空间稳定免疫脂质体用于抗肿瘤药物载体的研究进展

 目的 介绍空间稳定免疫脂质体作为抗肿瘤药物载体的研究概况。方法 查阅国内外相关文献,进行总结归纳。结果与结论 空间稳定免疫脂质体作为抗肿瘤药物载体具有长循环性和主动靶向性,抗肿瘤活性强,具有良好的应用前景。     

以PPAR为靶点防治肾脏疾病药物研究进展

 目的 分析以过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR）为靶点防治肾脏疾病的药物研究现状和发展趋势,探讨肾脏疾病治疗药物研发途径。方法 查阅近年有关以PPAR为靶点防治肾脏疾病药物研究相关文献,通过分析、归纳和综合进行评述。结果 选择性激活PPARs对多种肾脏疾病都有良好的防治作用,以PPARα/γ为靶点的双重激动剂也有良好的发展前景。结论 PPAR激动剂具有良好的肾脏疾病治疗作用;PPAR是肾脏疾病治疗药物研发的重要靶点。     

基于系统生物学的多靶点及多组分药物研究的进展

 目的 综述当前基于系统生物学的多靶点、多组分药物研究的一些方向和进展。方法 文献检索方法。结果 当前药物发现的原则主要遵循“一药,一靶,一病”的理念,即设计能与疾病相关的某一关键靶标特异结合的化学实体。尽管过去几十年中大多数选择性药物都是通过这种方法获得的,但是许多药物却很难达到预期临床效果,或产生严重的毒副作用。近年来,系统生物学的研究揭示了分子网络调控与疾病之间高度的关联性,并显示了在系统层面发现靶向疾病相关网络的多靶点、多组分药物的可能性。本文通过相关文献,分析了选择性药物设计的缺陷,并综述了基于系统生物学的多靶点、多组分药物研究的一些方向和进展。结论 将药物研究与系统生物学结合,在各种调控网络的背景中研究多个靶点之间的作用与联系,有可能系统地预测和解释药物的作用,发现影响药物有效性和安全性的因素,从而产生新的治疗复杂疾病的策略,并开发出新的多靶点及多组分药物。     

基因多态性对器官移植后免疫抑制剂疗效影响的研究进展

 目的 综述近年来基因多态性分析在指导器官移植受体免疫抑制剂的个体化治疗方面的最新研究进展。 方法 通过调研近年来国内外文献，较全面地介绍遗传基因多态性在影响免疫抑制剂吸收和分布等方面的研究现状及发展趋势。结果与结论 目前已经明确的能影响免疫抑制剂吸收和分布的主要有巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT和细胞色素P450 3A5，而未来需要进一步明确的是与药物作用靶点有关的等位基因变异问题，并将基因多态性及药动学等参数综合考虑，建立数学模型，以期提供个体化的最佳的免疫抑制剂治疗方案。     

新型多靶向乙酰胆碱酯酶抑制剂抗阿尔茨海默病研究进展

 目的 综述以乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs)为母核多靶向抗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)药物的研究进展。方法 查阅近年相关文献,进行分析评述。结果与结论 AChEIs已广泛用于AD的临床治疗,以AChEIs为母核,设计合成多靶向抗AD药物可有效提升药物的疗效,改善药物的安全性,具有广阔的研发前景。     

肿瘤血管的靶向给药系统

 目的 综述以新生血管为靶标的各种受体介导的抗肿瘤靶向给药系统的研究进展。方法 查阅国内外有关文献资料,从肿瘤血管的生成、结构特点、血管内皮细胞上的靶标以及各种受体介导的肿瘤血管靶向给药系统等最新研究进展进行较为详细的阐述,并针对肿瘤血管内皮细胞受体介导的各种新型靶向给药系统的研究发展过程中面临的问题和对策进行了探讨。结果与结论 绝大部分肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的形成。肿瘤新生血管内皮细胞表面有大量过度表达的特异性受体,如血管生成因子受体、整合素等。近几年来,针对肿瘤血管的受体介导的靶向药物输送系统研究正在蓬勃开展,并且已经展现出良好的肿瘤治疗效果。新生血管靶向给药将逐渐成为肿瘤治疗过程中非常有前景的一种治疗策略。     

