安徽省120例智力障碍/发育迟缓儿童基因拷贝数变异检出情况调查及临床表型分析

目的 调查安徽省120例智力障碍(ID)／发育迟缓(DD)儿童致病性与可能致病性拷贝数变异(CNVs)的检出情况,并分析患儿临床表型,明确ID／DD患儿遗传学病因,为患儿的治疗及其父母再生育指导提供依据。方法 选取2019年5月—2020年6月在安徽省儿童医院小儿康复科就诊的120例不明原因ID／DD患儿,行染色体微阵列分析(CMA)检测明确存在的致病性与可能致病性CNVs,分析患儿临床表型及致病性与可能致病性CNVs特点。结果 120例ID／DD患儿检出致病性CNVs 18例(15.00%),可能致病性CNVs 2例(1.67%),意义不明的CNVs 39例(32.50%),可能良性和良性CNVs 61例(50.83%)。20例检出致病性与可能致病性CNVs的患儿伴先天畸形／特殊面容5例,伴1种或多种其他疾病14例;轻、中、重度智力低下分别为3、12、5例。20例ID／DD患儿共存在21处致病性或可能致病性CNVs,其中微缺失片段13个(占61.90%),微重复片段8个(占38.10%),比例约为1.63∶1,片段平均大小6.34 Mb。21处致病性与可能致病性CNVs以2号与22号染色体(3处)检出最多。20例ID／DD患儿中,已知综合征10例(50.00%),仍有10例(50.00%)为数据库中暂未定义的综合征或疾病区域。结论 对于不明原因ID／DD患儿,应用CMA方法进行检测可明确其遗传学病因,对患儿的治疗及其父母再生育指导意义重大。     

儿童发育障碍相关性疾病

在发育儿科门诊中,经常会遇到一些伴有特殊面容或特殊行为的发育障碍儿童,临床医生可以像掌握唐氏综合症特殊面容那样,通过识别这些发育障碍儿童的特殊面容或行为疑诊为某种疾病。伴有特殊面容或行为的常见发育障碍疾病包括William综合征,Cornelia de Lange综合征,脆性X综合征,Rett综合征,DiGeorge综合征及Prader-Willi综合征。对于以多动症为主诉的患儿,应注意William综合征,该病除了有多动的表现之外,还伴有过度活泼,热情,常见的特殊面容有眶周丰满,面颊突出,嘴唇厚,嘴巴宽,人中长,鼻梁扁平。对于语言发育迟缓或构音障碍为主诉的患儿,应注意 DiGeorge综合征,DiGeorge综合征除了语言发育迟缓或/和构音障碍以外,还伴有腭咽功能不全,学习障碍,以及小下颌、低耳位和耳廓异常等特殊面容。怀疑William综合征及DiGeorge综合征时需要做MLPA或array-CGH检查,二者分别为7q11.2及22q11.2微缺失。另外,在发育迟缓或矮小的患儿当中,还应注意Cornelia de Lange综合征,该病除了发育迟缓及矮小的表现外,还伴有连眉,弓形眉,睫毛长且弯曲浓密,前额多毛,鼻梁扁平,短鼻、鼻孔前倾,人中长等特殊面容,确诊本病需要做NIPBL基因、SMC1A基因、SMC3基因、RAD21基因 及HDAC8基因分析,其中NIPBL基因突变达50%以上。在男性孤独症或智力低下的患儿中,应注意脆性X综合征,该病除了孤独症及智力低下表现,还伴有脸形较长,双耳明显大,前额和下颌突出,嘴大唇厚,高腭弓等特殊面容,确诊需要做FMR-1基因分析。在女性孤独症、发育迟缓或发育倒退的患儿中,应注意Rett综合征,Rett综合征除了有上述表现,还伴有手的刻板动作(绞手、拍手、拍打、咬手、搓手等),确诊需要做MECP2基因分析。在婴幼儿期表现为营养不良、体重不增或发育迟缓以及儿童期表现为肥胖的患儿中,应注意Prader-Willi综合征,Prader-Willi综合征除了上述表现外,还伴有头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等典型的特殊面容,该病为父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷所致,确诊需要MS-MLPA技术。     

