叶酸靶向肿瘤免疫治疗研究进展

叶酸受体（FR）是一种通过聚糖磷脂酰肌醇（GPI）锚着于膜上的糖蛋白，对叶酸具有高度亲和力，在正常组织分布较少，而在90％以上的卵巢癌和许多上皮细胞及髓细胞来源的恶性肿瘤有过度表达。FR对叶酸偶联的药物同样具有高度亲和力，因此FR被开发为治疗肿瘤的叶酸偶联药物的选择性靶向受体。在众多有关FR靶向疗法中，FR阳性肿瘤通过免疫调节的疗法取得了显效果。     

叶酸受体α在原发性肝癌组织及细胞中的表达

目的研究原发性肝癌组织和细胞中叶酸受体仅的表达情况,探讨其与肿瘤临床和病理特征的关系。方法采用免疫组织化学SP法检测原发性肝癌组织及细胞、肝硬化组织及正常肝组织中表达叶酸受体d的情况,分析原发性肝癌组织叶酸受体α表达与临床病理特征的关系。结果原发性肝癌组织中叶酸受体α表达率为88．9％（40／45）,肝硬化组织为18．8％（6／32）,正常肝组织中无叶酸受体仅表达（0／20）。原发性肝癌组织叶酸受体α表达与患者性别、年龄等因素无相关性,但进展期患者阳性表达高于早一中期患者。结论原发性肝癌组织广泛高表达叶酸受体α,这为早期诊断及靶向药物治疗奠定了基础。     

用于肿瘤治疗和诊断的叶酸复合物

对可用于肿瘤治疗或具有潜在临床应用价值的叶酸复合物,如叶酸-基因载体,叶酸-纳米药物,叶酸-脂质体药物和可用于肿瘤诊断的叶酸-放射性核素、叶酸-核磁共振造影剂、叶酸-量子点进行了介绍,并展望了叶酸-近红外染料复合物在恶性肿瘤早期诊断方面的应用前景。叶酸受体在许多肿瘤中过度表达,而在正常组织中很少甚至几乎不表达。把化疗药物或诊断试剂开发为叶酸受体介导的叶酸复合物制剂将有可能实现对肿瘤更精准的靶向治疗和诊断。     

维甲酸受体α、β在卵巢组织中的表达及与卵巢肿瘤的关系

摘要 目的：探讨维甲酸受体αβ在正常卵巢及卵巢上皮性肿瘤中的表达及其与上皮性卵巢癌发生的关系。方法： 112例标本,其中正常卵巢组织20例、良性上皮性肿瘤20例、交界性上皮性肿瘤20例、上皮性卵巢癌52例。采用免疫组织化学法检测维甲酸受体αβ的表达。结果：卵巢癌、卵巢交界性肿瘤、良性肿瘤和正常组织中维甲酸受体α的阳性表达率分别为80.77%、50%、15%、20%,在肿瘤的不同病理分级、临床分期间表达差异有统计学意义;卵巢癌、卵巢交界性肿瘤、良性肿瘤和正常组织中维甲酸受体β76.92%、45%、30%、30%,在肿瘤的不同组织学类型、病理分级间表达差异有统计学意义。结论：RARαβ在卵巢癌组织中呈高表达,且可能与卵巢癌的发展有关,并为维甲酸治疗进展期卵巢癌提供依据。     

叶酸复合物研究进展

叶酸受体在一部分人体肿瘤（卵巢癌、宫颈 癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞瘤等）细胞表面过分表达，而正常组织很少有叶酸受体过分表达。对叶酸受体的研究发现，它有潜力作为抗癌治疗靶点，能被几种治疗途径利用，如化疗、免疫治疗、放射治疗和基因治疗；同时体内和体外实验显示它也能为肿瘤显像提供靶点，用于肿瘤诊断［１］。 叶酸由受体介导途径胞吞入细胞，Ｌｅａｍｏｎ和Ｌｏｗ发现叶酸复合物也可由此途径胞吞入细胞，并且该途径具以下特点：不破坏复合物、有利于亲水性药物进入细胞内、有饱和性，是一种…     

