肥厚型心肌病基因学研究进展

肥厚型心肌病是一种比较常见的遗传心肌病,目前已发现20多个与肥厚型心肌病相关的致病基因。但基因型与表型的关系目前尚无定论,基因治疗正在探索中。本文将从基因突变、基因型与表型的关系、基因的治疗等方面的进展进行综述。     

β-肌球蛋白重链基因Ala26Val突变中国人肥厚型心肌病热点突变

目的 研究中国人肥厚型心肌病致病基因，分析基因型与临床表型的关系。方法 在86例肥厚型心肌病患及120例正常对照中进行β-肌球蛋白重链（β-MHC）基因扫描，聚合酶链反应（PCR）扩增其功能区的外显子片段，双脱氧末段终止法测序，对阳性结果进行家系调查，收集临床资料，分析其临床表型。结果 在3个家系及1例散发患中发现β-MHC基因第3号外显子的Ala26Val错义突变，正常对照组同一位置未见异常，3个家系临床表型不同。结论 β-MHC基因Ala26Val突变是中国人肥厚型心肌病的热点突变，其临床表型的异质性，提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生和发展。     

汉族家族性肥厚型心肌病人群MYH7基因Val606Met突变分析

目的研究中国汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,对基因型与临床表型之间的关系进行分析。方法对8个肥厚型心肌病家系的先证者进行β-肌球蛋白重链基因扫描,聚合酶链反应扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。对阳性结果患者进行家系调查,收集临床资料,分析其临床表型特点。结果在1个家系中发现Val606Met杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常。结论β-肌球蛋白重链基因可能是我国家族性肥厚型心肌病的常见致病基因之一。Val606Met错义突变位于肌球蛋白重链的肌动蛋白结合位点,该部位系肌球蛋白的重要功能区,其临床表型的异质性,提示多因素参与了肥厚型心肌病的发生和发展。     

心脏肌球蛋白结合蛋白C基因Tyr842Ter突变致肥厚型心肌病表型及随访研究

目的研究中国人肥厚型心肌病的致病基因突变位点,寻找基因型与临床表型及预后的相互关系。方法在529例肥厚型心肌病患者中panel测序筛查8个肌小节致病基因。通过聚合酶链式反应(PCR)相应外显子并对PCR产物进行Sanger测序分析,验证发现的心脏型肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)基因突变。结果在3例肥厚型心肌病患者中发现MYBPC3基因Tyr842Ter突变。该突变位于MYBPC3基因第25号外显子,其CDS第2526位碱基由C转换为G,结果导致第842位酪氨酸(Tyr)转变终止密码子(Ter)。370例正常对照的相同位置未发现此突变。携带该突变的肥厚型心肌病患者临床表型均为肥厚型非梗阻性心肌病,发病年龄晚(69.33+10.69岁),长期随访预后良好。结论 MYBPC3基因Tyr842Ter突变在中国人肥厚型心肌病患者中比例较高,临床表型均为非梗阻性心肌病,发病年龄晚。我们研究结果提示此突变为良性突变。     

中国北方汉族家族性肥厚型心肌病人群MYH7基因Arg694Leu突变分析

目的研究中国北方汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与表型的关系。方法对4个肥厚型心肌病家系的先证者以及90名健康人进行β－肌球蛋白重链基因扫描,聚合酶链反应扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。对阳性结果患者进行家系调查,收集临床资料,分析其临床表型。结果在1个家系中发现Arg694Leu杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常,此为我国患者中首次发现Arg694Leu突变。结论β－肌球蛋白重链可能是我国家族性肥厚型心肌病的常见致病基因之一和主要致病基因之一。Arg694Leu所致肥厚型心肌病外显率较高,临床症状出现较晚,进展慢,预后较好,猝死及心腔扩大少见,是一相对良性突变。     

心脏肌球蛋白结合蛋白C基因S236G新突变致肥厚型心肌病表型研究

目的 研究中国人肥厚型心肌病的致病基因突变位点,寻找国人特有的热点突变并分析基因型与临床表型的相互关系.方法 在100例肥厚型心肌病患者以及120名健康对照者中进行心脏型肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)基因突变筛查,聚合酶链式反应(PCR)扩增基因功能区外显子片段并对PCR产物进行测序分析.结果 在3例肥厚型心肌病患者中发现MYBPC3基因第6号外显子第706位碱基由T转换为C,结果导致第236位的丝氨酸(Ser,s)转变为甘氨酸(Gly,G),正常对照组相同位置未发现异常.该突变在西方人中未见报道,携带该突变的肥厚型心肌病患者呈现不同的临床表型.结论 首次在中国人肥厚型心肌病患者中发现MYBPC3基因S236G突变,其在中国人肥厚型心肌病患者中占有一定的比例,是热点突变之一.     

