MR-Egger回归在孟德尔随机化分析中的应用

 目的 探讨MR-Egger回归在孟德尔随机化分析中的应用。方法 利用全基因组关联研究结果确定工具变量,通过MR-Egger回归进行两样本孟德尔随机化分析来检验高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol,HDL-C）和冠状动脉疾病之间的因果效应,评估潜在工具变量的多效性,并将MR-Egger回归结果与逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）结果进行比较。结果 共纳入120个单核苷酸多态性构建工具变量。IVW结果表明HDL-C与冠状动脉疾病之间存在显著的因果关联（OR=0.82,95% CI：0.75~0.89）。MR-Egger回归结果显示HDL-C与冠状动脉疾病之间不存在因果关联（OR=0.96,95% CI：0.83~1.11）,并提示基因工具变量存在显著的多效性（截距：-0.01,P=0.008）。结论 MR-Egger回归在孟德尔随机化分析中有一定的应用价值,尤其是在多效性偏倚存在的情况下能给出准确的因果效应估计。     

强直性脊柱炎可能增加精神障碍的风险：基于两样本孟德尔随机化方法

目的：采用两样本孟德尔随机化（two-sample Mendelian randomization,TSMR）分析方法，探讨强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）与精神障碍之间潜在的因果关联，从遗传学角度为AS患者早期预防精神障碍的发生发展提供参考。方法：通过对非重叠全基因组关联研究公开数据进行筛选，以AS作为暴露数据，精神障碍（双相情感障碍和重度抑郁症、神经性厌食症、阿尔茨海默病、焦虑病）作为结局数据，采用逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）作为该研究评估因果效应的主要分析方法，MR-Egger法、加权中位数法（weighted median）、加权模型（weighted mode）、简单模型（simple mode）等作为补充方法，并通过Cochran’s Q、MR-Egger-intercept进行敏感性分析。结果：(1)IVW结果表明遗传预测的AS与双相情感障碍和重度抑郁症（OR=1.055,95%CI=1.019～1.093,P=0.003）、神经性厌食症（OR=1.370,95%CI=1.068～1.759,...     

肠道菌群和代谢相关脂肪性肝病的因果关联：一项双样本孟德尔随机化研究

目的 肠道菌群在代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）的发展过程中扮演着重要角色,但两者之间的具体联系尚不清楚,本研究旨在从遗传学的角度推断两者因果关系。方法 从MiBioGen联盟发表的肠道微生物组GWAS(genome-wide association studies)研究中获取汇总统计数据,筛选遗传变异点作为工具变量（instrumental variables,IV）。利用反向方差加权（inverse variance weighted,IVW）,加权中位数（weighted median,WE）和MR-Egger回归进行双样本孟德尔随机化分析。通过敏感性分析检验异质性、水平多效性和结果的稳定性。结果 IVW结果显示,乳酸杆菌科（OR=0.830,95%CI 0.708～0.973, P<0.05）,克里斯滕森菌属R7群（OR=0.737,95%CI 0.589～0.920, P<0.01）,罗氏菌属（OR=0.501,95%CI 0.732-0.989, P<0.05）可能是MAF...     

运用孟德尔随机化探索肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病的因果关联

目的 采用孟德尔随机化分析方法探讨肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之间的因果关联。方法 肠道微生物群的遗传工具变量是从18 340例参与者的全基因关联研究确定的,NAFLD的汇总统计数据来自FinnGen数据库,该数据库提供了894例NAFLD病例的数据和217 898例对照,使用IVW方法作为主要分析,为了检验结果的稳健性,还采用了MR-Egger法、WM法、Simple Mode法、Weighted Mode法进行了孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果 丙型变形菌纲IVW结果显示(OR=0.621,95%CI=0.412～0.934,P=0.022);肠杆菌科IVW结果显示(OR=1.481,95%CI=1.069～2.053,P=0.018);毛螺菌科IVW结果显示(OR=1.405,95%CI=1.036～1.904,P=0.029);普氏菌属7 IVW结果显示(OR=0.834,95%CI=0.714～0.974,P=0.021);普氏菌属9 IVW结果显示(OR=1.251,95%CI=1.025～1.527,P=0.027);脱硫弧...     

