非小细胞肺癌患者外周血表皮生长因子受体基因突变的检测及临床意义

目的探讨外周血表皮生长因子受体(EGFR)基因突变在非小细胞肺癌(NSCLC)吉非替尼治疗适宜患者筛选中的价值。方法对2005年12月至2007年12月在广州医学院第一附属医院肿瘤血液中心治疗的170例NSCLC患者,应用EGFR基因突变酶切富集PCR法分析血浆游离核酸EGFR基因外显子19缺失和外显子21L858R突变。分析血浆EGFR基因突变与性别、吸烟史、病理类型、TNM分期、吉非替尼治疗客观缓解率和疾病无进展生存期间的关系。结果 170例血浆标本共检出血浆EGFR基因突变77例,突变率为45.3%。血浆EGFR基因突变主要见于肺腺癌患者(P<0.001)及非吸烟者(P=0.001)。在33例接受吉非替尼治疗的患者中,血浆EGFR基因突变阳性患者的客观有效率和中位疾病无进展生存期均显著优于血浆EGFR基因突变阴性患者(P=0.001)。结论血浆游离核酸酶切富集PCR法能够灵敏而特异地检测NSCLC的EGFR基因突变。突变检测阳性者对吉非替尼的反应率明显高于野生型患者。     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效预测模型的初步建立

目的 尝试建立预测吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床疗效的模型。方法 对中国医学科学院肿瘤医院过去4年间（2002年7月至2007年3月）应用吉非替尼治疗的262例晚期NSCLC患者的临床结果进行回顾性分析,并对其中有足够肿瘤组织的55例进行了EGFR基因突变的检测（DNA测序）。在综合分析影响疗效主要因素的基础上,建立模型。结果 吉非替尼治疗晚期NSCLC有效率为30．1％,疾病控制率为78．6％;中位无疾病进展时间（PFS）和中位生存期分别为6个月和16个月;1、2、3年生存率分别为60．8％、35．6％和18．3％。24例（47.3％）发生EGFR基因突变患者的治疗有效率（50．0％）明显高于无突变者（16．1％）,差异有统计学意义（χ^2=7．27,P=0.009）。吉非替尼耐受性好,主要不良反应为皮疹,腹泻。单因素分析显示：女性、年龄〈65岁、腺癌、不吸烟、紫杉类未耐药和有基因突变患者对吉非替尼治疗更敏感。但COX多因素回归分析显示,只有年龄、病理类型、吸烟状况和基因突变影响吉非替尼的疗效。以这4个因素为基本元素建立疗效预测模型,以2分为界值,〉2分的患者有效率（34．2％）明显高于≤2分患者（9．3％）,差异有统计学意义（χ^2=10．619,P=0．001）;每增加1分,疗效增长1倍。结论初步建立了一个能有效预测吉非替尼治疗NSCLC临床疗效的模型,对选择合适患者具有一定参考价值。     

吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌老年患者的临床研究

目的 探讨吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)老年患者的疗效和安全性.方法 采用吉非替尼(250mg/d)对25例65岁以上的ⅢB-Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者进行一线治疗,直至病变进展或出现不可耐受的不良反应,观察其疗效及安全性.结果 治疗有效率为72.0％(18例),疾病控制率84.0％(21例).中位PFS为12.5个月(95％CI:11.3～13.7),1年生存率为76.0％.最常见的不良反应为皮疹(48.0％)、腹泻(32.0％)和转氨酶升高(28.0％),多为轻度.结论 对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌老年患者,吉非替尼治疗有效且安全,值得临床推广.     

吉非替尼与厄洛替尼在EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效比较

目的探讨吉非替尼与厄洛替尼在EGFR基因敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中疗效差异。方法按
照入组标准选择既往未接受过治疗的EGFR基因敏感突变晚期NSCLCL患者,随机分为两组：一组接受吉非替尼250 mg/d治
疗,一组接受厄洛替尼150 mg/d治疗,主要观察指标为无进展生存时间（PFS）,次要观察指标为总有效率（ORR）和疾病控制率
（DCR）。结果共入组50例患者,其中吉非替尼组27例,厄洛替尼组23例,吉非替尼和厄洛替组的中位PFS分别为8.0个月和
10.0个月,疗效无统计学差异（P=0.293）,但厄洛替尼组略显优势。ORR分别为55.6%和60.9%（P=0.711）;DCR分别为85.2%和
87.0%（P=0.861）。无论19号外显子的缺失突变还是21号外显子的L858R错义突变均可以从EGFR-TKI治疗中获益,且突变位
点的不同不能导致EGFR-TKI疗效的差异（P=0.072）。结论吉非替尼和厄洛替尼均是EGFR基因敏感突变晚期NSCLCL患者
有效的一线治疗方案,疗效无统计学差异,但厄洛替尼略显优势。无论19号外显子的缺失突变还是21号外显子的L858R错义
突变均可以从EGFR-TKI治疗中获益。
     

