大鼠血浆中抗精神分裂症候选新药SIPI6360立体异构体的LC-MS/MS法测定

建立了液相色谱-串联质谱法拆分并测定大鼠血浆中SIPI6360的立体异构体.采用Daicel Chiralpak IA手性柱,以甲醇为流动相,采用ESI源正离子模式、多反应监测进行定量分析.结果显示,(R)-(+)-SIPI6360与(S)-(-)-SIPI6360立体异构体分离良好,在0.5～100 ng/ml浓度范围内线性关系良好.方法回收率为94.0％～102.8％,批内和批间RSD小于5.2％和11.4％.     

Indoprofen及其光学异构体的生物活性

Indoprofen (α[4-(2-异氮茚满基-1-酮基)-苯基]丙酸)是非甾体镇痛消炎药。分子中有一不对称碳原子,故有(S)-(+)、(R)-(-)二种光学异构体与外消旋化合物。本文研究光学对映体及其外消旋化合物的生物活性及毒性。动物试验表明:外消旋物、(S)-(+)、(R)-(-)异构体抗角叉菜胶引起大白鼠水肿的半数有效剂量(mg/     

1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶立体异构体的合成及其镇痛作用

合成了具有强效镇痛活性的3-甲基芬太尼衍生物1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶(1)及其顺(±)反-(±)-和顺-( )-、顺-(-)-异构体。小白鼠热板试验结果表明,其异构体的构效关系类似于3-甲基芬太尼,但1-乙基的β-苯基被 Me_2C=CH 基取代后降低了分子对阿片受体作用的立体选择性。     

瑞格列奈关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成

目的研究合成非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈的关键中间体(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成工艺。方法以邻氟苯甲醛(1)为起始原料,首先与盐酸羟胺反应生成邻氟苯甲醛肟(2),再经脱水生成邻氟苯腈(3),然后与哌啶进行胺解反应生成邻哌啶基苯腈(4),再与溴代异丁基镁进行格氏反应生成亚胺衍生物(5),最后经硼氢化钠还原生成消旋伯胺(6),经与N-乙酰-L-谷氨酸成盐、拆分、氢氧化钠水解得到目标产物S-(6)。结果以邻氟苯甲醛为起始原料,经6步反应合成了(S)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,总收率达15.4%,目标产物结构经ESI-MS、1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。     

帕潘立酮（paliperidone）

帕潘立酮(paliperidone)是2006年12月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市的治疗精神分裂的新药。该药由强生公司的子公司杨森公司开发研制,商品名In-vega,为口服控释片。帕潘立酮是自2003年以来FDA批准的第一个治疗精神分裂症的处方药[1]。帕潘立酮中文化学名称:(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮;英文化学名称:(±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyri midi…     

抗疟活性化合物─3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基] 丙酸的合成与结构鉴定

 目的: 合成哌喹的一种活性代谢物3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸。方法: 以哌嗪、4,7-二氯喹啉为原料,采用氨基保护、取代、脱保护、水解等反应合成3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸,并结合硅胶柱层析洗脱分离纯化样品。结果: 成功制备了3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸,产率为62.1%,其结构并通过IR,1H-NMR,13C-NMR,HRMS图谱加以确证。结论: 本合成方法操作简单,产率高,适用于以4-哌嗪基喹啉为母核的一系列衍生物的合成。     

4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进

目的改进4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺(SB-431542)的合成工艺.方法关键中间体4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-N-1-羟基咪唑-2-基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3]还原得到4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯腈(2);2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB-431542.结果与讨论中间体和终产物经1H-NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符.该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt)3].     

3-取代-1(3H)-异苯并呋喃酮光学异构体的合成及抗血小板活性初步研究

目的为开发高效、低毒的新型抗脑卒中药物,设计一系列3-取-代1(3H)-异苯并呋喃酮衍生物,研究这类化合物的抗血小板活性。方法以邻苯二甲酸酐为起始原料合成了一系列3-取代-1(3H)-异苯并呋喃酮6a-g以及7a-g,拆分了化合物6a-g。使用Born氏法体外实验评价了这类化合物的抗血小板活性。结果抗血小板活性强弱顺序为:l-异构体>dl消旋体>d-异构体;烷基苯酞的活性要强于相应的烯基苯酞。所合成的目标化合物活性均弱于正丁基苯酞(NBP,6c)及阿司匹林(Asp)。结论异苯并呋喃酮类化合物抗血小板活性可能与分子大小及构型有关,不同取代基作用强度总体趋势随取代基增大而减弱,体内生物大分子可能对该类化合物存在立体选择性。     

3-甲基吲哚的制备

3-甲基吲哚(skatole,1)是应用广泛的医药及化工中间体,可用于制备抗局部缺血药物[1]、前列腺疾病治疗药[2]和记忆增强及镇痛药[3]等.1有多种合成方法,如2'-硝基-2-苯基异丙烯合成法[4]、2'-碘-3-苯胺基-1-丙烯合成法[5]和3-甲基吲哚满脱氢合成法[6]等.     