智力障碍/发育迟缓患儿的染色体核型和基因拷贝数变异分析

目的了解染色体核型和基因拷贝数变异(CNVs)在不明原因智力障碍/发育迟缓(ID/DD)遗传病因诊断中的作用。方法对2016年1月-2017年12月在该院就诊的14岁以下不明原因ID/DD患儿分别进行染色体核型和CNVs分析,比较两者的阳性检出率。结果 89例患儿进行了染色体核型分析,结果检出异常核型7例,阳性检出率为7. 87%,其中以21-三体综合征最多,占57. 14%。29例患儿进行了基因CNVs检测,结果检出8例致病性CNVs,检出率为27. 59%,包括了1例相对多见的5p缺失,还有1例1p32. 3-p31. 3缺失。利用χ~2检验对分别进行染色体核型分析和基因CNVs分析的两组患儿进行比较,结果显示CNVs的阳性检出率明显高于染色体核型分析(P0. 05),两组患儿在性别、智力障碍程度、伴发畸形、伴发其他疾病等方面比较差异无统计学意义(P0. 05)。结论染色体核型分析在不明原因ID/DD患儿中的阳性检出率较低,基因CNVs分析的阳性检出率明显高于染色体核型分析,且可以提供更加精确的定位信息,在不明原因ID/DD患儿的病因诊断中具有重要价值。     

智力障碍共患癫痫儿童的临床特征及基因组拷贝数变异情况分析

目的 分析智力障碍共患癫痫(ID-E)儿童的临床特征及基因组拷贝数变异(CNVs)情况,为ID-E的临床治疗提供参考依据。方法 选取2013年1月—2017年1月唐山市妇幼保健院收治的60例ID-E患儿为研究对象,收集患儿的一般临床资料,采集患儿及其父母外周血进行全外显子CNVs检测,并对数据进行分析。结果 ID-E患儿中男性较多(61.67%),年龄主要集中在1~3岁(31.67%),大多数患儿BMI正常或偏高(93.33%)、出生体重正常(86.67%)、顺产(90.00%),大多数呈重度ID受损(83.33%)、临床表型以生长发育迟缓(76.67%)和语言表达障碍(68.33%)为主;治疗药物主要为丙戊酸钠,31例(51.67%)患儿双联治疗,预后良好率为46.67%;60例ID-E患儿中检出6例(10.00%)异常CNVs,其中2例诊断为已知综合征(Wolf-Hirschhorn综合征、Smith-Magenis综合征),2例诊断为致病性CNVs,1例为可疑CNVs,1例为临床意义不明CNVs;父母起源分析,仅有1例临床意义不明的患儿为母源性,其他均为新发性改变。结论 ID-E患儿具有一定临床特点,CNVs可作为ID-E遗传病学病因分析的重要检测手段,帮助明确ID-E病因,指导疾病诊治。     

60例精神发育迟滞/生长发育迟缓患儿的遗传学分析

目的:探讨精神发育迟滞/生长发育迟缓(MR/DD)患儿与染色体异常及基因组拷贝数变异(CNVs)的关系。方法:对60例MR/DD进行染色体G-显带核型分析和染色体微阵列分析(CMA)。结果:60例MR/DD患儿中,检出11例(18.3%)患儿存在染色体异常,均为常染色体异常,其中常染色体数目异常5例,结构异常6例。染色体核型正常的49例患儿经CMA分析后,发现4例患儿存在CNVs,1例CNVs涉及13q33.1-34区域微缺失,考虑为13q微缺失综合征;1例CNVs涉及1p36.33-36.31微缺失,考虑为1p36微缺失综合征;1例CNVs涉及5q35.1-35.31微缺失,考虑为Sotos综合征;1例CNVs涉及5q14.3区域重复,临床意义不明。结论:染色体异常和基因组CNVs是导致MR/DD发生的主要遗传学病因,染色体核型分析和CMA技术在MR/DD的病因诊断中具有重要意义。     