EGFR19、21外显子突变丰度与NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效的关系

目的 研究表皮生长因子受体(EGFR)基因19、21外显子突变丰度与非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床病理特征及吉非替尼疗效的关系。方法 收集2013年10月～2016年11月在本院采用吉非替尼治疗的94例NSCLC患者,采用下一代测序(NGS)法检测血液中EGFR19、21外显子突变情况及突变丰度,统计患者临床病理特征及无进展生存期（PFS）和总生存率（OS）,分析EGFR19、21外显子突变丰度与患者临床病理特征及PFS、OS的关系。结果 94例患者检测EGFR19外显子突变59例（62.77％）,EGFR21外显子突变35例（37.23％）,其中突变高丰度48例,突变低丰度46例;EGFR19、21外显子突变丰度与患者性别、年龄、吸烟史、TNM分期等无关（P＞0.05）,与病理类型、组织分化程度有关（P＜0.05）; 高丰度组疾病控制率89.58％高于低丰度组63.04％（P＜0.05）;高丰度组中位PFS（15.98±3.24）个月高于低丰度组（12.06±2.87）个月（P＜0.05）;高丰度组OS 64.58％高于低丰度组OS 39.13％（P＜0.05）。结论 NSCLC患者EGFR基因突变丰度的高低与患者临床病理类型及组织分化程度有关。与低丰度患者相比,EGFR基因突变高丰度的NSCLC患者具有较高的吉非替尼疗效,PFS和OS明显延长。     

盐酸埃克替尼治疗EGFR突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的:探讨EGFR突变状态检查明确的晚期非小细胞肺癌患者应用盐酸埃克替尼治疗的效果与安全性.方法:选取2013~2016年收治的EGFR基因突变状态确定的晚期非小细胞肺癌患者90例,随机平均分为两组,观察组选择埃克替尼治疗,对照组选择吉非替尼治疗.结果:治疗6周后两组患者的疾病有效率与疾病控制率不存在明显差异(P>0.05).两组患者疾病进展时间无显著差异(P>0.05),观察组患者平均生存时间相比对照组明显延长(P<0.05).两组患者均无严重毒副反应,不良反应发生率无显著差异(P>0.05).结论:盐酸埃克替尼治疗EGFR明确基因突变状态的非小细胞肺癌患者,能够取得与进口吉非替尼相近的临床治疗效果,还可以相对延长生存时间,安全性较好,疗效可以肯定.     

新型非小细胞肺癌靶向治疗药吉非替尼的研究进展

吉非替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂,对晚期非小细胞肺癌的治疗在一定范围内有显著的效果,而EGFR突变有望成为吉非替尼敏感性的预测指标。国内外临床和基础研究有助于吉非替尼的合理使用奠定坚实基础。     

厄洛替尼治疗吉非替尼控制后失败的晚期肺腺癌患者的可行性

目的 评价厄洛替尼用于既往吉非替尼控制后失败的晚期肺腺癌患者的可行性.方法 回顾性分析我院12例厄洛替尼用于既往吉非替尼控制后失败的晚期肺腺癌患者的疗效,观察厄洛替尼无疾病进展生存期和总生存期.结果 厄洛替尼用于既往吉非替尼控制后失败的晚期肺腺癌有效率0%,疾病控制率75%(9/12),中位无疾病进展生存期180 d(6.0个月),中位总生存期831 d(27.7个月).结论 对于既往吉非替尼有效的晚期肺腺癌患者,吉非替尼失败后,厄洛替尼可作为治疗手段之一.     

BIM在EGFR突变非小细胞肺癌中的表达及其意义

目的 检测非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株的凋亡以及促凋亡蛋白(BIM)的表达,探讨吉非替尼对其的影响.方法 采用Annexin PI单染法检测吉非替尼作用下各细胞株的凋亡,免疫印迹法检测BIM的表达.结果 吉非替尼诱导NSCLC细胞株凋亡,其中对H1650、H1975突变株的诱导凋亡率高于A549细胞株(P＜0.01),H1650的BIM表达随吉非替尼浓度的增加而增强,H1975的BIM表达较高,但受吉非替尼浓度变化的影响不明显,而A549的BIM表达需要更高浓度的吉非替尼作用.结论 吉非替尼可以使NSCLC细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变株细胞内的BIM表达增高,并且可能通过上调BIM的表达来诱导肿瘤细胞凋亡.     