变应性鼻炎与哮喘的因果关联分析

目的 通过两样本双向的孟德尔随机化研究探讨变应性鼻炎与哮喘的因果关系。方法 利用全基因组关联研究汇总数据,其中变应性鼻炎来自于英国UKB数据库,包括18 934例患者,64 595例对照;哮喘来自于芬兰数据库,包括20 629例患者,135 449例对照。利用逆方差加权(IVW)、MR′Egger、加权中位数和加权模式等方法进行MR分析。采用Cochrane′s Q检验识别MR结果中的异质性。进行MR-Egger截距检验和MR多向性残差和离群值(MR-PRESSO)检测水平多效性。采用留一法检验评估因果关联的可靠性。结果 IVW结果显示,变应性鼻炎与哮喘呈正相关,OR值为5.290(95%CI 2.200～12.716,P<0.001)。Egger-intercept的值为-0.006,不存在水平多效性。留一检验证实了这种关联的可靠性。IVW结果显示,哮喘与变应性鼻炎之间也存在着正相关,OR值为1.051(95%CI 1.031～1.073,P<0.001)。Egger-intercept的值为-0.006,说明不存在水平多效性。留一检验结果显示这种关联的可靠性。结论 变应...     

基于孟德尔随机化探讨胃食管反流与间质性肺病的双向因果关系

目的：临床观察及流行病学调查发现胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease,GERD）与间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）具有相关性，本文章旨在通过孟德尔随机化分析（Mendelian randomization,MR）方法，研究GERD与ILD是否相互存在因果关联，以及这些关联的方向性。方法：从全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）汇总数据中选择符合条件的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）作为工具变量（instrumental variables,IVs）进行分析，分别采用逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）、MR-Egger回归分析、加权中位数法（weighted median estimator,WME）等进行两样本孟德尔随机化分析，其中IVW用于主要分析；在进行敏感性分析时，采用MR-PRESSO检验和MR-Egger回归分析以检测和纠正水平多效性；采用留一法...     

平均血小板体积与心脑血管疾病的孟德尔随机化研究

目的 血小板大小反映了血小板的活性,但平均血小板体积(MPV)与心脑血管疾病风险之间的因果关系并不清楚。本研究旨在通过孟德尔随机化研究(MR)确定MPV和常见心脑血管疾病之间的因果关系。方法 从全基因组关联研究(GWAS)公开数据库中筛选出与MPV相关的(P<5×10^-8)单核苷酸多态性位点(SNPs)作为工具变量。研究结局主要包括冠心病(CAD)、心肌梗死(MI)和缺血性脑卒中(IS)。逆方差加权法(IVW)为评估因果效应的主要分析方法。敏感性分析主要包括水平多效性、异质性检验、逐个剔除敏感性检验等。结果 IVW结果表明MPV与IS之间存在因果关系(OR=2.493,95%CI:1.092～5.694,P=0.030),MPV与CAD(OR=1.003,95%CI:0.985～1.022,P=0.707)、MI(OR=0.999,95%CI:0.983～1.014,P=0.853)不存在因果关系。MPV与IS、CAD和MI相应的MR-Egger结果表明水平多效性不会对MR分析结果造成偏倚(P_IS=0.867;P_CAD     

服用阿司匹林与子宫内膜癌发病风险的孟德尔随机化关系

目的 利用两样本孟德尔随机化研究方法,探讨服用阿司匹林与子宫内膜癌发病风险间的因果关系。方法 进行两样本孟德尔随机化分析,利用人类全基因组关联分析(GWAS)计算服用阿司匹林和子宫内膜样癌(EEC)及非子宫内膜样癌(NEC)发病风险之间的潜在因果关系。其中服用阿司匹林和EEC、NEC相关的单核苷酸多态性(SNP)数据均来自于GWAS catalog数据库。选择与服用阿司匹林强关联的SNPs作为工具变量,并借助逆方差加权法(IVW)、加权中位数法、MR Egger、简单模型、加权模型等多种统计学方法,以比值比(OR)评价服用阿司匹林与EEC及NEC风险之间的因果关系。结果 共纳入6个SNP作为工具变量,IVW方法显示服用阿司匹林可降低EEC的发病风险(OR=0.02,95%CI:0～0.28,P=0.005),而服用阿司匹林与NEC的发病风险之间无类似的因果关系(OR=0.00,95%CI:0.00～16.26,P=0.199)。另外几种统计学方法的结果与IVW方法显示的结果一致。敏感性分析表明,在对两类组织类型子宫内膜癌的研究中,异质性、水平多效性及留一法检验均显示工具变量的可靠性,无...     

