肺移植后闭塞性细支气管炎的病理机制和药物治疗

肺移植的长期成功率受到慢性移植物功能障碍的限制,而慢性移植物功能障碍主要原因是闭塞性细支气管炎(OB)。OB形成的病理机制涉及异常的呼吸道上皮重塑、血管重塑、基质重塑和淋巴系统新生。一个潜在的机制是损伤和异常重塑的恶性循环,导致OB不断加重。也就是说,解剖和功能的异常(如上皮重塑减弱黏膜纤毛清除能力,加重误吸相关的损伤)诱导和恶化免疫介导和非免疫介导通路。本文综述了OB发生的病理机制和药物治疗的新进展。     

TLR-NF-κB信号通路与慢性扁桃体炎的发病机制相关进展

Toll样受体为联系固有免疫与适应性免疫的重要细胞跨膜蛋白,在免疫及炎症性疾病的发病机制中具有重要作用。目前认为慢性扁桃体炎的病因及发病机制主要是急性扁桃体炎反复发作导致机体免疫力低下,细菌感染及扁桃体隐窝引流不畅而引发的慢性炎症反应。因此,基于Toll样受体介导的TLR-NF-κB信号通路在慢性扁桃体炎的发病机制中的重要意义,采用关键词进行文献检索,总结目前TLR-NF-κB信号通路及慢性扁桃体炎的发病机制的研究成果,对TLR-NF-κB信号通路与慢性扁桃体炎的发病机制相关研究进行综述如下。     

小鼠同种气管异位移植建立闭塞性细支气管炎动物模型

目的 闭塞性细支气管炎(OB)是临床肺移植后主要致死因素且发病机制不清,拟用小鼠气管异位移植模拟OB的病变过程,为研究OB提供动物模型.方法 将小鼠分成同基因移植对照组(BALB/C→BALB/C)与异基因移植实验组(BALB/C→C57BL/6)两大组,供体小鼠气管移植到受体小鼠背部两侧皮下,术后3、7、14、21、28 d取出气管移植物,苏木精-伊红染色观察比较组织形态改变,统计分析其上皮覆盖率和管腔闭塞率.结果 共完成70例小鼠气管同种异位移植手术,手术成功率94.3%.不同取材时间,同基因对照组和异基因实验组气管移植物苏木精-伊红染色有不同改变,其中以术后21 d实验组气管移植物OB改变最为典型,而对照组气管移植物组织结构基本正常,此时上皮覆盖率两组分别为:0%和(92±6)%,管腔闭塞率两组分别为:(73±12)%和<3%,差异均有显著性意义.结论 小鼠气管异位移植成功模拟肺移植后OB的病变过程,术后21 d可作为研究OB的重要时间点.手术操作简便,成功率高,技术稳定.适用于临床肺移植术后OB的发病机制和治疗学的研究.     

滤泡辅助性T细胞及其在抗体介导的肺移植排斥反应中作用的研究进展

伴有新生供者特异性抗体(donor-specific antibodies, DSA)产生的体液免疫或抗体介导的排斥反应已成为器官移植后长期生存的重要障碍，1/3同种异体移植物的功能丧失与之密切相关。由于肺区别于其他实体器官，致使约50%接受同种异体肺移植的患者都会发生慢性排斥反应，临床表现为慢性移植肺功能障碍(chronic lung allograft dysfunction, CLAD)。肺移植慢性排斥反应具有两种不同的临床亚型：限制性CLAD(restrictive CLAD, rCLAD)或称限制性移植物综合征(restrictive allograft syndrome, RAS)和闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS),其中rCLAD/RAS患者的生存率明显低于BOS患者。最新的小鼠模型研究证实，B细胞及其分泌的供者特异性抗体(即同种抗体)在肺移植后RAS的同种移植物纤维化中发挥了不可或缺的作用。因此，为了预防和更好地治疗肺移植患者的同种异体排斥反应，需要深入探究启动和维持B细胞介导的抗供者免疫应答的具体机制...     