抗胆碱药3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基-乙氧基)奎宁环烷的立体化学和构效关系

研究了强效抗胆碱药dl-3-(2-苯基-2-环戊基-2-羟基-乙氧基)-奎宁环烷的四个光学异构体的两种不对称合成方法,用HPLC检测了异构体含量,讨论了构效关系。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯的合成

在催醒安的邻位和对位异构体及其同系物的苯坏上引入烷基后,可以增强抑制胆碱酯酶的活性,我们乃进一步在催醒安及其同系物的苯环不同位置上引入叔丁基,合成了一系列二甲氨基甲酸-[3-(烷氨基)烷氧基-4(5)-叔丁基]苯酯(Ⅰ_(1～13)和Ⅱ_(1～5))(表2),以探索对活性的影响。     

可逆性胆碱酯酶抑制剂:二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯的合成

前报报道在“催醒安”的对位异构体的苯环上引入烷基,可以增强对胆碱酯酶的抑制作用。为了探索在邻位异构体(Ⅰ)的苯环上引入烷基对生理活性的影响,合成了二甲氨基甲酸-[2-(2-二甲氨基)乙氧基-4(或5)-特丁基]苯酯(Ⅱ)。     

改进顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯的合成工艺

目的 改进酮康唑的重要中间体顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯的合成工艺.方法 以间二氯苯为原料,经过傅-克酰基化、甘油环合、溴代、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解、对甲苯磺酰化等八步反应合成目标产物.结果 合成的目标化合物的熔点和核磁共振氢谱与相关文献一致,总收率为19.1%.结论 改进后的合成工艺条件温和,操作简便,适用于放大制备.     

抗M胆碱受体手性药物盐酸戊乙奎醚外消旋体及其四个光学异构体的药物动力学与药效学研究

目的 研究比较抗M胆碱受体手性药物盐酸戊乙奎醚（PHC）外消旋体及其四个光学异构体在动物体内外的药物动力学与分布及药效学特性。方法 （1）以氘标PHC—D5为内标，采用气相色谱-质谱检测法的选择性离子监删（SIM）定量测定家兔与小鼠体内PHC外消旋体及其四个光学异构体的血浆含量与主要组织分布特点。（2）采用放射性配体-受体结合实验，研究PCH及其四个光学异构体对豚鼠组织中M受体的作用。     

(Z)-2 - [(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯的制备方法

摘要：本文探索头孢洛扎中间体的制备方法。首先将起始物料2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸与甲醇进行 反应得到化合物1,然后化合物1与盐酸羟胺反应得到化合物2,其次化合物2与α-溴代异丁酸叔丁酯进行缩合反应得到化合物3, 最后通过水解反应制备(Z)-2-[(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(简称TATD)。该产品的纯度 与总摩尔收率分别为99.1%、66.1%,且反应原料易得,适合工业化规模生产。     

(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-羟甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[420]辛-2-烯-2-甲酸的合成研究

目的　制备(6R,7R) - 7-[2 -呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基] - 3-羟甲基- 8-氧代- 5 -硫杂- 1-氮杂二环[4 2 0]辛- 2 -烯- 2 -甲酸。方法　通过7-氨基头孢烷酸的水解,生成去乙酰基7-氨基头孢烷酸,再与2 - (2 -呋喃基)- 2 -甲氧亚胺基乙酸氯反应进行7位氨基的酰化制备上述医药中间体。结果及结论　适宜的反应条件为:7-氨基头孢烷酸在- 2 5℃水解,与2 - (2 -呋喃基) - 2 -甲氧亚胺基乙酰氯在- 10℃反应,二者的摩尔比为1 0∶1. 15,收率可达80 %。     

抗霉菌药1-[β-(对硝基苯氧基)-2,4-二氯苯乙基]咪唑硝酸盐的合成

合成抗霉菌药1-[β-(对-硝基苯氧基)-2,4-二氯苯乙基]咪唑时,制备2',4'-二氯-2-(1-咪唑基)苯乙酮(Ⅲ),用过量咪唑作缩合剂效果较好(过量咪唑可以回收)。α-(2,4-二氯苯基)咪唑-1-乙醇和对-硝基氯苯缩合时,使用极性和非极性溶剂并使用适当触媒优于用四氢呋喃。     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

(S)-(+)-2-氨基丙醇的KBH4还原合成法

(S) - ( + ) - 2 -氨基丙醇 ( 1 )为合成左氟沙星的关键手性中间体。本刊曾发表用 Li Al H4 为还原剂 ,把L-氨基丙酸 ( 2 )直接还原制得 1的工艺 ,及用Na BH4 或 KBH4 的 BER树脂为还原剂还原 L-氨基丙酸乙酯盐酸盐 ( 3a)来制备 1的方法 [1～ 4 ]。文献 [5]也报道了用高沸点的乙二醇二甲醚为溶剂 ,把KBH4 和 Zn Cl2 制成 Zn( BH4 ) 2 还原剂 ,还原 3a制备 1来提高收率 ( 60 % )的还原方法。除文献[1] 外 ,其它文献均从 2的乙酯盐酸盐 ( 3a)用不同的还原剂还原制得 1。还原剂 Li Al H4 和 Na BH4 价格较昂贵 ,不宜采用。KBH4 的…     

抗疟药的研究 1,3-双[4-[2-(取代苯乙烯基)吡啶基-4-]哌嗪基-1-]丙烷的合成及其抗疟活性

2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类化合物(Ⅰ)对感染伯氏鼠疟原虫的小鼠具有较好的治疗作用~[1]。为了提高这类化合物的抗疟作用并延长其作用时间,我们模拟长效抗疟药喹哌(Ⅱ)的结构特点,合成了双分子化合物——1,3-双[4-[2-(取代苯乙烯基)吡啶基-4-哌嗪基-1-]丙烷(Ⅲ)。