血管内皮生长因子及其受体在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义

目的:研究血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在卵巢癌组织中的表达及临床意义。方法:应用SP法免疫组织化学染色检测33例上皮性卵巢癌,10例良性卵巢肿瘤,10例正常卵巢组织中VEGF及其受体VEGFR-1、VEG-FR-2的表达。用CD 34单抗标记肿瘤新生血管内皮,计数微血管密度(M VD)。结果:VEGF及其受体VEGFR-1、VEG-FR-2的表达在卵巢癌组织中显著高于良性及正常卵巢组织(P<0.05),且与卵巢癌患者临床分期、病理分级、M VD有明显相关性(P<0.05)。结论:VEGF及其受体是卵巢癌重要的血管生成调节系统,与卵巢癌发生、发展密切相关,以VEGF及其受体为靶点的抗血管生成疗法对卵巢癌是可行的。     

靶向叶酸受体α的抗体偶联药物研究进展

叶酸受体α(folate receptor α, FRα)是通过糖基磷脂酰肌醇链接的细胞表面糖蛋白, 它在正常组织中的表达极度受限, 而在包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌在内的一系列实体肿瘤中过表达。FRα在肿瘤中的异常表达以及介导大分子复合物内化的能力, 吸引了针对该靶点的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)的开发。此文对FRα在肿瘤学中的意义以及靶向FRα的ADC临床前和临床试验结果进行概述。     

缺氧诱导因子-1α和血管内皮因子在卵巢癌中的表达及其临床意义

探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)在卵巢癌中的表达及其临床意义。方法采用免疫组织化学S-P法检测HIF-1α和VEGF在10例良性卵巢肿瘤、20例交界性上皮性卵巢肿瘤和64例上皮性卵巢癌组织中的表达。结果HIF-1α在良性卵巢肿瘤、交界性上皮性卵巢肿瘤和上皮性卵巢癌中阳性表达率分别为40%、60%、92.2%,差异有统计学意义(P<0.05);HIF-1α在卵巢癌组织中表达和临床分期、淋巴结转移成正相关,差异有统计学意义(P<0.05)。VEGF在卵巢癌组织中表达和临床分期、淋巴结转移、病理分型成正相关,差异有统计学意义(P<0.05)。卵巢癌组织中HIF-1α表达和VEGF表达之间成正相关(P<0.05)。结论HIF-1α和VEGF在卵巢癌的发生发展和淋巴转移中起重要作用,可能成为卵巢癌治疗和判断预后的可靠指标之一。HIF-1α通过上调VEGF的表达,刺激微血管形成,促进卵巢癌的浸润和转移。     

叶酸脂质体的研究进展

发展选择性破坏肿瘤组织的肿瘤靶向治疗已成为当今肿瘤治疗的主导方向.鉴于许多恶性肿瘤细胞膜表面叶酸受体活性和数量显著高于正常细胞,叶酸脂质体通过叶酸分子修饰脂质体所获得的主动受体型靶向脂质体,在肿瘤靶向治疗中具有潜在应用价值.本文就叶酸受体及其在肿瘤细胞的表达、叶酸脂质体工作原理及其制备技术、叶酸脂质体介导的肿瘤靶向治疗等研究进展做一综述.     

腺苷酸活化蛋白激酶在卵巢肿瘤中的表达及临床意义

目的探讨腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在卵巢肿瘤组织中的表达及临床意义。方法收集手术标本存档蜡块56份。其中,正常卵巢组织6份,卵巢良性上皮性肿瘤组织20份,卵巢癌组织30份。用免疫组化比较各组蜡块标本AMPKα1、AMPKα2及p-AMPK蛋白表达。结果AMPKα1蛋白表达于细胞的胞浆;卵巢癌组织中AMPKα1蛋白的阳性表达率为30%,与卵巢良性肿瘤组织的35%和正常卵巢组织的33%相仿(P>0.05)。AMPKα2蛋白也表达于胞浆,少量表达于胞核;其在卵巢癌中的阳性表达率为80%,明显高于卵巢良性肿瘤组织的45%和正常卵巢组织的33%(P<0.05)。卵巢癌中p-AMPK蛋白表达明显低于卵巢良性肿瘤组织和正常卵巢组织(P<0.05)。AMPKα1和AMPKα2蛋白的表达与不同临床病理指标之间无明显相关性。结论卵巢癌组织中AMPKα2蛋白高表达,表明AMPK信号传导途径在卵巢癌发病机制中有重要作用。     

