经典名方物质基准研制的关键技术分析

中药经典名方开发已成为当下中医药界研究的热点之一,而其中经典名方物质基准的成功研制对于整个中药经典名方的申报极为关键。经典名方物质基准既是检测经典名方制剂质量的基准,同时又需反映整方的物质基础。中药成分众多而复杂,单成分的、化药式的研发与质量控制模式难以适用于整体药用的中药制剂的开发,亟需开辟一条中药专属的研发模式。以目前已有的现代科学技术,笔者建议将中药的遗传多态性、提取动力学、指纹图谱总量统计矩(相似度)法、超分子"印迹模板"等结合应用于经典名方物质基准的研制,探讨中药经典名方物质基准的质量控制技术,以期全面、准确地阐明药材-饮片-物质基准的成分群量值的传递规律,为推进中药经典名方的研制进程提供参考。     

基于超分子“气析”理论构建中药质量标志物的印迹性新评价体系

安全、有效、可控是药品的3大属性,建立适宜的中药质量评价体系是保证中药质量可控的基本条件,攸关中药临床安全有效使用、新药研发和中药产业发展的关键共性问题,备受中医药领域关注。中药所产生的整体疗效是按中医药理论依法遣药组方对证治疗的结果,因此,要构建适宜中药作用特征的质量评价体系就必须遵循中医药理论去解决"中药有效成分群构成比与药效变化不对等"的科学难题。从中药与人体在自然界生物演化的角度考虑,二者都是生物超分子体,中医药理论本质上是对人体与自然界"分子社会"交流管控规律的揭示,药材的生长、炮制、配伍组方和制剂制备而形成的中药成分群的构成比与药效动态变化规律受控于生物超分子"印迹模板"的印迹作用普遍规律,宜建立以反映"印迹模板"特征的质量标志物(quality marker,Q-Marker)印迹性为指标的质量评价方法。系统梳理单成分化学药和多成分中药质量评价方法的现状,提出建立以Q-Marker为核心的"个体测定,群体分析,印迹表征"的中药新型质量评价体系,解决中药质量控制的关键科学问题和技术难题。     

经典名方单味药材群体指纹图谱信息熵及一次投料量研究

目的从中药遗传多态性出发,结合Hardy-Weinberg群体平衡质量规律,探讨经典名方单味中药指纹图谱信息熵及最小一次投料量。方法收集多个产地的多味中药材及其炮制品,运用信息论、遗传统计学原理及一次投料量数学模型,测定指纹图谱信息熵和一次投料量等参数。结果各药材及炮制指纹图谱的峰数、峰面积、信息量的RSD变化均大于20%;信息熵的RSD均值为8.36%,小于10%,各药材的平衡质量(一次投料量)远大于《中国药典》规定。结论中药作用物质基础存在"印迹模板"的信息熵稳定性规律,指纹图谱信息论及一次投料量可用于经典名方中药质量均一性、稳定性研究。     

经典名方关键质量属性及影响因素分析

经典名方是中医药宝库中的瑰宝,也是中医药科学价值的具体体现,现今国家颁布了一系列管理规定及技术指导原则,以鼓励经典名方制剂的研发。在研发过程中,关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）作为反映经典名方质量与疗效的特征属性,是经方制剂研发的重点与核心。目前,经典名方关键质量属性研究主要采用“特征图谱、指标性成分含量与出膏率相结合”的评价模式,但若要全面反映经典名方制剂质量,某些影响经典名方安全性与有效性的潜在CQAs及其重要影响因素值得深入探究。通过从经方研发的“药材、饮片、基准样品、制剂”4个环节分析其中值得关注的“物理、化学、生物或微生物”3个层面的CQAs及其重要影响因素,以期为经典名方的创新研发、质量控制及临床应用提供参考,促进经典名方的高品质传承和高质量发展。     

从补阳还五缓释片体外释放特征窥中药制剂超分子印迹模板

该研究考察了自制补阳还五单室渗透泵缓释片的体外释放情况,采用总量统计矩原理对其段带相似度进行计算,并对其体外释放特征进行分析以探讨中药制剂超分子印迹模板的存在。结果表明,中药中不同结构的多成分可能存在共同的印迹模板,渗透泵原理制备的补阳还五缓释片中多数成分能够达到"整体受控、同步释放"的目的,但应进一步探讨中药复方中的超分子印迹模板,尝试通过印迹模板控制不同成分的整体同步释放,寻求更适合于中药多成分的控缓释制剂制备技术,使之符合中药用药特点。     