靶向血凝素的流感病毒进入抑制剂研究进展

 目的 概述流感病毒包膜蛋白血凝素(Hemagglutinin, HA)的生物学特征,以及以HA为靶点的抗流感病毒进入抑制剂的研究进展。方法 分析、整理和归纳近年来的代表性论文。结果 在流感病毒感染宿主细胞过程中,其包膜糖蛋白HA在病毒的侵入以及与靶细胞的融合过程中起关键的作用。流感病毒与靶细胞结合以及膜融合的过程是药物干预的重要环节。HA由HA1和HA2两个亚基组成,其中HA1亚基与靶细胞膜上的唾液酸受体结合,HA2则为跨膜亚基,介导病毒膜与胞内体膜的融合。流感病毒HA可作为药物的作用靶点,寻找能够抑制流感病毒进入靶细胞的抗流感药物。 作为一种新机制的抗流感药物,流感病毒进入抑制剂可望治疗对现有抗流感药物耐药的流感患者。若与M2离子通道阻断剂、神经氨酸酶抑制剂等抗流感药物联合应用,将有助于提高疗效,降低毒副作用及病毒耐药的发生。结论 流感病毒进入抑制剂作为一种新机制的抗流感药物,将对流感的防治起到突破性的作用。     

基于网络药理学探讨失笑散治疗子宫内膜异位症痛经的作用机制研究＊

目的 采用网络药理学方法探讨失笑散的功效物质基础对子宫内膜异位症痛经方面的作用机制。方法 依托TCMSP数据库检索失笑散中五灵脂,BATMAN-TCM数据库检索失笑散中蒲黄相关的所有化学成分,整合作用靶点预测（STPD）,进而构建化合物-靶点网络图;通过Gene Cards、DisGeNET数据库筛选子宫内膜异位症痛经相关的靶点,进而构建疾病靶点相互作用网络图;筛选药物靶点和疾病靶点相互作用图的核心靶点。采用DAVID数据库对失笑散作用靶点进行生物功能及代谢通路分析。结果 选择筛选出失笑散中的15个活性成分,共涉及225个作用靶点;通过网络拓扑特征评价筛选出与失笑散在子宫内膜异位症痛经方面作用的核心靶点41个,主要通过癌症通路、粘着斑、丝裂原活化蛋白激酶、细胞凋亡、NOD样受体、T细胞受体信号通路发挥对子宫内膜异位症痛经的治疗作用。结论 通过网络药理学验证了失笑散多成分、多靶点、整体调节的作用特点,预测了失笑散在子宫内膜异位症痛经中的主要作用机制,为其活性成分研究和实验研究提供理论依据。     

基于网络药理学分析葛根芩连汤治疗高血压的机制※

目的 利用网络药理学方法分析葛根芩连汤治疗高血压的作用靶点和信号通路,探讨其治疗高血压的作用机制。方法 通过中医药分子机制生物信息学分析工具（BATMAN-TCM）收集葛根芩连汤的活性成分及其相关作用靶点,并与人类表型本体数据库（HPO）等多种高血压数据库收集的高血压靶点取交集,构建药物-疾病靶点库。运用String数据库和Cytoscape软件构建蛋白相互作用网络,并筛选核心靶点。最后借助DAVID在线工具对靶点库基因的基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。结果 共筛选出葛根芩连汤有效活性成分105种,主要活性成分为花生酸、蝙蝠葛碱、延胡索乙素;治疗高血压的潜在作用靶点67个,其中核心基因包括白蛋白、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶9、血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ-1型受体等;作用靶点主要参与的分子功能为G蛋白偶联受体通路、信号转导、炎症反应、胞浆Ca²⁺浓度调控等,主要作用通路涉及神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、帕金森病、cGMP-PKG信号通路、cAMP信号通路等。结论 葛根芩连汤主要通过多成分、多靶点、多通路发挥降血压作用,其治疗高血压的作用机制可能与神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路有关。     

Angiopep-2修饰载盐酸多柔比星脂质体的制备与评价

 目的 研究用靶向功能基Angiopep-2修饰多柔比星（DOX脂质体,增加药物在脑胶质瘤部位递送。方法 薄膜分散法制备空白脂质体,靶向功能基Angiopep-2通过膜材料中DSPE-PEG-MAL连接对其进行修饰,DOX作为模型药物通过pH梯度法装载,制得Angiopep-2修饰脂质体（Dox-AL。体外实验中,初步考察了大鼠C6细胞对游离DOX、普通DOX脂质体（DOX-NL和DOX-AL的摄取。C6脑胶质瘤模型小鼠尾静脉注射DOX、DOX-NL和DOX-AL,LC-MS/MS检测小鼠血浆、脑和肿瘤组织DOX浓度。结果 DOX脂质体粒径约为100 nm,包封率99%;大鼠C6细胞对DOX-AL的摄取高于DOX-NL;C6脑胶质瘤模型小鼠iv给予剂量为5 mg·kg-1DOX、DOX-NL和DOX-AL后,3组制剂药物在体内快速分布,较缓慢消除,均符合三室模型。与DOX相比,脂质体制剂能显著延长DOX血液循环时间,增加药物入脑机会;DOX-AL在脑和肿瘤中的AUC_0-t分别是DOX-NL的2.92和7.76倍。结论 Angiopep-2修饰的脂质体作为载体可通过受体介导的方式促进药物胶质瘤靶向递送。     