叶酸受体介导的靶向给药研究进展

叶酸受体可以与叶酸及其类似物特异性结合,通过介导细胞内化将其摄入细胞胞浆。利用叶酸受体在肿瘤和关节炎细胞的过度表达,使药物与叶酸结合,以叶酸受体为作用靶点,即可将药物主动靶向肿瘤和关节炎细胞,从而提高药物在肿瘤、关节炎的组织分布,达到靶向诊断、治疗的目的。本文就叶酸受体及其组织分布,叶酸受体介导的内吞作用,叶酸受体介导的肿瘤和关节炎的靶向诊断、治疗的研究进展进行了综述。     

叶酸受体介导的肿瘤靶向治疗研究进展

叶酸是一种小分子量的维生素，其受体是一种糖蛋白，在肿瘤细胞膜表面高度表达；而在绝大多数正常组织中，几乎不表达。利用叶酸对叶酸受体的高度亲和性，可用于将药物与叶酸偶联，将药物靶向至肿瘤。对此，本文进行了综述。     

叶酸受体介导的靶向纳米给药系统研究进展

叶酸受体在许多恶性肿瘤细胞表面过度表达,而在正常细胞中则几乎不表达或只有少量表达。利用叶酸受体表达的特性,通过将叶酸修饰于药物载体表面,可使药物靶向输送至叶酸受体过度表达的肿瘤细胞中,从而避免对正常细胞产生毒性,提高药物疗效;而纳米给药系统因粒径较小等原因可使药物在肿瘤部位浓集。本文对近年来叶酸受体介导的靶向纳米给药系统进行了综述。     

叶酸复合物在肿瘤靶向治疗中的应用

叶酸受体是一种糖蛋白受体,目前已知它在一系列肿瘤部位过度表达,如卵巢、子宫颈、子宫内膜、肾、乳腺、脑、肺、骨髓、间皮等,特别是在肿瘤晚期或者已经产生耐药性的部位,而在正常组织中很少或几乎不表达。因此,用一般方法难以克服的肿瘤有可能极易被叶酸导向药物所攻克。经过十多年的研究,叶酸复合物的技术已被公认为具有巨大的潜在治疗价值,将叶酸复合物用于肿瘤靶向治疗正成为当今研究的热点之一。本文介绍了叶酸与细胞毒药物、脂质体、基因等形成的复合物的研究进展和概况。     

叶酸受体在原发性肝癌组织中的表达及其意义

目的 研究原发性肝癌组织中叶酸受体(FR)的表达情况,探讨其与肿瘤临床和病理特征的关系.方法 采用免疫组织化学SP法检测原发性肝癌(45例)、肝硬化(32例)及正常肝(20例)组织中FR-α和FR-β的表达情况,分析原发性肝癌组织FR-α表达与临床病理特征的关系.结果 88.9％ (40/45)的原发性肝癌组织表达FR-α,18.8％ (6/32)肝硬化组织中表达FR-α,而正常肝组织中未见FR-α表达.而在原发性肝癌及肝硬化组织中均无FR-β表达,20例正常肝组织中3例有FR-β表达.原发性肝癌组织FR-α表达与患者性别、年龄等因素无相关性,但早一中期患者阳性表达高于进展期患者.结论 原发性肝癌组织广泛高表达FR-α,这为早期诊断及靶向药物治疗奠定了基础.     

基于叶酸受体靶向的肿瘤诊断和治疗策略

叶酸受体(folate receptors, FRs)在人类多种癌症中过表达,如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、脑癌等。而叶酸(folic acid, FA)是FRs的高亲和力配体,当与其他分子结合时,仍保留其受体结合特性。基于FRs的靶向技术已成功应用于叶酸受体阳性肿瘤的诊断和治疗中,且显著增强了对癌细胞的特异性和选择性。因此,基于FRs的靶向策略有望提高临床上相关抗癌药物的安全性和有效性。本文主要对基于FRs靶向的肿瘤诊断及治疗策略进行综述,特别关注这一领域的最新进展以及未来可能的发展方向。     

