苦参碱治疗慢性萎缩性胃炎的实验研究

目的：探讨苦参碱对大鼠慢性萎缩性胃炎（CAG）的影响及其作用机制。方法：采用多因素复合法建立CAG模型,将大鼠分为正常组、模型组、阳性对照组（维酶素300 mg·kg^-1）、苦参碱高剂量组（200 mg·kg^-1）、苦参碱低剂量组（100 mg·kg^-1）,每组10只。灌胃给药,连续治疗8周后,于光镜下观察胃黏膜组织病理学并进行病理程度分级;放射免疫法测定血清胃泌素（GAS）和血浆生长抑素（SS）含量;酶联免疫吸附法测定胃黏膜匀浆液中白细胞介素I β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）浓度,实时定量聚合酶链反应法测定胃黏膜Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、核因子κB（NF-κB）基因表达。结果：各给药组大鼠胃黏膜病变有显著减轻,炎性细胞浸润程度和固有腺体萎缩程度的组间差异均有统计学意义（P<0.01）;与模型组相比,苦参碱高、低剂量组大鼠血清GAS含量显著升高（P<0.01）,血浆SS含量则出现显著降低（P<0.01）;苦参碱高、低剂量组大鼠胃黏膜IL-1β、IL-6和TNF-α水平均有显著降低,与模型组相比组间差异均有统计学意义（P<0.01）;与模型组相比,苦参碱高剂量组大鼠胃黏膜TLR4、MyD88和NF-κB mRNA相对表达量均有显著降低（P<0.05或P<0.01）,苦参碱低剂量组TLR4和NF-κB mRNA相对表达量均有显著降低（P<0.05或P<0.01）。结论：苦参碱可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号转导通路的持续活化及相关炎症细胞因子的高表达,减轻CAG炎症反应,阻止炎症细胞对胃黏膜造成的损伤,发挥对胃黏膜的保护作用。     

基于OCT1美托洛尔对伊伐布雷定大鼠体内药代动力学影响及其机制研究

目的： 初步探明美托洛尔对伊伐布雷定药代动力学的影响及其机制。方法： 对照组：灌胃给予伊伐布雷定（1.0 mg·kg^-1），实验组：相继灌胃给予美托洛尔（1.0 mg·kg^-1）和伊伐布雷定（1.0 mg·kg^-1），比较两组间伊伐布雷定的药代动力学参数；采用原代肝细胞，分为对照组：伊伐布雷定（0.2、0.5、1 μmol·L^-1），实验组：美托洛尔（0.5、1.0、2.0 μmol·L^-1）+伊伐布雷定（0.2、0.5、1 μmol·L^-1），探讨美托洛尔对伊伐布雷定肝脏摄取的影响。结果： 合用美托洛尔后，伊伐布雷定药代动力学参数C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞分别增加了121.70%、123.14%、119.80%，而CL_z/F值降低了54.49%，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。美托洛尔明显抑制肝细胞对伊伐布雷定的摄取，抑制作用随美托洛尔的浓度增加而增强。结论： 美托洛尔可以影响伊伐布雷定药代动力学特征，可能与抑制伊伐布雷定肝脏摄取有关。     

黄芪多糖对脓毒症急性肾损伤大鼠AMPK/SIRT1信号通路介导的肾上皮细胞能量代谢的影响

目的：研究黄芪多糖（APS）对脓毒症急性肾损伤（AKI）大鼠肾上皮细胞能量代谢的影响。方法： 60只大鼠随机抽取10只设为正常组,其余随机分为AKI组,APS低、高剂量组各10只,地塞米松组11只。建模后6,12,18 h时APS低、高剂量组APS 100,200 mg·kg^-1灌胃,地塞米松组地塞米松10 mg·kg^-1灌胃,正常组及AKI组等量生理盐水灌胃。建模后24 h测磷法检测肾上皮细胞钠-钾-三磷酸腺苷酶（Na^＋-K^＋-ATP）活性;Western blot法检测肾组织沉默信息调节因子2相关酶类1（SIRT1）。结果：与AKI组比较,APS低、高剂量组,地塞米松组Na^＋-K^＋-ATP酶活性增强（t=3.894,P=0.005;t=6.564,P<0.01;t=6.565,P<0.01）;与APS低剂量组比较,APS高剂量组、地塞米松组Na^＋-K^＋-ATP酶活性增强（t=2.544,P=0.034;t=2.635,P=0.030）;与AKI组比较,APS低、高剂量组,地塞米松组SIRT1蛋白表达量升高（t=9.923,P<0.01;t=12.042,P<0.01;t=10.960,P<0.01）;与APS低剂量组比较,APS高剂量组、地塞米松组SIRT1蛋白表达量升高（t=4.985,P=0.001;t=5.000,P=0.001）。结论： APS可改善脓毒症AKI大鼠肾上皮细胞能量代谢,可能与激活AMPK/SIRT1信号通路有关。     

