的浓度。超声心动图测量左室射血分数 (LVEF)及左室舒张末期内径 (LVEDd)。结果 :CHF患者血浆中TNF -α水平明显高于对照组 (P <0 .0 5或P <0 .0 1) ,且随着心衰程度的加重 ,TNF -α水平呈进行性增高 ;TGF -β1 水平在心功能Ⅲ、Ⅳ级组中明显高于对照组 (P <0 .0 5或P <0 .0 1) ,而心功能Ⅱ级组与对照组相比无显著性差异。TNF -α、TGF-β1 与LVEF呈负相关 (r =-0 .5 13 ,r =-0 .45 3 ,P <0 .0 1)。结论 :TNF -α和TGF -β1 的升高可作为CHF严重程度的判断指标。CHF患者血中高浓度的TNF -α和TGF -β1 参与了CHF的发生发展     

转化生长因子-β1及结缔组织生长因子在病毒性心肌炎中的表达

目的:探讨转化生长因子-β1(TGF-β1)及结缔组织生长因子(CTGF)在病毒性心肌炎(VM)中的表达。方法:雄性Balb/c小鼠36只随机均分为对照组和模型组。模型组建立VM模型。分别于7、14、28 d每组随机抽取6只小鼠断颈处死。心脏称重后用4%多聚甲醛固定,苏木精-伊红染色,光镜下观察心肌组织形态学改变,半定量计算病理积分。免疫组织化学方法检测心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原的蛋白表达,并应用病理图像分析仪进行图像分析,分别计算Ⅰ型和Ⅲ型胶原的面积。心肌组织CTGF、TGF-β1同样采用免疫组织化学测定,免疫组织化学图像分析经标准灰度校正后测定阳性细胞的吸光度及面积,以两者乘积表示组织中该抗原相对含量。结果:与对照组比较,模型组病理积分、心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达、心肌组织中CTGF、TGF-β1的表达均显著增加(P0.01)。心肌Ⅲ型胶原蛋白的表达与CTGF、TGF-β1呈正相关关系(r=0.612,0.533,P0.05)。TGF-β1与CTGF表达也呈正相关关系(r=0.939 P0.05)。结论:TGF-β1及CTGF协同参与了VM心肌纤维化的发生、发展过程。     

五种生长因子mRNA在兔角膜中的表达

目的　了解EGF、TGF-α、bFGF、TGF-β1和PDGF在兔角膜上皮和基质中的表达情况,探讨其在角膜伤口愈合中的作用。方法 应用原位核酸分子杂交方法检测兔角膜上皮和基质中EGF、TGF-α、bFGF、TGF-β1和PDGF mRNA的表达。 结果 EGF、TGF-α和PDGF mRNA仅在正常角膜上皮细胞层表达,基质中未见表达;bFGF和TGF-β1mRNA在正常角膜上皮和基质中均有表达。 结论 角膜能合成和分泌EGF、TGF-α、bFGF、TGF-β1和PDGF,且共同调节着角膜伤口的愈合。     

青蒿琥酯对糖尿病大鼠肾脏CTGF及TGF-β1表达的影响

目的：探讨青蒿琥酯（Art）对糖尿病大鼠肾脏结缔组织生长因子（CTGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响。方法：雄性SD大鼠分为假手术组、糖尿病肾病模型组（DN模型组）、Art小剂量治疗组、Art大剂量治疗组。12周末观察大鼠尿微量白蛋白（mALB）、尿β2微球蛋白（β2-MG）,免疫组化观察肾脏CTOF和TGF-β1的表达。结果：各组大鼠肾组织中CTGF和TGF-β1的表达：DN模型组和两组Art治疗组均显著高于假手术组（P〈0．01）,两组Art治疗组均低于DN模型组（P〈0．01）,Art大剂量治疗组表达低于小剂量治疗组（P〈0．05）。结论：青蒿琥酯可抑制CTGF、TGF-β1在糖尿病肾病肾组织的表达,从而起到保护肾脏的作用。