肥大细胞在器官移植中的免疫学作用

对肥大细胞(mast cell,MC)的研究多关注于其通过IgE受体介导Ⅰ型超敏反应。近年来,发现肥大细胞还可以作为功能多样化的细胞参与固有和适应性免疫反应。在器官移植中肥大细胞可能发挥双重作用,一方面通过分泌一系列抑炎因子以及与调节性T细胞(regulatory Tcells,Treg)相互作用发挥免疫负调节作用,另一方面通过脱颗粒释放促炎因子,介导炎症的发生,打破外周免疫耐受,促进纤维化的形成,导致慢性移植物衰竭。肥大细胞在器官移植中的详尽作用机制有待于进一步研究。     

肾移植后移植物慢性衰竭的危险因素

临床尸体肾移植中的慢性移植物排斥仍是一个主要障碍,涉及多种特异性免疫和非特异性的因素,所以,称之为“慢性移植物衰竭”(即慢性移植物管腔闭合性血管病)较适宜。影响临床肾移植长期移植结果的因素是: 1.供者与受者的年龄 2.保存时间(冷缺血时间)     

PI3K/AKT信号通路与寻常型银屑病表皮增殖失调的相关性研究

寻常型银屑病（psoriasis vulgaris）是一种具有顽固性、易复发特点的以红斑、鳞屑为主要表现的慢性炎性皮肤病。目前其发病机制尚未完全阐明,普遍认为多与免疫、感染、代谢障碍、遗传及精神因素等有关,近年主要研究其在免疫方面的发病机制,多认为是通过免疫介导的共同信号通路引起角质形成细胞增殖过度,但目前角质细胞过度增殖机制尚未清楚,本文主要从PI₃K/AKT信号通路与银屑病表皮增殖的关系方面做一综述。     

Wnt/β-catenin信号通路在强直性脊柱炎成骨中的研究进展

强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节和脊柱关节受累为主的免疫介导的慢性炎症性疾病,其主要病理特点为附着点炎和新骨形成导致关节融合,目前发病机制尚不明确。Wnt信号通路在正常骨稳态特别是成骨细胞新骨形成中尤为关键,可能在AS发病机制中发挥重要作用。研究表明慢性炎症和遗传调控能够通过Wnt信号通路共同参与AS新骨形成。本文主要就近年来Wnt/β-catenin信号通路在AS骨代谢中的影响作一综述。     

Th17&Treg细胞在肺移植后OB的研究进展

肺移植是终末期肺病唯一有效的治疗方式,移植后慢性排斥反应主要表现为闭塞性细支气管炎( obliterative bronchiolitis,OB),OB是导致肺移植患者长期存活率较低的主要原因,其5年存活率仅有30％ ～40％.目前临床对OB的治疗效果不佳,因此寻找一种新的治疗策略具有重要的临床意义,然而OB的发生机制至今仍不清楚,探索OB的危险因素与发病机制为防治新策略的研究奠定重要的基础.Th17&Treg细胞以及相互作用与OB的发生发展存在着密切的联系,Th 17 &Treg细胞是CD4 +T细胞的两个亚群,以分泌IL-17为特征的Th17细胞参与一系列炎症反应、自身免疫性疾病以及移植排斥反应的发生发展,而Treg细胞对移植排斥、自身免疫性疾病等具有重要的调节功能.本文就这一方面的研究进展做一简要综述.     

大鼠肺移植受体OB与细胞凋亡关系的初步研究

目的探讨大鼠肺移植受体闭塞性细支气管炎(OB)与细胞凋亡的关系。方法采用大鼠气管异位移植模型模拟肺移植术后OB。随机分为对照组、移植组和免疫抑制剂治疗组,分别于术后7、14和28?d取出移植物。原位末端标记法（TUNEL）检测移植气管细胞凋亡情况;免疫组织化学EnVison法检测移植气管Caspase 3和Bax基因蛋白的表达。结果① 动物模型气管HE染色检测到术后排斥反应,与OB组织学改变符合;② TUNEL检测到大鼠OB模型存在细胞凋亡,免疫抑制剂治疗组较移植组细胞凋亡数少,移植中后期两组差异有统计学意义（P＜0.05）;③ 免疫组织化学检测到大鼠OB模型Caspase 3、Bax基因蛋白表达在移植组和免疫抑制剂治疗组增高,移植中后期两组差异有统计学意义（P＜0.05）。结论① 大鼠肺移植受体OB与细胞凋亡相关;② 抑制细胞凋亡可治疗肺移植受体OB。     

肺移植慢性排异反应动物模型研究进展

慢性排异反应是导致肺移植后期移植失败的主要原因。闭塞性细支气管炎(obliterative bronchiolitis, OB) 是肺移植后慢性排异反应的最主要病理学特征改变。而动物模型在肺移植慢性排异反应研究过程中,起到了不可或缺的作用。到目前为止,已经有多种动物模型被建立并用来模拟人类肺移植后中、远期慢性排异反应。但这些动物移植模型都或多或少存在缺陷。近年来,发展出的小鼠原位肺移植模型为研究OB提供了潜在可能。本文通过回顾各类肺相关移植模型的建立,对之间优缺点进行分析比较,探讨今后肺移植慢性排异疾病模型建立的可能途径。     