14例孤独症谱系障碍合并癫痫的临床表现及遗传学分析

目的 通过总结14例孤独症谱系疾病(ASD)合并癫痫患者的临床表现及遗传学特点,探讨孤独症和癫痫之间的关系。方法 回顾性分析2019年9月至2022年8月四川省妇幼保健院门诊及住院部收治的ASD合并癫痫14例患者的临床资料及基因检查结果。结果 14例ASD合并癫痫患者均有不同程度的智力障碍,癫痫首发年龄从出生10 d到3岁7月不等。发作类型包括局灶性发作、癫痫性痉挛发作、全面性强直-阵挛发作、肌阵挛发作和不典型失神发作,其中5例存在多种发作形式。孤独症诊断年龄范围为1岁8月至6岁。头颅影像学异常6例。药物难治性癫痫6例,死亡1例。基因检测结果显示：拷贝数变异(CNVs)8例,单基因突变5例,DNA甲基化异常1例。结论 ASD合并癫痫患者中,ASD症状迟于癫痫发作年龄,基因检测结果揭示了孤独症和癫痫相关的基因重叠,CNVs最常见,建议对ASD合并癫痫的患儿及时完成智力/全面发育评估、头颅影像学及基因测序检查。     

应用微阵列比较基因组杂交技术对55例智力低下/发育迟缓患儿基因组拷贝数变异的分析

目的 应用高分辨微阵列比较基因组杂交技术(array-comparative genomic hybridization, aCGH)对55例不明原因的智力低下或发育迟缓(mental retardation or developmental delay, MR/DD)患儿进行拷贝数变异(copy number variations, CNVs)检测, 寻求与遗传学相关的致病因素, 探讨aCGH对不明原因MR/DD患儿可能的分子病因诊断的作用。方法 收集2013年6月-2013 年12月到本院儿科初步诊断为MR/DD的患儿55例, 应用25~50 K CytoScan HD芯片检测全基因组CNVs, 联合生物信息学分析手段分析致病性CNVs。结果 在55例不明原因MR/DD患者中共检测到21例存在罕见CNVs。通过比对数据库, 21处CNVs确认为致病性CNVs。19例患者携带与MR/DD相关的CNVs。2例为已知综合征患者, 其中1例为Turner综合征, 1例为1p36缺失综合征。结论 基因组CNVs相关的微缺失或微重复是不明原因MR/DD的病因之一, 这些片段均无法被常规染色体G带检查所识别。aCGH可以提高对不明原因MR/DD患儿的分子病因诊断水平, 对深入研究MR/DD病因机制有重要意义, 为患儿预后和家庭再发风险评估提供指导。     

应用微阵列比较基因组杂交技术诊断7q11.22微缺失2例

目的探讨应用微阵列比较基因组杂交技术(array comparative genomic hybridization,aCGH)诊断2例7q11.22微缺失,并分析其临床表现和7q11.22缺失的相关性。方法对应用常规染色体核型分析未见异常的2例不明原因智力低下/发育迟缓患儿采用aCGH技术进行全基因组拷贝数变化(copy number variations,CNVs)分析。结果发现2例患儿均为7q11.22片段缺失,分别位于:chr7:69479621-69539140;chr7:69945652-70019838,经与数据库比对均为致病性缺失片段(AUTS2基因)。结论 aCGH技术可以弥补染色体核型分析的不足,具有更高的分辨率,更具有临床应用价值。     

PUF60基因新发变异致Verheij综合征1例报告并文献复习

<正>Verheij综合征(Verheij syndrome,VRJS)是一种罕见的常染色显性遗传病,又称8q24.3缺失综合征,是以生长发育迟缓、智力障碍、特殊面容、脊椎骨骼异常以及眼组织缺损、肾脏畸形、心脏异常为特征的综合征^[1-2]。研究发现PUF60基因杂合变异是该病的主要致病原因。目前全球报道由PUF60基因致VRJS病例仅30例^[2-14]。我国自2018年首次报道,目前国内已报道3例^[8,10,14]。本文报道1例由PUF60基因变异引起的VJRS患儿,并进行文献回顾,以促进临床诊断和治疗。     

德朗热综合征1例并中国109例文献复习

德朗热综合征(cornelia de lange syndrome,CdLS)是一种累及多器官系统的先天发育异常综合征[1],主要特征有特殊面容、官内/生后生长发育迟缓、智力障碍、行为异常、肢体畸形及其他内脏器官受累[2].国外报道每10000～30000名活产新生儿中发生1例[3].CdLS是常染色体或X连锁显性遗传...     