中国汉族家族性肥厚型心肌病中首次发现MYH7基因Ile736Thr突变

目的 研究中国汉族人家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与临床表型的相互关系。方法 对3个患家族性肥厚型心肌病家系的先证者进行β肌球蛋白重链基因(MYH7)扫描,聚合酶链式反应扩增其功能区外显子片断,双脱氧末端终止法测序。对阳性结果者进行家系中其他成员的筛查,全部进行β肌球蛋白重链基因目的片段的筛查,并分析家系中患者的临床表型特点。结果 在1个家系中发现Ile736Thr杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常,Ile736Thr为我国患者中首次发现。结论 β肌球蛋白重链基因可能为我国家族性肥厚型心肌病的主要致病基因之一。Ile736Thr所致肥厚型心肌病其临床症状出现较晚,但进展快,易发生心力衰竭,预后较差。     

中国汉族家族性肥厚型心肌病人群MYH7基因Arg723Gly突变分析

目的研究中国汉族人群家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析基因型与表型的关系。方法对5个肥厚型心肌病家系的先证者进行β-肌球蛋白重链基因扫描,聚合酶链反应扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。对阳性结果患者进行家系调查,收集临床资料,分析其临床表型。结果在1个家系中发现Arg723Gly杂合突变,而正常对照组同一位置未见异常,此为我国患者中首次发现Arg723Gly突变。结论β-肌球蛋白重链可能是我国家族性肥厚型心肌病的常见致病基因之一。Arg723Gly所致肥厚型心肌病外显率高、临床症状出现较早、进展较快、易发生心力衰竭、预后较差,心脏室、房扩大也较常见,是一种恶性突变。     

心血管磁共振成像在遗传性心脏病应用的进展

心血管磁共振成像(CMR)与传统的成像技术相比具有许多优势,在任何平面上获取图像的能力都是独一无二的.CMR应用使心肌检查不再需要侵入性活检,并为理解遗传性心脏病的病理和基因型-表型相互作用提供了重要的信息.本文以心律失常性右心室发育不良和肥厚型心肌病为例,综述了CMR在遗传性心脏病中的作用.     

家族性肥厚型心肌病的基因型、基因表型及发病机制

家族性肥厚型心肌病(FHCM)致病基因序列及其突变位点的明确,以及对基因型与基因表型关系及发病机制的阐释为精确定性的临床诊断和针对高危病人的重点监测和积极治疗提供了可靠依据。     

心脏肌钙蛋白Ⅰ基因Arg145Gln突变致肥厚型心肌病的临床表型研究

目的通过分析携带心脏肌钙蛋白I基因(TNNI3)Arg145Gln错义突变的肥厚型心肌病患者的临床表现,探讨基因型与临床表型的关系。方法对529例非亲缘关系的中国肥厚型心肌病患者及307例正常对照进行panel二代测序,检测肌小节基因TNNI3、MYH7、MYBPC3、TNNT2、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1,发现的突变进行Sanger测序验证,对携带TNNI3基因Arg145Gln突变的先证者进行家系筛查,完善临床评估,进行基因型及临床表型分析。结果在529例肥厚型心肌病患者中,共2例携带TNNI3基因Arg145Gln错义突变,均为男性,青年发病,室间隔厚度均大于25mm。其中1例病史20年,于37岁就诊时合并左室流出道梗阻、阵发房颤/房扑,NYHA心功能III级,随访于41岁猝死;另1例于32岁发病半年后就诊,同时携带MYH7基因Ala426Thr突变,临床表型较轻,随访8年后出现流出道梗阻征象,其5名携带TNNI3基因Arg145Gln突变和(或)MYH7基因Ala426Thr突变的家系成员均无心肌肥厚。在307例正常对照中未检测到上述突变。结论 TNNI3基因Arg145Gln突变所致肥厚型心肌病临床表型存在差异,但仍可导致心血管恶性结局,在自然病程早期进行诊断、启动规范诊疗及随访管理具有重要的临床意义。     