人附睾蛋白4（HE4）在恶性肿瘤中的表达与临床进展

人附睾蛋白4（human epididymis protein-4,HE4）是具有免疫保护作用的蛋白酶抑制剂家族的成员,可在血清及组织中检测到其表达,在正常组织中呈低表达,在肿瘤组织中呈高表达。目前,国内外已有多项研究表明HE4 与卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌等肿瘤有关,且其敏感度与特异性均优于CA125,美国FDA已批准将其作为一个新的肿瘤标志物用于卵巢肿瘤的早期诊断。本文主要对HE4 在各种恶性肿瘤中的表达与临床应用进展进行综述。     

Foxm1和Gli2在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义

目的 分析Foxm1、Gli2在上皮性卵巢癌组织中的表达,探讨二者在上皮性卵巢癌发生、进展及侵袭转移中的作用,为上皮性卵巢癌的诊断及其转移评估提供参考指标.方法 收集上皮性卵巢癌肿瘤标本106例,其中恶性上皮性卵巢癌标本68例,良性上皮性卵巢肿瘤标本38例;另外收集正常卵巢组织标本40例作为对照;采用免疫组化法检测上述标本中的Foxm1、Gli2的表达,分析上皮性卵巢癌组织中Foxm1、Gli2阳性表达率的关系及两者与上皮性卵巢癌临床特征的关系.结果 上皮性卵巢癌组织Foxml蛋白、Gli2蛋白表达评分均明显高于良性卵巢肿瘤组织和正常卵巢组织(均P＜0.05).有大网膜转移的上皮性卵巢癌组织的Foxm1和Gli2的阳性表达率均明显高于无大网膜转移者(均P＜0.05).Spearman相关分析显示,上皮性卵巢癌组织中Foxm1与Gli1呈正相关(r=0.517,P=0.000).结论 Foxm1、Gli2在上皮性卵巢癌组织中均高表达,两者存在一定的相关性,可能参与了卵巢癌的发生和侵袭转移过程,因此对两者表达水平进行检测,对卵巢癌的早期诊断及是否存在转移具有指导意义.     

卵巢癌基因1和癌超甲基化基因1蛋白在人卵巢上皮性肿瘤中的表达及临床意义

目的检测卵巢癌基因1(OVCA1)和癌超甲基化基因1(HIC1)蛋白在人卵巢上皮性肿瘤中的表达,并探讨其与卵巢上皮性肿瘤临床病理特征的联系。方法免疫印迹法检测20例正常卵巢组织、20例良性卵巢上皮性肿瘤组织、20例交界性卵巢上皮性肿瘤组织及39例卵巢上皮性癌组织中OVCA1和HIC1蛋白的表达。结果①卵巢癌和交界性卵巢肿瘤中OVCA1的蛋白表达量明显低于正常卵巢组织和良性卵巢肿瘤组织,差异有统计学意义(P<0.05)。②在卵巢癌中,低分化组中OVCA1的蛋白表达量低于高分化组,差异有统计学意义(P<0.05);临床Ⅲ+Ⅳ期中OVCA1的蛋白表达量低于临床Ⅰ+Ⅱ期,差异有统计学意义(P<0.05)。③与正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤组织和交界性卵巢肿瘤组织相比,卵巢癌组织中HIC1的蛋白表达量显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。④HIC1蛋白表达量的变化与卵巢癌的病理类型、分级和临床分期无关。结论 OVCA1和HIC1蛋白表达水平的下调与卵巢上皮性癌的发生相关,OVCA1可能参与了卵巢上皮性癌的发展过程。     

PTEN在上皮性卵巢癌组织中的表达及其意义

目的探讨PTEN在上皮性卵巢肿瘤组织中的表达的意义。方法应用免疫组织化学方法,检测12例正常卵巢组织,20例卵巢良性上皮性肿瘤,12例卵巢交界性肿瘤,80例上皮性卵巢癌组织中PTEN的表达。结果 PTEN蛋白在上皮性卵巢癌组织中主要表现为表达缺失,显著低于正常卵巢组织、良性上皮性肿瘤(P均<0.01)。PTEN蛋白表达与临床分期、有无淋巴结转移相关,与病理类型无明显相关。结论 PTEN表达缺失参与卵巢癌的发生发展,PTEN蛋白表达缺失是可能是卵巢癌患者预后不良的因素。