儿童肥胖和2型糖尿病风险的两样本孟德尔随机化研究

目的 探讨儿童肥胖与2型糖尿病风险的因果关系。方法 使用公开的儿童肥胖全基因组关联研究(GWAS)汇总数据集为暴露因素,2型糖尿病为结局变量,运用逆方差加权法、加权中位数、MR-Egger回归法、简单众数法和加权众数法进行两样本孟德尔随机化法(TSMR)分析。结果 选择了5个单核苷酸多态性作为工具变量,TSMR分析结果为：逆方差加权法支持儿童肥胖与2型糖尿病风险之间的因果关系(OR=1.31,95%CI:1.12～1.52);MR-Egger回归法不支持因果关联(OR=2.03,95%CI:0.59～7.01);加权中位数方法支持存在因果关系(OR=1.24,95%CI:1.16～1.33);简单众数法支持存在因果关系(OR=1.27,95%CI:1.16～1.38);加权众数法支持存在因果关系(OR=1.27,95%CI:1.13～1.42)。结论 两样本孟德尔随机化法支持儿童肥胖与2型糖尿病风险增加存在因果关系。     

甲状腺功能减退与骨质疏松的因果关系：基于两样本孟德尔随机化研究

目的 通过两样本双向孟德尔随机化(MR)研究方法来探讨甲状腺功能减退(甲减)与骨质疏松的因果关系。方法 利用全基因组关联研究汇总数据,其中甲减退来自于英国UKB数据库,包括22 687例患者,440 246例对照,共计9 851 867个SNPs,骨质疏松来自于芬兰数据库,包括3203例患者,209 575例对照,共计16 380 452个SNPs。以SNPs作为工具变量,利用逆方差加权(IVW)、MR Egger、加权中位数和加权模式等方法进行MR分析。采用Cochrane’s Q检验来识别MR结果中的异质性。行MR-Egger截距检验和MR-PRESSO检验及“留一法”检验,以评估因果关联的可靠性。结果 共筛选出104个SNPs作为甲减的工具变量。基于IVW方法,甲状腺功能减退与骨质疏松呈正相关[OR=4.743(95%CI=1.343～16.756,P=0.015)]。IVW和MR-Egger的Q值及Q_P值分别为118.012(0.355)和117.973(0.331),Q_P>0.05,说明不存在异质性。Egger-interce...     

端粒长度与食管癌发生风险的孟德尔随机化研究

目的：采用孟德尔随机化方法,探索端粒长度与食管癌发生风险的关系,为食管癌防治提供理论依据。方法：利用中国人群食管癌的全基因组关联研究（genome?wide association studies,GWAS）中1 877例食管癌病例和2 084例无肿瘤独立对照样本,使用与白细胞端粒长度具有显著相关性的9个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）位点作为工具变量,通过遗传风险得分法（genetic risk score,GRS）和逆方差加权法（the inverse?variance weighting method,IVW）估计端粒长度与食管癌发生风险之间的关联。此外,根据年龄、性别做分层分析,探讨是否存在分层因素与暴露因素之间的交互作用。结果：孟德尔随机化分析结果显示端粒长度与食管癌发生风险无统计学上的显著关联,无论是基于基因型个体数据（individual?level data）的GRS法还是基于汇总数据（summarized data）的IVW法均得出一致的结果（GRS：OR=1.19,95%CI：0.81~1.77,P=0.380;IVW：OR=1.22,95%CI：0.81~1.84,P=0.380）。分层分析发现性别之间有层间异质性,但进一步分析各性别人群中端粒长度与食管癌的关系都没有得到显著性关联（女性：OR=0.83,95%CI：0.43~1.6,P=0.582;男性：OR=1.49,95%CI：0.91~2.44,P=0.115）。结论：研究尚未发现端粒长度与食管癌发生风险之间有显著性关联。     