不明原因全面性发育迟缓患儿92例临床特征与染色体分析

目的 探讨不明原因全面性发育迟缓(GDD)患儿临床与遗传学病因,为遗传咨询、同胞的再发风险评估和产前诊断提供理论基础。方法 选择不明原因GDD患儿92例,采用常规G显带染色体核型进行分析。若常规G显带染色体核型分析正常,进一步行染色体微阵列技术(CMA)进行全基因组拷贝数变异(CNVs)检测分析致病的拷贝数变异,并分析CNVs与GDD相关性。结果 92例不明原因GDD患儿其染色体结果异常的共有18例(19.6%),其中常规G显带染色体核型分析异常的有11例(12.0%),染色体微阵列分析技术检测异常的有7例(7.6%);共发现7个pCNVs,涉及4个已知综合征,分别为1p36缺失综合征、2q37微缺失综合征、18q缺失综合征、lq21.1微重复综合征。结论 常规G显带染色体核型分析及染色体微阵列技术(CMA)能够为不明原因的GDD患者提供明确的病因诊断,为其家庭进行遗传咨询、再发风险评估及产前诊断提供坚实的理论基础。     

温州地区生长发育迟缓儿童染色体核型分析

目的了解温州地区生长发育迟缓儿童异常染色体核型分布情况。方法选取2019年1-12月因生长发育迟缓等问题来该院就诊的儿童242例为研究对象,对其进行外周血淋巴细胞培养,染色体核型分析,选择性行相关基因检测。结果共检出染色体异常核型62例,检出率为25.6%,其中染色体结构异常9例,数目异常51例。男性假两性畸形女性化综合征2例。染色体多态性28例,检出率为11.6%。体格发育迟缓儿童中异常核型检出病例以性染色体异常为主。染色体微阵列技术(CMA)检测出1例Williams-Beuren综合征7q11.23存在1.4Mb的缺失,1例核型检测结果为46,XX,der (1) add (1)(p34.1),同时CMA检测发现9q34.11q34.3区段部分三体。结论染色体异常是引起儿童生长发育迟缓的重要原因之一,遗传咨询工作对遗传因素导致的生长发育迟缓发挥着重要的指导作用。     

基因KAT6A新发突变致发育迟缓伴特殊面容1例及文献回顾

正目前全球儿童发育迟缓(developmental delay, DD)发生率大约为1%～3%。DD作为一个十分重要的公共健康问题,其病因复杂。大量全基因测序研究结果表明新生杂合单基因突变是导致不同智力障碍综合症的主要原因。近年来多项研究显示,KAT6A基因突变与全面发育迟缓发生有关。此类患者主要表现为全面发育迟缓伴特殊面容,先天性心脏病,皮质视觉障碍等[1-3]。目前国内尚无基因KAT6A突变相关报道。本文将对KAT6A基因新发突变所致     