基于超分子“印迹模板”特性的中药质量标志物研究模式的思考

中药质量决定着中药的安全性与有效性,中药质量控制体系的现代化是中医药国际化进程的重要前提。当前,中药质量研究方法是中药行业的关键技术问题。近年来,随着生命科学、化学科学、分析科学的飞速发展,中药质量研究水平有了极大地提升,但仍停留在化学成分和生物效应2种评价模式阶段。对于单成分,由于效应与成分的含量呈正比,可采用化学成分模式进行质量控制,但对于中药多成分体系,建立效应与成分间的量效关系,寻找到能反映其质量属性的标志物,已成为目前中药质量控制行业关注的焦点。对中药质量研究的现状进行分析,在前期提出的超分子"印迹模板"的"气析"理论基础上,剖析中药质量的超分子"印迹模板"特性,阐明中药质量控制的实质,提出以反映中药效应的超分子"印迹模板"作用属性特征,以物芯指数表征的中药质量标志物控制策略,这将为中药质量控制提供一种更精确的表征和测算新模式。     

基于超分子“印迹模板”特征的中药制剂体系可调配性研究

运用超分子化学理论,在前期诠释中医药基础理论,提出"气析"作用理论的基础上,进一步分析中药制剂固有的超分子"印迹模板"群聚集体的特点,结合中药制剂历史发展轨迹,从中药制剂特点、发展现状、亟需解决的关键问题及对策等方面进行探讨。中药制剂可在超分子化的中医药基础理论指导下,建立以物质结构与人体超分子"印迹模板"及"气析"作用明确的"药素"成分群为原料,单用确定与合用可调配的整体相统一的中药复方制剂体系。     

经典名方物质基准研制策略及关键问题分析

随着国家针对经典名方的相关政策不断出台,全国各地经典名方研究开展的如火如荼。与其他新药的研发不同,经典名方复方制剂开发是先有"标准"后有产品,其"物质基准"的研制具有重要意义。笔者在结合本课题组前期经典名方开发的工作基础上,针对国家药品监督管理局2018年5月发布的《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》中涉及的"经典名方物质基准"内容进行分析,阐述其研制的意义,提出涵盖处方考证及历史沿革研究、药味收集和质量评价、饮片炮制方法和质量评价、物质基准的制备和质量研究、物质基准质量标准的起草和制定的五阶段研究策略,同时针对经典名方复方制剂开发的可行性、处方药味资源评估实施的难度、药材质量相关研究中不合理性提出建议,以期为经典名方物质基准研制和政策落地提供参考和启示。     

经典名方的“遵古”研发思路探讨——以泻白散为例

国家药品监督管理局拟对符合要求的古代经典名方中药复方制剂简化注册审批流程,制备方法及给药途径与古代医籍记载一致是获得政策优惠的一大前提。由于经典名方多为清代及清代以前医籍所记载的方剂,在历代沿用过程中,药材炮制、药味用量、煎煮方式等可能发生了变化。若研究人员只是简单的采用现代方法对经典名方进行研究,容易偏离政策要求。加强前期资料调研,明确处方组成及所属朝代的用药情况能够给予经典名方研究提供强大的理论支持。基于此,笔者以《古代经典名方目录(第一批)》收载的泻白散为例,通过遵循古法原则,从药材基原、药材炮制、标准煎液的制备、泻白散颗粒剂的质量标准等方面阐述经典名方复方制剂的研发思路,为经典名方的开发与研制提供一个可借鉴的方法。     

超分子“印迹模板”(药素)特征的中药药理学研究方法探索

该文在前文超分子化学对中医药理论特殊影响的基础上,进一步分析中药成分的自然本源,阐述中药与人体经络脏腑超分子"印迹模板"通道结构(证素)的"气析"作用,从自然界超分子"印迹模板"自主作用的普遍规律层面揭示中药"药素"属性,揭示别于西药药理学的中药药理学研究应遵循的方法。中药药理学研究受中医药基础理论指导,是由经络脏腑与中药成分群的超分子主客体"气析"作用关系决定的,在这种基于"分子社会"与经络脏腑通道的"印迹模板"能否匹配性地产生"气析"作用的宏观规律特殊表达过程中,超分子化学自主作用贯穿始终。中药药理学受中医药理论指导,是基于中医药理论,能用超分子化学诠释。基于经典的原子间的化学键形成的单分子化学结构构效关系奠定西药药理学,基于"分子社会"弱键的超分子"印迹模板"(药素)则构筑中药药理学大厦。中药药理学是在西药药理学基础上发展的针对"分子社会"间的超分子药理学,宜采用宏观数理定量表征和微观定性分析双重研究方法。     