肺移植后OB动物模型的研究进展

肺移植（lung transplantation,LT）已成为治疗终末期肺疾病患者生命的一个重要手段。细支气管闭塞综合征（bronchiolitis obliterans syndrome,BOS）作为LT术后的一种并发症广泛存在,其特征性病理表现为闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis,OB）：细支气管周围有淋巴细胞浸润,最终导致纤维瘢痕的形成和细支气管闭塞。理想的动物模型有助于研究的进一步开展。目前,研究肺移植缺少一种理想的动物模型。了解肺移植后闭塞性细支气管炎的发病机制,有助于改善肺移植病人的生活质量,延长肺移植后患者生存率。本研究23将就肺移植后的闭塞性细支气管炎模型做一综述。     

肺移植后闭塞性细支气管炎大鼠模型建立及其miRNA表达谱分析

目的 探索建立大鼠原位气管移植模拟肺移植后闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis,OB）的病理生理过程,为研究肺移植后OB中microRNA （miRNA）表达谱分析提供理想的动物模型.方法 通过近交系大鼠原位气管移植,建立模拟肺移植后发生OB的动物模型.模型成功后使用HE染色对气管移植模型进行评估;提取移植气管组织进行microarray芯片检测,同时应用实时定量RT-PCR（RT-qPCR）验证miRNAs芯片结果的可靠性.结果 成功建立了大鼠原位气管移植的模型26/30例（成功率为86.67％）;术后4周移植气管病理检查提示“移植气管炎症细胞浸润和纤维组织增生”,模型OB的发生率为100％.miRNA芯片筛选出移植气管OB组织中表达上调15个和下调14个;验证其中显著上调miR-146a、miR-155和显著下调miR-451结果与检测结果具有较好的一致性.结论 原位气管移植能够稳定形成模拟肺移植后OB的气道阻塞性病变,可适用于肺移植后OB的miRNA表达谱分析研究的动物模型.     

Thl7＆Treg细胞在肺移植后OB的研究进展

肺移植是终末期肺病唯一有效的治疗方式,移植后慢性排斥反应主要表现为闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis,OB）,OB是导致肺移植患者长期存活率较低的主要原因,其5年存活率仅有30%~40%。目前临床对OB的治疗效果不佳,因此寻找一种新的治疗策略具有重要的临床意义,然而OB的发生机制至今仍不清楚,探索OB的危险因素与发病机制为防治新策略的研究奠定重要的基础。Th17＆Treg细胞以及相互作用与OB的发生发展存在着密切的联系,Th17＆Treg细胞是CD4＋T细胞的两个亚群,以分泌IL-17为特征的Th17细胞参与一系列炎症反应、自身免疫性疾病以及移植排斥反应的发生发展,而Treg细胞对移植排斥、自身免疫性疾病等具有重要的调节功能。本文就这一方面的研究进展做一简要综述。     

9例儿童异基因造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征的临床特征

目的 分析儿童异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后并发闭塞性细支气管炎综合征(BOS)的临床特征。 方法 收集2014年8月至2021年3月于山东省千佛山医院住院行allo-HSCT后确诊BOS的9例患儿的病历资料,回顾性分析9例患儿的临床症状、胸部高分辨CT、肺功能、诊断以及治疗。 结果 9例患儿allo-HSCT术后出现BOS的时间为(9.3±4.4)个月,主要临床表现为干咳、气喘。BOS在胸部高分辨CT中的主要表现为支气管壁增厚、支气管扩张和马赛克征等。肺功能改变以阻塞性通气功能障碍同时伴有弥散功能下降为主。allo-HSCT后BOS的治疗主要以免疫抑制剂和糖皮质激素为主,9 例患儿治疗后均好转。 结论 BOS是儿童行allo-HSCT治疗后发生在肺部的排异表现,其临床表现、肺功能以及胸部CT表现缺乏特异性。BOS会造成肺部不可逆性损害,移植后患儿需规律行肺功能检查以早诊断、早治疗。     