基于两样本孟德尔随机化方法探讨睡眠与痛风的关联

[目的] 通过两样本孟德尔随机化设计,探讨睡眠与痛风之间的关联。[方法] 从一项包含763 813名参与者的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)中获取痛风遗传关联数据。以与打鼾、睡眠时间、睡眠类型、失眠及白日困倦程度等睡眠表型相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)作为工具变量,采用逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)评估遗传学预测的不同睡眠表型与痛风发生风险的关系。采用MR-Egger回归和孟德尔随机多态性残差和离群值(MR pleiotropy residual sum and outlier,MR-PRESSO)检验进行敏感性分析,以评估工具变量的多效性。进一步采用加权中位数法、简单中位数法、最大似然比法等分析方法检验结果的稳健性与可靠性。[结果] IVW结果显示,遗传学预测的打鼾[优势比(odds ratio,OR)=3.12,95%置信区间(confidence interval,CI)(1.21～8.05),PFDR=0.045]和失眠[OR=1.09,95%CI(1.04～1.15),PFDR=0.005]与痛风发生风险呈正相关,而睡眠时间、睡眠类型及白日困倦程度与痛风发生之间不存在统计学关联。MR-Egger回归提示上述因果关联未受到水平多效性影响,加权中位数法、简单中位数法、最大似然比法得出与IVW相似的结果。[结论] 打鼾、失眠与痛风发生风险呈正相关,纠正打鼾和失眠可能对痛风有一定的预防作用。     

基于孟德尔随机化探讨支气管哮喘与肠易激综合征的因果关系

目的 通过孟德尔随机化分析支气管哮喘和肠易激综合征之间的因果关系。方法 从全基因组关联研究数据库下载包含20 629例患者和135 449例对照的支气管哮喘数据集（finn-b-J10＿ASTHMA）以及含有4 605例患者和182 423例对照的肠易激综合征数据集（finn-b-K11＿IBS），筛选出64个单核苷酸多态性作为支气管哮喘的工具变量，27个单核苷酸多态性作为肠易激综合征的工具变量。分别使用逆方差加权、加权中位数、MR-Egger、加权模式和简单模式方法进行两样本双向孟德尔随机化分析，以优势比（OR）评估支气管哮喘与肠易激综合征的双向因果关联。利用留一法进行敏感性分析，MR-Egger拦截检验水平多效性，Cochran’s Q检测异质性。结果 逆方差加权分析结果显示支气管哮喘与肠易激综合征存在显著正相关关系（OR=1.131,95%CI:[1.027,1.245],P=0.012），肠易激综合征也与支气管哮喘存在显著正相关关系（OR=1.063,95%CI:[1.017,1.110],P=0.006）。留一法敏感性分析结果稳定，MR-Egger拦截检验无水平多效性，Coc...     

孟德尔随机化法探究TGF-β与AAMI后左室舒张末容积的关系

目的采用孟德尔随机化方法(MR)探究转化生长因子-β(TGF-β)水平与急性前壁心肌梗死(AAMI)急性期后左室舒张末容积(LVEDV)的因果关系。方法从基因组和表观基因组关联研究(GWAS/EWAS)数据库选取TGF-β和AAMI后LVEDV数据。TGF-β数据包括982例样本,LVEDV数据包括35 407例样本。选择与TGF-β独立相关的显著基因位点作为工具变量,分别使用逆方差加权法(IVW)、加权中位数、加权模式法及MR-Egger回归研究TGF-β与AAMI急性期后LVEDV的关系。结果逆方差加权法(IVW)法结果显示,TGF-β升高能增加AAMI后LVEDV扩大的风险(OR=1.021,95%CI:1.007～1.035,P=0.004)。与加权中位数法(OR=1.017,95%CI:1.008～1.026,P=2.26×10^-4)及加权模式法(OR=1.014,95%CI:1.000～1.028,P=0.043),结果一致。MR-Egger回归截距为-0.002(95%CI:-0.018～0.014,P=0.791),表明工具变量几乎不存在多效性。散...     

茶摄入量与消化系统恶性肿瘤的因果关联：两样本孟德尔随机化研究

目的：采用两样本的孟德尔随机化(two-sample mendelian randomization,TSMR)分析方法，探讨茶摄入量与消化系统恶性肿瘤之间的因果关联。方法：在欧洲人群的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)中选择与暴露因素茶摄入量密切相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)作为工具变量。英国生物库联合会(United Kingdom Biobank,UKB)提供了消化系统肿瘤的汇总统计数据作为结局变量，其中包括食道癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌及肝内胆管癌。采用逆方差加权(inverse-variance weighted,IVW)作为主要分析方法，并进行了异质性检验、多效性分析以及敏感性分析以评价研究的可靠性。结果：本研究在全基因组显著性水平(P<5×10^-8)上，共纳入32个独立与茶摄入量相关的SNPs作为工具变量。IVW分析方法显示，茶摄入量与发生肝癌或肝内胆管癌的风险增加相关(OR=1.0019,95%CI=1.0003～...     