中药复方配伍研究的关键问题及超分子化学解决对策

中药复方是中医临床治病的主要形式,中药配伍规律是中医药现代化关键科学问题之一,长期作为战略性课题。循中医药理论自然属性,运用超分子化学理论,阐明中药复方与人体"印迹模板"定性定量作用规律:中药与人体都是巨复生物超分子体,中药有效成分群和人体疾病诸证有着对应的"印迹模板",按印迹规律产生"气析"作用,而中药配伍可以显著性地改变这一作用,可用超分子化学理论进行研究。首先梳理中药配伍文献研究及现代研究现状,再提出亟待解决的7个关键问题,并结合超分子化学提出解决之策,旨在推动中医药现代化核心关键科学问题的解决。     

经典名方概述与开发探讨

经典名方是近年来的研究热点之一。国家相关政策指引下的古代经典名方复方制剂的开发有其历史必然性,其关键是在中医药理论指导下细化古今临证应用实际并标准化,用于大生产工艺设计。通过经典名方形成路径分析与内涵解析,概述了经典名方在中医药理论体系中的重要地位,明确了组成与制法固定的药用物质是经典名方开发的核心内涵。在此基础上,对经典名方的筛选、古方今病适用性及标准化出路等经典名方开发所面临的宏观问题进行了探讨,还就目前的政策形势与研究现状,阐明了经典名方的研发价值。     

基于超分子“印迹模板”的中药成药性及制剂修饰研究策略

中药为多成分体系,除了重视单成分成药性研究外,其重点应放在如何整合单成分成药性规律,构建适宜中药多成分的成药性研究体系。中药基于中医药基础理论指导,其成药性已由长期的临床实践经验积累完成,疗效确定;目前最关键问题在于怎样对疗效明确的中药成分群进行归属并确定分子间相互作用规律,开发出组分中药。然而,怎样在单成分特性理化与生物性质基础上,整合形成多成分的表观理化与生物性质是中药成药性与制剂制备研究的关键。因此,中药的成药性研究既要完成单成分成药性的研究,还要利用中药配伍原理和现代超分子化学理论,研究中药多成分"分子社会"经配伍后其成药性变化规律,并与制剂、化学修饰结合起来,才能最大限度地提高中药新药创制的成功率。中药超分子"印迹模板"的自主"气析"作用规律对中药成药性研究具有重要的理论和实践指导作用。     

养精种玉汤的方证释义及现代研究进展

养精种玉汤出自《傅青主女科》,是清代傅氏用于诊治妇人不孕之血虚证颇具临床价值的经典名方,组方严谨、疗效显著,研究价值极高。笔者从方药溯源及方证释义、药理研究、临床研究、质量标准、成药性开发、安全性研究等方面对养精种玉汤的中医古籍和现代文献进行综合分析,发现该复方的药理研究多是考察其治疗不孕症的机制和疗效,缺乏对该方的药效物质结构、功能、原理的全面解读,笔者结合超分子"印迹模板"及网络药理学的内容,提出新的中药复方药理研究方向;养精种玉汤的质量控制多以小分子化合物为参照指标,建议应打破固有思维,增加大分子化合物和中药超分子的研究与检测;养精种玉汤成药性涉及汤剂、膏剂、颗粒剂的初步研究,考虑到该方的中药材质量稳定性以及其成药性的科学性,建议可结合中药配伍原理和现代超分子化学理论,研究中药配伍前后成药性变化规律,为养精种玉汤后续的临床应用和开发提供新的参考资料。     

经典名方复方制剂研发的文献考证要点与策略

文献考证是经典名方复方制剂研发的第一步,是确保经典名方制剂临床应用安全性和有效性的重要环节,是确定研发方案、选择实验参数指标的主要依据之一,其中就涉及到处方的来源及历史沿革、功用主治、方义、煎服法以及组成药味的基原部位、产地、用量、炮制方法等要点。针对这些要点,笔者认为应按照规范的流程和方法全面、准确地收集古今文献信息;结合历史年代沿续和横断面分析方法进行考证;以保障中药复方制剂的疗效、安全性为出发点,从中医药理论特点、方药历史演变、现代临床价值和现实可行性角度综合权衡制定研发方案;应在"遵古"的前提下,用历史和发展的角度去认识研发过程中的中药基原、炮制、剂量、煎服法等共性问题,广泛凝聚行业共识,共同发掘好经典名方这一宝贵财富。