家族性肥厚型心肌病致病突变检测及基因型表型关联分析

目的研究中国人家族性肥厚型心肌病的致病基因突变位点,分析其基因型与表型的关系。方法利用目标区域重测序技术,对一个中国肥厚型心肌病家系先证者的64个与遗传性心肌病相关的基因进行筛查。Sanger测序验证可疑突变位点并筛查家系成员8例和正常个体100例,同时分析家系突变携带者4例的临床表型特点。结果本家系中包括先证者在内的4例存活家系成员携带MYBPC3基因c.1377del C突变,在100例正常对照中未发现此突变。携带者中有2例确诊为肥厚型心肌病,均表现为室间隔肥厚,另外2例为无症状携带者,心电图和超声心动图均未见异常。家系中有3例猝死,4例有晕厥史,3例发病年龄小于40岁,2例在40岁后发病。结论基因检测在肥厚型心肌病鉴别诊断和家系筛查中有重要的临床意义。     

心脏肌钙蛋白Ⅰ基因Arg162位点不同突变基因型与肥厚型心肌病临床表型研究

目的通过分析携带心脏肌钙蛋白I基因(TNNI3)Arg162位点不同错义突变的肥厚型心肌病患者的临床表现,探索该位点不同突变基因型与临床表型的关系。方法共收集4例携带TNNI3基因Arg162位点突变的非亲缘关系的中国肥厚型心肌病患者及307例正常对照,采用panel二代测序对肌小节基因TNNI3、MYH7、MYBPC3、TNNT2、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1进行检测,对发现的突变进行Sanger测序验证,对患者进行临床评估,分析基因型及临床表型。结果 4例肥厚型心肌病患者携带2种不同的TNNI3基因Arg162位点错义突变,其中2例携带Arg162Trp突变的患者发病年龄在65岁及以上,以非对称性的室间隔增厚为主,1例有晕厥史及猝死家族史,随访出现心力衰竭并植入永久起搏器治疗,另1例伴有左室流出道梗阻;其余2例携带Arg162Gln突变的患者发病年龄均为35岁前,且均表现为心尖肥厚为主,临床表型较轻。结论 TNNI3基因Arg162位点2种不同错义突变所致肥厚型心肌病的临床表型变异较大,患者可出现心律失常、心力衰竭等不良事件,而Arg162Gln突变携带者趋于表现为心尖肥厚型心肌病,可能提示预后较为良好。     

肥厚型心肌病的基因研究进展

肥厚型心肌病是以心肌肥厚、心肌纤维化、肌细胞排列紊乱为病理特征的原发性心肌病,是年轻人和运动员常见猝死原因之一,肥厚型心肌病是一种基因突变所导致的常染色体显性疾病。近年来研究发现多种基因突变类型与肥厚型心肌病发生发展及临床表型有关。现主要就近年来关于肥厚型心肌病常见的基因突变与其临床意义的研究做一综述。     

心脏磁共振诊断罕见心肌病的应用价值

正心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)通过多参数、多平面、多序列成像同时"一站式"评估心脏解剖结构、运动功能、血流灌注和组织特征。CMR在心肌病诊断、鉴别诊断及预后判断具有独特价值,已成为扩张型心肌病、肥厚型心肌病等常见心肌疾病诊断的主要手段,但对某些罕见心肌疾病的诊断及鉴别诊断报道较少。本研究探讨罕见心肌病的磁共振影像特点,为临床诊断及判断预后提供依据。1 资料与方法1.1 一般资料收集     

心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因13261 G＞A突变导致肥厚型心肌病的临床表型分析

目的研究中国人肥厚型心肌病致病基因,分析基因型与临床表型的关系。方法在一肥厚型心肌病家系中进行心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）和β-肌球蛋白重链基因（MYH7）突变筛查,利用聚合酶链反应（PCR）扩增其功能区的外显子片段,双脱氧末段终止法测序。家系调查资料包括临床表现、体格检查、心脏超声和心电图。结果在该家系27例有血缘关系的研究对象中9例携带MYBPC3 13261 G〉A（G758D）突变,正常对照组同一位置未见异常。该突变位点是MYBPC3基因第23号外显子的甘氨酸突变为天冬氨酸,其中2例携带者发病,一例表现为心室扩大,左室射血分数减低等扩张型心肌病样表现,伴室间隔不对称肥厚,厚度为14mm,另外一例患者为典型的肥厚型心肌病表现。MYH7基因未发现突变。结论MYBPC3基因13261 G〉A突变是该肥厚型心肌病家系的致病突变,其外显率为22％,其中一例患者表现为肥厚型心肌病的扩张相,MYBPC3基因G758D突变可能是肥厚型心肌病进展为扩张型心肌病样改变的原因之一。对临床表现为扩张型心肌病的患者进行家族史调查及基因检查十分必要。     