基于孟德尔随机化方法探析衰弱与膝关节骨关节炎的因果关联

目的:采用两样本孟德尔随机化(MR)分析方法来研究衰弱与膝关节骨关节炎(KOA)发病风险的因果关系。方法:获取衰弱指数(FI)和KOA的全基因组关联研究(GWAS)数据,将单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量并选择敏感的SNPs进行分析。通过逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WM)、MR-Egger回归法等方法进行两样本MR分析,以OR值评估FI与KOA之间的因果关系。结果:仅IVW模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.86(1.25～2.76)。使用MR Egger和IVW法进行异质性检验,均提示存在异质性(P<0.005)。采用leave-one-out法进行敏感性分析,显示结果比较稳健。反向MR结果显示IVW、WM模型P值<0.05,其余统计模型均无意义(P>0.05)。IVW结果显示,OR值(95%CI)为1.09(1.02～1.16),P值=0.01。WM结果显示,OR值(95%CI)为1.07(1.01～1.13)。结论:FI与KOA存在双向因果关联。     

甲状腺功能障碍与腔隙性卒中的因果关系：一项双向、两样本孟德尔随机化研究

目的：通过两样本孟德尔随机分析（Mendelian randomization,MR）探讨甲状腺功能障碍与腔隙性卒中之间的因果关系。方法：从已发表的全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）中提取甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进和腔隙性卒中的GWAS汇总数据，分别包含494 577、172 938和254 459个样本。在正向MR分析中，本研究以甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进作为暴露，分别获取了103和5个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）作为工具变量（instrumental variable,IV），以腔隙性卒中作为结局。在反向MR分析中，以腔隙性卒中作为暴露获取了3个SNP作为IV，以甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进作为结局。双向MR分析均应用逆方差加权（inverse variance weighted,IVW）作为主要分析方法，加权中位数（weighted median,WM）和MR-Egger作为补充分析方法以评估因果效应。同时还进行了异质性和多效性检验并使用留一法分析评估结...     

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的研究方法,评估白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因果关系。方法 IL-1RA与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的SNP作为工具变量(instrumental variable, IV)。筛选敏感度试验,MR多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的IV的异质性和多效性。采用5种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted, IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger回归和简单众数法进行MR分析。结果 研究不存在异质性。固定效应模型的IVW显示, IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95% CI:1.01~1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95% CI:1.01~1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论 MR研究支持 IL-1RA水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。     

基于两样本孟德尔随机化方法分析低密度脂蛋白胆固醇与哮喘的因果关系

目的 以单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)为工具变量,基于孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)法探究低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与哮喘的因果关系。方法 根据全基因组关联研究(GWAS)的基因数据,借助MR-base平台,获得2020年3月10日至2023年3月10日样本量最大的LDL-C及哮喘的GWAS数据,筛选出与LDL-C相关的SNP(筛选条件设定为P<5×10^-8),通过逆方差加权分析法(IVW)、加权中位数法(WME)、加权模型、简单模型和MR-Egger法分析LDL-C与哮喘风险的关系,同时绘制SNP相关的LDL-C与哮喘风险的森林图及散点图。结果 筛选出的301个SNP均与哮喘不存在基因多效性(MR-Egger回归截距0.007)。所有的回归结果均显示,LDL-C为哮喘的危险因素,MR-Egger回归OR=1.609(95%CI 1.228～2.107)、WME OR=1.448(95%CI 1.266～1.656)、IVW OR=1.499(95%CI ...     

基于孟德尔随机化的DHA水平与ADHD的关系研究

目的 基于孟德尔随机化(MR)探讨二十二碳六烯酸(DHA)水平与注意缺陷与多动障碍(ADHD)发病的关系。方法 从已发表的全基因组关联研究数据(GWAS)中提取了DHA和ADHD的工具变量,为了确保研究结果的稳定性,ADHD数据集选自两个不同的研究。DHA水平的数据集包括115 006例个体,ADHD1数据集共55 374例个体涵盖20 183例病例和35 191例对照,ADHD2共225 534例个体涵盖38 691例病例和186 843例对照,进行全面MR分析和敏感性分析。应用逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归分析及加权中位数法(WM)进行MR分析,以优势比(OR)和回归系数(β)作为评价指标,对DHA与ADHD的双向因果关系进行探讨。结果 DHA与ADHD发病存在因果关系(ADHD1的IVW:OR=0.833,95%CI:0.719～0.964,P=0.014;ADHD2的IVW:OR=0.895,95%CI:0.808～0.992,P=0.034)。此外,发现ADHD与DHA存在反向因果关系(IVW:β=-0.073,95%CI:-0.103～-0.043,P<...