NSD1基因新发突变致Sotos综合征患儿1例临床分析并国内相关文献复习

目的探讨NSD1基因新发突变致Sotos综合征患儿的临床特征,并对国内相关研究文献进行复习。方法选择2019年9月18日青岛大学附属医院收治的1例Sotos综合征男性患儿(患儿1)为研究对象。回顾性分析其临床资料,采取全外显子组测序及Sanger测序对其致病突变基因位点进行分析,并进行家系验证。本例患儿检出突变位点,于千人基因组数据库、美国国家心肺和血液研究所外显子组测序数据库(ESP6500SI)、外显子组整合数据库(ExAC)进行检索,确定其是否为已报道突变位点。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的《序列变异解释的标准和指南》(以下简称为ACMG指南),对检出突变致病性进行评级。以"Sotos综合征""脑性巨人症""儿童"为关键词,在万方数据知识服务平台、中国知网等数据库进行文献检索,并对检索文献进行复习。本研究遵循的程序符合青岛大学附属医院伦理委员会规定,并通过该伦理委员会审查、批准(审批文号:QYFYWZLL25663)。结果患儿1为3岁10个月男童,由于"生长过快3+年"就诊,有过度生长、特殊面容和神经精神发育迟缓等Sotos综合征典型症状;患儿1的男性生殖系统超声结果提示双侧隐睾,骨龄为3.5岁,头颅MRI提示脑实质内未见明显异常信号影,幕上脑白质较少,胼胝体较薄,双侧侧脑室扩张,枕大池增大;患儿1心脏超声、全脊柱正位X射线摄片均未见异常;患儿1 NSD1基因发生c.6007_6009+1delAAAG杂合突变,经Sanger测序验证显示,患儿父母未携带该杂合突变,患儿为新发突变,该突变尚未被千人基因组数据库、ESP6500SI、ExAC等数据库收录。根据ACMG指南,判断该突变为可能致病性突变。文献检索结果:共计检索到20篇国内Sotos综合征患儿相关病例报告,涉及26例Sotos综合征患儿(患儿2~27)。对包括患儿1及患儿2~27的27例该病患儿的分析结果如下。这27例患儿中,①男、女性患儿分别为22、5例。②中位确诊年龄为11个月。③22例患儿报道就诊主诉分别为神经精神发育落后(14例,63.6%),生长过快(2例,9.1%),抽搐或其他症状(6例,27.3%),其余5例患儿未报道就诊主诉;查体发现过度生长为16例(59.3%),特殊面容为23例(85.2%),神经精神发育迟缓为27例(100.0%)。④骨龄较实际年龄偏大者为8例,心血管系统发育异常为11例,泌尿生殖系统发育异常为5例,颅脑影像学异常为24例。⑤23例患儿进行基因检测发现,5q35微缺失为10例(43.5%),NSD1基因突变为12例(52.2%),NFIX基因突变1例(4.3%),均为散发病例。结论国内报道的Sotos综合征均为散发病例,以NSD1基因突变和5q35微缺失为主;男性患儿居多;均有神经精神发育落后表现,绝大多数有特殊面容和过度生长表现,患儿基因型与表型有较明显相关性。本研究首次报道的NSD1基因c.6007_6009+1delAAAG新发杂合突变丰富了人类NSD1基因突变类型。     

KCNQ2基因变异致不伴癫痫的全面性发育迟缓/智力障碍一例分析并文献复习

目的 总结KCNQ2基因变异相关不伴癫痫的全面性发育迟缓(GDD)/智力障碍(ID)患儿的临床特点及变异位点并进行文献复习，探讨KCNQ2基因变异与孤立性GDD/ID的相关性，明确患者病因。方法 收集2022年6月在丽水市妇幼保健院儿科就诊的1例不伴癫痫GDD/ID患儿及其家族成员的临床资料；提取患儿及其父母的外周血DNA,采用单核苷酸多态性微阵列分析及核心家系全外显子组测序进行遗传学分析。以“KCNQ2、intellectual disability/智力障碍、global developmental delay/全面性发育迟缓”为关键词，在HGMD、Pubmed、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方医学文献数据库检索文献，检索时间为建库至2022年7月。收集文献已报道的KCNQ2基因变异相关不伴癫痫的GDD/ID病例，对所收集病例的临床资料及变异位点进行汇总分析。结果 先证者单核苷酸多态性微阵列分析未发现异常；全外显子组测序检测到与患儿表型相关的KCNQ2基因变异c.430C>T,为新发错义突变，根据ACMG标准评定为可能致病性变异。文献检索共收集到KCNQ2基因致病性变异相...     