21例乳头肌肥厚型心肌病的临床特点分析

目的:探讨乳头肌肥厚型心肌病的临床特点及心脏磁共振诊断特征分析。方法:搜集2013-01至2015-12期间在陕西省人民医院确诊的21例乳头肌肥厚型心肌病患者(乳头肌肥厚型心肌病组)的临床资料,其中男性18例,女性3例,进一步行心脏磁共振检查。并与同期无心血管疾病的50例受试者(对照组)行对比分析。结果:乳头肌肥厚型心肌病的临床症状主要有胸闷、气短、胸痛,伴有二尖瓣听诊区收缩期杂音;心电图检查可正常或者T波倒置;心脏磁共振检查特征是1/2的乳头肌直径超过1.1 cm。两组的甘油三酯、左心房前后径、室间隔厚度、E峰与A峰比值(E/A)、E峰减速时间(EDT)存在差异,有统计学意义(P0.05)。结论:乳头肌肥厚型心肌病临床表现缺乏特异性,发病率及临床意义仍有待确定。     

家族性肥厚型心肌病患者MYBPC3基因突变筛查

目的:研究中国汉族人群家族性肥厚型心肌病(FHCM)患者的致病基因突变位点,分析其基因型与表型关系。方法:对6个家系先证者行肌球连接蛋白-C基因(MYBPC3)筛查,聚合酶链反应扩增其MYBPC3基因13、15-16、26、及27号功能区外显子片断,双脱氧末端终止法测序。对阳性结果者家系中其他成员及健康对照组同一位置筛查,分析患者基因型及临床表型特点。结果:在2个家系中,同时发现MYBPC3基因Val896Met杂合突变,而健康对照组同一位置未见异常,2家系中共6人携带此突变,其中发病5例;该突变可能为我国汉人FHCM家系中首次发现。结论:MYBPC3是我国汉族FHCM患者的常见致病基因;MYBPC3基因Val896Met突变所致肥厚型心肌病外显率高、临床症状出现较晚、进展缓慢、出现明显年龄依赖性特点,为一种良性突变。     

超声心动图评价肥厚型心肌病进展

肥厚型心肌病是一种全球性心血管疾病。肥厚型心肌病存在着从完全正常到完全异常的极为宽广的表型谱系和与之对应的极为复杂的病理解剖及病理生理改变。超声心动图能够可视化这些心脏异常动态变化并进行可靠的量化评估,为肥厚型心肌病的临床早期诊断、危险分层、精确治疗及预后评估等方面提供重要的理论及实践基础。     

肥厚型心肌病家系携带MYH7和TTN以及GLA基因突变分析

目的对收集的肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy)家系的致病基因进行突变位点分析,阐明基因型与临床表型的关系。方法利用靶向外显子捕获测序的方法对肥厚型心肌病先证者的30个肥厚型心肌病相关的基因进行全外显子扩增和高通量测序,进一步通过Sanger测序法在该家系内及另选择200例健康志愿者进行验证,确定该家系患者的致病突变。对肥厚型心肌病的家系调查资料包括临床表现、体格检查、心电图及超声心动图或心脏核磁共振检测结果。结果该家系12例有血缘关系的研究对象中4例携带MYH7基因c.G2389A杂合突变(A797L)。4例携带TTN基因c.G10306T杂合无义变异(E3436X)。3例携带GLA基因c.G196C杂合突变,该突变位点位于GLA基因的第2号外显子并使66位的谷氨酸变为谷氨酰胺。该家系先证者同时携带上述3种突变基因,先证者肥厚型心肌病发病早,临床症状重,彩色超声显示室间隔梭形肥厚(厚度为24mm),心肌回声斑点状增强,心肌纹理排列紊乱,运动减弱,心脏核磁共振显示室间隔及毗邻前壁增厚,延迟强化室间隔心肌壁内可见轻度晕状强化。结论 MYH7基因c.G2389A突变可能是肥厚型心肌病的致病突变,携带复合突变的家系成员心肌病发病早、表型重。