基于网络药理学的地龙平喘作用机制研究

目的 基于网络药理学方法研究地龙平喘的作用机制。方法 通过中国知网（CNKI）数据库、百链数据库、PubMed数据库文献检索和SwissADME平台筛选获得地龙活性化合物;通过SwissTargetPrediction预测活性成分的潜在靶点,并与OMIM、DrugBank数据库中哮喘的疾病靶点数据进行比对,获得地龙平喘的作用靶点;通过STRING 11.0平台分析靶点的蛋白质相互作用网络;通过Matascape数据库对地龙平喘靶点进行基因本体（GO）分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析;采用Cytoscape 3.7.1软件构建成分-靶点-通路网络;通过豚鼠离体气管平滑肌诱导收缩实验验证地龙提取物对胆碱能受体兴奋引起的气管平滑肌收缩的抑制作用。结果 共收集地龙平喘活性成分56个,包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸等,预测其作用靶点包括前列腺素G/H合酶2、毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族、β₂-肾上腺素受体等67个,潜在调控花生四烯酸代谢、胆碱能神经突触信号、色氨酸代谢等通路和生物过程。验证实验结果表明,地龙提取物对胆碱能受体兴奋引起的离体气管平滑肌收缩有明显的舒张作用。结论 地龙的平喘作用具有多成分、多靶点、多途径作用的特点,为地龙平喘作用机制的进一步研究提供了参考。     

基于网络药理学和分子对接探讨黄芪甲苷治疗糖尿病视网膜病变的作用机制

目的 利用网络药理学和分子对接探讨黄芪甲苷治疗糖尿病视网膜病变的作用机制,为创新药物开发和作用机制研究提供依据。方法 利用成分靶点数据库（SwissTargetPrediction）和靶点数据库平台（Targetnet）筛选出黄芪甲苷的潜在靶点,在人类基因数据库（GeneCards）、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）和药物靶标数据库（TTD）中检索糖尿病视网膜病变的相关靶点。将黄芪甲苷潜在靶点和糖尿病视网膜病变相关靶点进行重合,交集靶点即为黄芪甲苷治疗糖尿病视网膜病变可能的作用靶点。随后进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络建立、基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。最后使用Autodock Vina软件进行分子对接分析。在此基础上,运用实验研究对发现的结合力最强的关键靶点信号传导通路进行了验证。结果 黄芪甲苷的作用靶点和糖尿病视网膜病变的交集靶点共56个,经过PPI网络分析获得排名前5位的关键靶点为蛋白激酶B1（Akt1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、表皮生长因子受体（EGFR）、非受体酪氨酸蛋白激酶（Src）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）。分子对接分析验证显示,黄芪甲苷与上述5个关键靶标受体的亲和力较强。实验研究表明,黄芪甲苷通过Akt/Nrf2/HO-1和Akt/糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）信号通路的调控,抑制了高糖引起的视网膜色素上皮细胞的损伤。结论 黄芪甲苷的潜在靶点与糖尿病视网膜病变的相关靶点高度相关,表明黄芪甲苷具有多靶点、多途径治疗糖尿病视网膜病变的潜在作用。     

小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展

 目的 综述小分子抗肿瘤蛋白激酶抑制剂的研究进展。方法 以近5年文献为主要依据,对激酶靶点及小分子抑制剂的研究发展变化进行分析、整理和总结。结果 呈现由单作用靶点抑制剂向多作用靶点抑制剂、由单一选择性抑制剂向多选择性抑制剂发展的变化趋势,由于蛋白激酶的结构突变,第一代抑制剂陆续出现耐药,导致众多作用于结构突变位点的新型抑制剂的出现。结论 随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术的进步,基于药物合理设计的小分子激酶抑制剂会有更广阔的发展前景。     