人类染色体16p11.2综合征

16p11.2综合征是由染色体16p11.2区域缺失或重复引起的遗传性综合征,其临床表型具有广泛的异质性和不完全外显性。16p11.2微缺失综合征的表型特征是发育迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍和肥胖等;而16p11.2微重复综合征的临床表型特征是孤独症谱系障碍、精神分裂症、智力障碍和小头畸形等。16p11.2综合征的核心易感区是chr16：28.8~29.0 Mb（BP2-BP3）的220 kb大小的远端区域和chr16：29.6~30.2 Mb（BP4-BP5）的593 kb大小的近端区域,其主要发生机制是区域内的低拷贝重复序列通过非等位基因同源重组介导再发的基因组重排。随着染色体微阵列分析在产前诊断中的广泛应用,越来越多的微重复和微缺失综合征被发现。而16p11.2综合征尚无有效的治疗方法,因此详细了解该病的临床表型特征、发病机制、主要候选基因等,可为产前遗传咨询提供依据,从而进行生育指导。     

以生长发育迟缓为表现的Wolf-Hirschhorn综合征的临床特点及文献复习

目的 通过对以生长发育迟缓为主要表现的Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)进行文献复习及病例分析,研究其现状及进展,以期为临床诊断及治疗提供依据。方法 以儿保科门诊确诊的1例以生长发育迟缓为表现的WHS患儿为例,从遗传方式、临床表型与基因型的关系、诊断技术等方面对WHS进行探讨。结果 WHS的发生与多个基因相关, 单个基因的突变无法准确地解释病因,其临床表型复杂,体格及智力发育落后是常见的临床表现之一。 染色体微阵列分析(CMA)技术是目前诊断此病的首选检测方法。结论 临床医生需通过详细询问病史及体格检查发现疾病临床特点,运用恰当的细胞遗传学检测技术,对WHS的发病机制及遗传特点进行深入研究,为临床治疗及预后提供依据。     

柳州地区31例Turner综合征患儿临床分析

【目的】 分析和探讨Turner综合征染色体核型与临床特征的关系。 【方法】 对31例自2007年1月-2011年11月期间来柳州市妇幼保健院儿童保健科生长发育专科就诊的确诊为Turner综合征患儿临床资料进行回顾性分析。 【结果】 Turner综合征患儿的临床表现主要为身材矮小、青春发育年龄无第二性征发育或发育不良等,最常见的染色体核型为45,X且该核型患儿子宫卵巢发育较其它核型差。 【结论】 Turner综合征患儿的临床表现各异,对因生长迟缓、矮小就诊的女性患儿进行染色体检查很有必要。     

3p21.31微缺失综合征1例报告并文献复习

目的 提高对3p21.31微缺失综合征的临床诊断和基因特征的认识。方法 分析总结1例3p21.31微缺失综合征患儿的临床表型、辅助检查、诊断治疗及基因检测方面的资料,并文献复习。结果 患儿女,20 min,因“孕34⁺⁶周,生后反应低下”入院。入院后应用染色体芯片检测技术,并采用高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术(array-CGH)证实3p21.31区域微缺失,缺失片段大小为461 kb,该缺失区域内涉及多个OMIM疾病致病基因包括有QARS及LAMB2,患儿父母染色体芯片检查结果均未发现异常。复习文献报道3p21.31微缺失综合征的临床表型,主要有智力低下/发育迟缓、肌张力低下、弓形眉毛及眼睛异常。结论 发育迟缓伴眼睛异常需注意考虑3p21.31微缺失综合征可能,通过染色体芯片检测技术以及高密度寡核苷酸微阵列比较基因组杂交技术帮助诊断。     

特殊教育教师癫痫相关知识和态度分析

正癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征,临床表现具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点,可表现为运动、感觉、意识、精神、行为和自主神经等不同程度的障碍~([1])。国内有报道,癫痫患者中的智力低下者占53.4%,且发作率越高,智力低下发生率越高,反之,智力低下患者中,约50%有过癫痫的发作~([2]);45%的脑瘫患儿伴有癫痫~([3])。为了更好地对特殊儿童进行教