吉非替尼治疗34例晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用吉非替尼治疗的效果及毒副作用。方法：34例经放化疗失败的非小细胞肺癌晚期患者,均发生远处转移。口服吉非替尼250mg/次,每天1次,服药中位时间为4个月。结果：34例晚期NSCLC患者,无一例完全缓解（CR）,19例部分缓解（PR）,10例稳定（SD）,5例进展（PD）,全组有效率（CR＋PR）为55.9%,临床获益率（CR＋PR＋SD）为85.3%。中位生存期5.6个月,1年生存率为47.1%（16/34）。结论：吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效较好,毒副作用较轻,可以耐受。     

Erlotinib as a salvage treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of gefitinib treatment

Background  Several clinical trials showed that erlotinib was effective after the failure of gefitinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). The aim of this study was to evaluate the feasibility of erlotinib treatment after the failure of gefitinib based on the data from our hospital.

Methods  The clinical data of 20 patients with advanced NSCLC who were admitted to Shanghai Chest Hospital from August 2007 to December 2008 were retrospectively analyzed. All of the patients were given erlotinib treatment after the failure of gefitinib. Survival analysis was made by Kaplan-Meier method. The Cox regression model was performed to analyze the relationship between the influential factors and the erlotinib progression-free survival (PFS).

Results  Five patients had a partial response (PR), nine patients had stable disease (SD) and six patients had progressive disease (PD) with gefitinib treatment. The median PFS was 277 days (95% CI 0–566). No patient had a PR, seven had SD and fourteen PD with the erlotinib therapy. The median PFS was 31 days (95% CI 9.1–52.9). The response rate (RR) was 0, and the disease control rate (DCR) was 35% (7/20). Cox regression analysis demonstrated that sex (P=0.96), age (P=0.89), smoking history (P=0.78), performance status (PS) (P=0.98), gefitinib efficacy (P=0.90) and whether chemotherapy was applied between using the two drugs (P=0.45) had no significant correlation with erlotinib PFS. Fifteen patients had epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation status determined. There were five cases got SD with the erlotinib treatment in ten mutation negative (wild-type) patients. No SD was recorded in the five mutation positive patients.

Conclusions  The efficacy of erlotinib treatment after gefitinib failure was limited. However, the patients who are EGFR mutation negative can probably benefit from erlotinib treatment after gefitinib failure.

     

血清肿瘤标志物与非小细胞肺癌中表皮生长因子受体基因突变的相关性研究

目的采用logistic回归和受试者特征曲线(ROC)方法评价血清肿瘤标志物与非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的相关性。方法收集肺腺癌住院病人128例,记录病人是否存在吸烟史,并收集病人初诊时静脉血5 mL,分离血清3 mL,检测病人血清肿瘤标志物。按照EGFR基因检测结果分为EGFR基因突变组和EGFR基因非突变组,比较2组病人的一般临床特征,基于logistic回归模型,绘制ROC曲线,计算曲线下面积(AUC)评价各指标及联合诊断的价值。结果EGFR的突变与病人的性别、吸烟史、血清鳞状细胞癌抗原(SCC)以及血清糖类抗原(CA125)水平相关(P < 0.05~P < 0.01),NSCLC病人中女性发生突变频率高于男性(P < 0.01),有吸烟史病人EGFR的突变频率低于无吸烟史病人(P < 0.01),血清SCC水平阴性病人EGFR的突变频率高于血清SCC水平阳性(P < 0.01),血清CA125阴性EGFR的突变频率高于CA125阳性病人(P < 0.05)。在血清肿瘤标志物中对EGFR基因突变诊断价值具有统计学意义的是性别、CA125、SCC以及病人的吸烟史(P < 0.05),指标联合诊断中,性别+SCC、性别+ CA125+SCC、性别+SCC+吸烟史、CA125+SCC+吸烟史、性别+CA125+SCC+吸烟史五者的AUC均>0.75(P < 0.05),具有较高的诊断价值。结论血清肿瘤标志物中SCC和CA125与NSCLC中发生EGFR突变存在着较好的相关性,与其他临床资料(性别、吸烟史)相结合增强了EGFR的预测鉴别能力,值得临床进一步推广应用。     