基于UPLC-MS/MS法定量研究五酯胶囊对喹硫平在大鼠体内药代动力学的影响

目的： 建立UPLC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中喹硫平的浓度,并用于五酯胶囊对喹硫平在大鼠体内药动学的研究。方法： 将30只SD大鼠随机分为5组,单独给药喹硫平组（A,40 mg·kg^-1）,多次五酯胶囊（150 mg·kg^-1）合并喹硫平组（B,40 mg·kg^-1）、单次低、中、高（75,150,300 mg·kg^-1）剂量五酯胶囊合并喹硫平组（C、D、E组,40 mg·kg^-1）。于给药前与给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,4,6,12,24 h眼底静脉丛采血0.5 mL。采用UPLC-MS/MS法检测大鼠血浆中喹硫平的浓度,并运用DAS2.0药动学软件计算药动学参数,t检验进行统计分析。结果： 喹硫平在5~2 000 ng·mL^-1范围内呈良好的线性关系（r=0.999 3）,日内和日间精密度均小于8.90%,准确度为98.75%~106.82%,回收率为98.11%~103.47%,血浆样品稳性好。联用五酯胶囊时,大鼠体内喹硫平CL、C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞显著升高（P<0.01）,而T_max（h）、t_1/2、MRT_0-∞（h）均无显著性差异。结论： UPLC-MS/MS测定方法灵敏度高、专属性强、快速高效。五酯胶囊可影响喹硫平在大鼠体内药代动力学过程,使喹硫平在大鼠体内的血药浓度和生物利用度升高。     

神经生长因子联合盐酸多奈哌齐治疗帕金森病临床疗效及作用机制分析

目的：分析神经生长因子联合盐酸多奈齐治疗帕金森病临床疗效及对血清炎性因子及脑神经递质的影响。方法：收集104例帕金森病患者作为观察对象,随机分为对照组和观察组,每组各52例。对照组给予盐酸多奈哌齐胶囊,观察组给予神经生长因子联合盐酸多奈哌齐胶囊治疗。治疗3个月后,比较2组血清炎性因子、脑神经递质、临床疗效、不良反应。结果：观察组有效率88.46%明显高于对照组73.08%（χ²=3.962,P<0.05）;血清白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量明显低于对照组（t=6.722,10.246,4.090,P<0.05,P<0.01）;脑神经递质多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5羟色胺（5-HT）明显高于对照组（t=10.162,7.887,3.884,P<0.05,P<0.05,P<0.01）;2组不良反应比较无统计学差异（11.54% vs 7.69%）（χ²=0.443,P>0.05）。结论：神经生长因子联合盐酸多奈齐有助于提高帕金森病患者临床疗效,可能与抑制炎症状态、调节脑神经递质等因素有关。     