基于网络药理学挖掘银翘马勃散治疗喉源性咳嗽的作用机制※

目的 运用网络药理学挖掘银翘马勃散治疗喉源性咳嗽的作用机制。方法 运用TCMSP数据库,并将生物利用度（OB）≥30%,类药性（DL）≥0.18作为筛选条件,从而获得银翘马勃散的主要有效成分和作用靶点,同时将获得的作用靶点导入UniProt数据库提取相应的基因名称;运用GeneCards平台获得喉源性咳嗽的相关靶点;运用Venny 2.1.0在线工具将所获得的药物和疾病靶点取交集,并通过Cytoscape 3.8.0软件,构建中药成分-靶点网络图;运用STRING数据库构建银翘马勃散治疗喉源性咳嗽的蛋白PPI网络互作图;进行拓扑分析并筛选出银翘马勃散治疗喉源性咳嗽的核心靶点;利用Metascape数据库对药物、疾病交集核心靶点进行GO富集分析和KEGG通路富集分析。结果 筛选出银翘马勃散治疗喉源性咳嗽的76个有效成分,相对应的基因靶点215个;喉源性咳嗽相关靶点1399个;其中,木犀草素、槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、β-胡萝卜素、汉黄芩素、柱头甾醇等可能是银翘马勃散治疗喉源性咳嗽的关键成分;涉及AKT1、TP53、TNF、ESR1、MYC、EGFR、IL6、CAV1等26个核心靶点。KEGG通路富集结果提示这些靶点参与TNF信号通路、C型凝集素受体信号通路、RIG-I样受体信号通路、Toll 样受体信号通路、NOD样受体信号通路、IL-17 信号通路等。结论 银翘马勃散中的活性成分能通过多靶点、多通路起到治疗喉源性咳嗽的作用。     

基于网络药理学探讨血府逐瘀汤治疗失眠的作用机制＊

目的 运用网络药理学方法分析预测血府逐瘀汤治疗失眠的作用机制。方法 借助TCMSP、BATMAN-TCM数据库筛选血府逐瘀汤的有效活性成分及作用靶点；Genecards、OMIM获得失眠的疾病靶点，Cytoscape软件构建药物-活性成分-作用靶点网络并分析；STRING及Cytoscape构建PPI网络；利用Bioconductor对作用靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析，预测其作用机制。结果 血府逐瘀汤包含227个中药活性成分和303个靶点，作用于失眠的有110个活性成分和52个靶点。其中关键成分有槲皮素、7-甲氧基-2-甲基异黄酮、豆甾醇、山奈酚、β-谷甾醇，核心靶点为ALB、APP、IL-6、FOS。GO功能和KEGG通路富集分析结果显示血府逐瘀汤主要涉及神经递质水平的调节、细胞因子受体结合等生物过程，通过作用于糖尿病并发症的AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、神经活性配体-受体相互作用等多条通路发挥治疗失眠的作用。结论 本研究初步揭示了血府逐瘀汤治疗失眠的活性成分、作用靶点及通路，提示血府逐瘀汤具有多成分、多靶点、多途径的协同作用特点，为进一步深入研究其作用机制提供了重要依据。     

益肾养髓方治疗脊髓损伤作用机制的网络药理学研究＊

目的 本研究主要通过网络药理学的技术和方法，探讨益肾养髓方治疗脊髓损伤的关键靶点及其作用机制。方法 利用中药系统药理学数据库和分析平台、中药综合数据库搜集益肾养髓方中所有药物的化学成分，筛选其有效活性成分并预测其作用靶点。通过GeneCards、OMIM等数据库提取脊髓损伤疾病相关基因。随后获取药物与疾病的共同作用靶点，并将其上传至在线STRING11.0数据库构建蛋白质相互作用网络图，并对关键蛋白进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。结果 共获得益肾养髓方化学成分1071个，有效活性成分139个，药物靶点217个，脊髓损伤疾病相关靶点1524个，药物与疾病共同靶点118个。根据PPI蛋白互作网络的结果得出，益肾养髓方治疗SCI疾病的关键靶点为STAT3、AKT1、JUN、MAPK1、IL6、RELA等。GO功能富集分析主要提示与细胞因子受体结合、细胞因子活性、转录因子活性等相关。KEGG通路富集分析主要包括糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路等。结论 本研究从整体层面初步预测了益肾养髓方治疗脊髓损伤相关疾病的作用靶点与信号通路，为更深层次的研究提供了思路和方向。     