DNA直接测序技术检测EGFR基因及突变分析

目的：探讨非小细胞肺癌（NSCI,C）患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的情况及EGFR-TKI的治疗效果。方法：从94例晚期NSCLC患者的肿瘤组织中提取DNA,采用DNA直接测序技术检测EGFR基因18、19、20、21外显子的突变情况。对EGFR基因突变可评估患者采用TKI口服治疗（吉非替尼250mg／d、厄洛替尼150mg／d）,评价客观有效率（RR）、疾病控制率（DCR）及无疾病进展时间。结果：94例患者中39例（41．5％）存在EGFR基因突变,其中27例外显子19突变．2例外显子20突变,9例外显子21突变、1例外显子18突变。女性患者突变率显著高于男性（56．1％vs30．2％．P〈0．05）;腺癌患者突变率高于非腺癌患者（48％／）815．8％,P〈0．05）;不吸烟者突变率显著高于吸烟者（50．8％vs20．7％,P〈0．05）。16例患者口服TKI后部分缓解5例、疾病稳定7例、疾病进展PD4例,客观有效率为31．2％,疾病控制率为75．0％,截至随访结束,仍有14例患者生存,无疾病进展时间为（11．3l±4．44）个月,1年生存率为43．8％,、结论：DNA直接测序检测晚期NSCLC患者EGFR基因突变具有高度敏感性,以EGFR基因突变结果为依据,应用TKI治疗晚期NSCL C疗效明显。     

肺癌病人EGFR基因突变与相关病理和临床特征分析

目的分析肺癌病人表皮生长因子受体（EGFR）基因突变与临床病理特征的关系。方法选取70例晚期或局部晚期不能手术肺癌病人,通过肺穿刺或支气管镜活检采集组织标本,采用PCR技术检测EGFR基因突变情况,并根据检测结果分为突变组、无突变组;均给予尼妥珠单抗与多西紫杉醇+顺铂化疗联合治疗;分析2组年龄、性别、吸烟史、分化程度、组织学分型、淋巴结转移、肿瘤直径等特征信息,进行多因素logistic回归分析,并比较2组疾病控制率（DCR）。结果外周血、活检组织标本检测EGFR基因突变率均为42.86%（30/70）,具有良好一致性;突变组与无突变组在年龄、性别、吸烟史、分化程度、组织学分型分布方面差异均有统计学意义（P < 0.01）,在淋巴结转移、肿瘤直径分布方面差异无统计学意义（P>0.05）。年龄>50岁肺癌病人EGFR基因突变率高于≤ 50岁者（P < 0.01）;女性肺癌病人EGFR基因突变率高于男性（P < 0.01）;无吸烟史肺癌病人EGFR基因突变率高于有吸烟史者（P < 0.01）;无分化、低中分化、高分化肺癌病人EGFR基因突变率差异明显,且分化程度越高,突变率越高（P < 0.01）;腺鳞癌、腺癌肺癌病人EGFR基因突变率高于大细胞癌、鳞癌（P < 0.01）。多因素分析显示,EGFR基因突变与分化程度、组织学分型独立相关（P < 0.05和P < 0.01）。EGFR突变组疗效明显优于无突变组（P < 0.01）。结论EGFR基因突变多发于第19号、21号外显子,且多见于年龄>50岁、女性、无吸烟史、分化程度较高、腺鳞癌、腺癌肺癌病人,肿瘤分化程度、组织学分型与EGFR基因突变独立相关,存在EGFR基因突变病人DCR较高,有利于临床靶向治疗的筛选。     

肺炎型肺腺癌患者EGFR基因突变和ALK基因重排情况的临床分析

目的 探讨肺炎型肺腺癌患者EGFR基因突变、ALK基因重排的特点及其临床意义.方法 选取2016年1-8月第三军医大学新桥医院病理组织学确诊为肺腺癌患者154例为研究对象,根据影像学表现分为肺炎型(30例)、非肺炎型(124例).154例患者均进行EGFR基因检测,其中87例患者同时进行ALK基因重排检测.比较肺炎型与非肺炎型肺腺癌患者EGFR基因突变率、ALK基因重排率及临床特征的关系.结果 肺炎型组患者EGFR基因突变率为20.0％(6/30),非肺炎型组为47.6％(59/124),差异有统计学意义(P＜0.05).两组年龄、吸烟史、性别、肿瘤家族史、ALK基因重排、TNM分期比较,差异无统计学意义(P＞0.05).总体EGFR基因突变率为42.2％(65/154),吸烟史、性别与EGFR基因突变有关,年龄、肿瘤家族史与EGFR基因突变无明显相关性.总体ALK基因重排率为11.5％,吸烟史、肿瘤家族史、性别、年龄与ALK基因重排无明显相关性.87例同时行EGFR及ALK基因检测的患者,未发现EGFR基因突变、ALK基因重排共同存在的情况.结论 影像学表现为肺炎型的肺腺癌患者,应同时行EGFR基因突变和ALK基因重排检测,以便为晚期肿瘤患者制定全面的全程管理方案.     