大鼠小体积肝移植后早期肺组织内炎症因子的表达及其意义

目的　探讨大鼠小体积肝移植后早期肺组织内肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素 1β(IL 1β)及细胞间粘附分子 1(ICAM 1)mRNA的表达及其意义。 方法　用 15 0只大鼠建立全肝、5 0 %及 30 %小体积肝移植模型 ,分别于术后 0 5、2、6和 2 4h处死大鼠 ,同时以假手术组作为对照。ELISA法检测血浆TNFα含量 ,RT PCR方法检测肺组织内TNFα、IL 1β及ICAM 1mRNA表达 ,比色法检测肺组织内髓过氧化物酶 (MPO)的活性 ,同时行常规病理学检查。结果　 (1)血浆TNFα高峰出现于术后 2h ,全肝移植组在移植后 2h高于 30 %肝移植组 (P <0 0 5 )。 (2 )全肝移植组和 5 0 %肝移植组TNFαmRNA表达在移植后 2h和 6h表达水平均高于 30 %肝移植组和假手术组 (P <0 0 1,P <0 0 5 ) ,其表达高峰均出现在术后 2 4h ;假手术组IL 1βmRNA无表达 ,肝移植组呈中等强度表达 ,但各组在各时点差异无显著意义 ;移植组在各时点ICAM 1mRNA表达均高于假手术组 (P<0 0 1,P <0 0 5 ) ,但各移植组间在各时点的差异无显著意义。 (3)MPO活性 :移植各组均高于假手术组 (P <0 0 1) ,全肝和 5 0 %肝移植组活性高峰出现于移植后 2h ,而 30 %肝移植组出现于移植后 6h ,且血浆TNFα水平与肺组织MPO活性呈正相关 (r =0 4 2 2 ,P <0 0 5 )。 (4 )病     

阻断CD40-CD40L信号通路对小鼠肺移植术后闭塞性细支气管炎的影响

目的 本研究使用抗CD40L抗体（克隆号：MR1）阻断CD40-CD40L信号通路,利用小鼠原位左肺移植模型,对比其与传统免疫抑制剂环孢素/甲泼尼龙对小鼠术后移植物闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis,OB）的治疗效果,并进一步评估其对移植物术后损伤的影响及相应机制,为临床肺移植术后治疗方法提供新思路。方法 构建小鼠原位左肺移植模型,以野生型Balb/c小鼠作为供体小鼠,野生型C57BL/6小鼠作为受体小鼠。移植术后10 d,牺牲小鼠,采用苏木精/伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色、Masson染色以及中性粒细胞特异性染色（抗髓过氧化物酶）,观察各组移植左肺的组织病理学改变,利用实时荧光定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）技术检测移植物中白细胞介素-17A（interleukin-17A,IL-17A） mRNA的表达水平的变化。结果 术后10 d,注射了环孢素/甲泼尼龙和抗CD40L抗体治疗的小鼠,移植左肺外观体积增大;病理结果显示抗CD40L抗体治疗组较环孢素/甲泼尼龙治疗组炎性细胞浸润和OB现象得到有效缓解（P<0.05）,中性粒细胞浸润显著减少（P<0.01）;抗CD40L抗体治疗组移植物中IL-17A mRNA表达水平,较环孢素/甲泼尼龙治疗组显著降低（P<0.01）。结论 利用抗CD40L抗体阻断CD40-CD40L信号通路能够有效保护移植物细支气管上皮,缓解小鼠肺移植术后急性排斥和OB反应以及小气道损伤,且效果优于传统抑制剂环孢素/甲泼尼龙。     

吸呼气低剂量动态CT显示的空气滞留在预测骨髓移植术后早期阻塞性细支气管炎中的价值

目的 使用吸呼气低剂量动态CT扫描评价在骨髓移植术后阻塞性细支气管炎(BOS)发生前的空气滞留特点和分级,探讨能否根据空气滞留预测BOS的发生。方法 对33例骨髓移植术后BOS患者(BOS组)和111例骨髓移植术后正常人群(正常对照组)进行对照性分析,BOS 组的CT图像主要依据在BOS发生前的最后一次扫描结果。评价内容包括空气滞留的发生率、动态变化及诊断效能。结果 BOS组的空气滞留(尤其马赛克和广泛性空气滞留)的发生率高于正常对照组(P=0.03)。BOS组的总体空气滞留评分的平均值高于正常对照组（P＝0.01）。随疾病的发展而加重的空气滞留多见于BOS组(50.0%,9/18),而空气滞留范围减少、消失或间断出现多见于正常对照组(60.0%,15/25)。当把马赛克空气滞留或广泛性空气滞留作为诊断标准时,诊断特异度较高(90.5%,96.7%),敏感度较低(29.4%,15.8%)。结论 空气滞留征象可以为骨髓移植术后BOS的发生提供一定的预测信息,马赛克空气滞留和广泛性空气滞留是特异性较高但是不敏感的CT征象。