一氧化氮与细胞凋亡相关疾病的关系及其调控

 目的 综述一氧化氮(NO)在细胞凋亡相关疾病中的作用,以及以NO作为治疗靶点的药物研究进展情况。方法 以近几年国外该领域有代表性的文献为依据,根据NO对细胞凋亡的调控作用,对细胞凋亡相关疾病的发生和防治进行综述。结果与结论 细胞凋亡异常与其胞内的NO水平异常有关。细胞凋亡相关疾病的发生与NO介导的相应器官或组织细胞凋亡的程度有密切关系。因此,药物通过调控NO水平,抑制或促进细胞凋亡,可以达到治疗这些疾病的目的。     

基于网络药理学探讨石榴健胃丸治疗胃肠炎的作用机制＊

目的 利用网络药理学探讨石榴健胃丸治疗胃肠炎的作用靶点及信号通路，阐述其可能的作用机制。方法 利用TCMSP和TCMID数据库，以OB ≥ 30%，DL ≥ 0.18为条件筛选石榴健胃丸中的活性成分和作用靶点。基于GeneCards和DisGeNet数据库获取胃肠炎相关靶点，蛋白质相互作用网络通过String数据库构建。成分-靶点-疾病网络的构建用cytoscape 软件，并将获得的靶点用DAVID数据库进行GO功能富集及KEGG通路分析。结果 从石榴健胃丸中筛选出有效成分96个和366个潜在靶点，其中有44个治疗胃肠炎的关键靶点。KEGG通路分析筛选得到63条信号通路（P < 0.05），GO功能富集分析得到GO条目数133个（P < 0.05）。在药物-成分-靶点-疾病网络中，显示槲皮素、红花醌甙、杨梅素、β-石竹烯、豆蔻明等成分发挥着重要作用。结论 石榴健胃丸治疗胃肠炎疾病的机理可能是通过细胞因子-受体相互作用通路、TNF信号通路和JAK-STAT信号通路等作用于TNF、IL-6、IL-1β-和IL-10等靶点，从而发挥抗炎和免疫调节等作用。     

基于网络药理学和动物模型验证研究泻白散治疗新型冠状病毒肺炎的潜在作用＊

目的 通过网络药理学和动物模型验证的方法逆向研究泻白散对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的潜在治疗作用。方法 首先在中药系统药理数据库分析平台筛选泻白散的活性成分；然后使用STITCH和Swiss Target Prediction数据库筛选活性成分的作用靶点；再通过GeneCards、CTD和OMIM数据库筛选COVID-19的疾病靶点；将药物靶点与疾病靶点映射后筛选出交集靶点，再将交集靶点构建PPI网络与活性成分-共同靶点网络，并对其进行GO和KEGG富集分析。最后使用Autodock Vina对核心成分与关键靶点进行分子对接验证，并使用急性肺损伤大鼠模型对泻白散的免疫调节作用进行动物试验验证。结果 泻白散的核心活性成分为槲皮素，山奈酚，柚皮苷和异鼠李素；其作用于COVID-19的潜核心作用靶点为IL-8、IL-10、MAPK3、MAPK8和TNF-α，候选靶点富集的通路包括TNF-α、Toll样受体和NOD样受体信号通路免疫相关代谢途径；泻白散可降低急性肺损伤大鼠模型血中免疫蛋白IgA、IgM、IgG以及细胞因子IL-8、IL-10、MAPK3、MAPK8和TNF-α的含量。结论 泻白散可能通过调控TNF信号通路、NOD样受体和Toll样受体等免疫信号通路来治疗COVID-19引起的免疫因子风暴。本研究结果为开发治疗新型冠状病毒肺炎的中药新药提供了新的思路和理论基础。     

叶酸修饰的水飞蓟宾固体脂质纳米粒体内药动学及靶向性研究

目的 对连接叶酸主动靶向头的水飞蓟宾固体脂质纳米粒（FA-SIL-SLN）进行大鼠体内药动学和小鼠体内靶向性研究。方法 大鼠或小鼠尾iv给予水飞蓟宾（silybin,SIL）水溶液、水飞蓟宾固体脂质纳米粒（SIL-SLN）溶液和FA-SIL-SLN溶液,HPLC法检测不同时间血浆和各组织中SIL浓度,利用3P97软件统计学方法分析SIL在大鼠体内的药动学特征及小鼠体内靶向性。结果 FA-SIL-SLN与SIL水溶液组和SIL-SLN组相比具有良好的缓释能力和长循环特性,肺部相对摄取率（r_e）为SIL水溶液的3.98倍;相对靶向系数（t_e）为SIL水溶液的2.85倍,同时,能减少药物在心脏和肾脏中的分布。结论 SIL-SLN、FA-SIL-SLN具有明显的缓释作用及肺部靶向性,可降低药物对心脏、肾脏的毒副作用。