性别与非小细胞肺癌患者吉非替尼疗效之间的关系

目的探讨非小细胞肺癌患者EGFR基因突变及吉非替尼疗效的男女差异。方法收集从2002年至2005年期间在广东省人民医院接受手术的135例非小细胞肺癌患者的肿瘤标本,立即置于液氮中,然后保存于-80℃,采用Trizol法提取组织DNA后,巢式PCR扩增EGFR基因的18、19、21外显子,纯化PCR产物后,对DNA的正义链和反义链进行测序,结合患者的临床资料以及服用吉非替尼患者的疗效进行分析。结果135例患者中EGFR基因突变的患者有29例（21．5％）,男性和女性的突变率分别为19．1％和26．8％（P=0．364）;20例接受吉非替尼治疗的患者中男性和女性疾病控制率分别为76．9％（10／13）和100％（7／7）（P=0．521）,男性和女性中位疾病进展时间差异无统计学意义（分别为9个月和14个月,P=1）。结论对于非小细胞肺癌患者,性别与EGFR突变以及吉非替尼治疗的疗效和预后之间无明显关系。     

miR-124 modulates gefitinib resistance through SNAI2 and STAT3 in non-small cell lung cancer

Gefitinib is used as a first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Unfortunately, most NSCLC patients inevitably develop gefitinib resistance during treatment. In addition to EGFR mutation status, the mechanisms involved are largely unknown. In this study, we showed that miR-124, a tumor suppressor, was significantly down-regulated in gefitinib-resistant NSCLC patients and cell lines compared with gefitinib-sensitive patients and cell lines. In addition, the miR-124 depletion induced gefitinib resistance, and miR-124 overexpression sensitized gefitinib-resistant cells to gefitinib. Mechanistic analysis revealed that miR-124 decreased SNAI2 and STAT3 expression by directly targeting their 3'UTRs and that knocking down SNAI2 or STAT3 partly reversed the gefitinib resistance induced by miR-124 depletion. Our data demonstrate that the miR-124 plays a new critical role in acquired resistance to gefitinib and that the manipulation of miR-124 might provide a therapeutic strategy for reversing acquired gefitinib resistance.     

晚期非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变状态研究

目的：探讨晚期非小细胞肺癌（non-small-cell carcinoma,NSCLC）患者肺组织或胸水表皮生长因子受体（epider-mal growth factor ,EGFR）基因突变状态,以期为肺癌患者选择靶向治疗提供依据。方法选择经组织学或细胞学确诊为中晚期NSCLC 患者118例,采用扩增受阻突变系统（ ARMS ）-qPCR方法,对不同途径获取的肺组织或胸水细胞块进行EGFR基因（18～21外显子）突变情况测定。结果（1）118例晚期NSCLC患者, EGFR基因突变者45例,突变率为38．1％,其中男性占44.4％,女性占55．6％;（2）不同途径采集的标本,EGFR基因突变率不同,以手术切除和CT引导肺活检标本阳性率较高,胸水细胞块阳性率较低,与前两者比较,差异均有统计学意义（P＜0．05）;（3）不同病期采集的胸水标本阳性率不同,随着肿瘤病情进展,阳性率有增高趋势,但各期比较,差异无统计学意义（P＞0．05）;（4）在EGFR基因突变患者中,以19外显子缺失（占40.0％）和21外显子L858R点突变（占42．2％）比例较高,18外显子缺失（占8．9％）和20外显子缺失（占6．7％）相对较低,后两者与前两者比较,差异均有统计学意义（P＜0．05）;另外发现2例（4．4％）患者为19和21外显子同时突变,其余43例（95.6％）为单基因突变,未发现多基因突变的情况。结论对晚期NSCLC患者应尽可能作EGFR基因检测,以期为选择分子靶向（ TKIs）治疗提供依据。