异甘草酸镁对四氯化碳诱导肝损伤大鼠肝组织Bax、Bcl-2蛋白表达及肝纤维化指标影响

目的： 观察异甘草酸镁注射液对四氯化碳诱导肝损伤大鼠肝组织Bax、Bcl-2蛋白表达及纤维化指标的影响。方法： 50只大鼠随机分成正常对照组（NS组）、肝损伤模型组（MO组）、异甘草酸镁注射液高剂量组（H组）、异甘草酸镁注射液中剂量组（M组）、异甘草酸镁注射液低剂量组（L组）,每组10只。MO组和各给药组大鼠将50% CCl₄花生油溶液按照1 mL·kg^-1,每周灌胃2次。同时,H组、M组和L组每日一次,分别腹腔注射异甘草酸镁注射液100 mg·kg^-1、50 mg·kg^-1和25 mg·kg^-1。6周后处死,取大鼠肝脏,观察大体形态,称重留样;取大鼠血清,测总胆红素（TBIL）、谷草转氨酶（AST）及谷丙转氨酶（ALT）水平,测透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（CⅣ）和Ⅲ型前胶原肽（PC-Ⅲ）。Western blot测肝脏组织Bcl-2和Bax蛋白表达。结果： 与MO组相比,异甘草酸镁注射液能够升高H组、M组大鼠体质量（P<0.01、P<0.05）;降低H组肝脏指数（P<0.05）;降低H组谷丙转氨酶、谷草转氨酶（P<0.05、P<0.01）;降低H组LN、CIV和PC-Ⅲ（P<0.01、P<0.01、P<0.01）,降低M组LN和PC-Ⅲ（P<0.01、P<0.05）;下调H组Bax表达（P<0.01）;上调H组Bcl-2的表达（P<0.01）。结论： 对四氯化碳诱导肝损伤大鼠,异甘草酸镁注射液可下调其Bax蛋白表达,上调Bcl-2蛋白表达,改善肝纤维化指标。     

羟考酮与吗啡对大鼠心肌缺血再灌注损伤时氧化应激的影响

目的:比较羟考酮与吗啡对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)时氧化应激的影响。方法:雄性SD大鼠80只,随机分组(每组16只):假手术组(S组)、MIRI组(I组)、羟考酮组(O组)、吗啡组(M组)、羟考酮+κ受体拮抗剂组(K组)。MIRI模型制作方法为结扎左冠状动脉前降支30 min,再灌注180 min。S组只穿线不结扎;O组和M组、K组分别于再灌注前5 min经尾静脉注射羟考酮0.5 mg·kg^-1、吗啡 1.5 mg·kg^-1、羟考酮0.5 mg·kg^-1+κ受体拮抗剂0.5 mg·kg^-1。分别测定心肌梗死面积(ARI)、血清肌钙蛋白(cTnI)浓度、心肌组织学改变及Mn-SOD阳性细胞比例。结果:与S组比较,I组cTnI升高(P＜0.05),ARI增大(P＜0.05),心肌组织病理损伤重,Mn-SOD阳性细胞减少(P＜0.05);与I组比较,O组和M组血清中cTnI降低(P＜0.05),ARI减少(P＜0.05),心肌组织病理损伤较轻,Mn-SOD阳性细胞升高(P＜0.05);与O组比较,M组、K组血清中cTnI升高(P＜0.05),ARI增大(P＜0.05),心肌组织病理损伤较重,Mn-SOD阳性细胞减少(P＜0.05)。结论:羟考酮可更显著抑制大鼠心肌缺血再灌注损伤时心肌氧化应激反应,减轻心肌缺血再灌注损伤,其机制可能与羟考酮与心肌细胞膜上κ受体结合来抑制心肌组织氧化应激反应有关。     

替罗非班在急性脑梗死溶栓后再闭塞中的治疗价值及对vWF、sCD40L、NIHSS评分等的影响

目的： 探讨替罗非班在急性脑梗死溶栓后再闭塞中的治疗价值及对血管性假友病因子（vWF）、血小板可溶性CD40配体（sCD40L）、NIHSS评分等的影响。方法： 选取2018年2月至2019年2月在某院和外院联合接受治疗的急性脑梗死溶栓后再闭塞患者94例，根据治疗方案分为观察组（n=53）和对照组（n=41），对照组给予常规治疗，观察组在对照组基础上加用替罗非班治疗，观察治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、炎症因子、vWF和sCD40L等。结果： 观察组溶栓后24 h、出院时NIHSS评分分别为（5.89±0.83）分和（2.89±0.65）分，明显低于对照组（P<0.05）；观察组治疗后白细胞介素-6（IL-6）、IL-8和高敏C反应蛋白（hs-CRP）分别为（67.39±23.10ng·L^-1、（8.91±2.11ng·L^-1和（10.03±2.11mg·L^-1，明显低于对照组（P<0.05）；观察组和对照组治疗前后vWF比较差异无统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后sCD40L为（44.39±5.93mg·L^-1，明显低于对照组（P<0.05）；两组不良事件发生率差异比较无统计学意义（P<0.05）。结论： 替罗非班在急性脑梗死溶栓后再闭塞治疗中有较高的价值，对vWF、sCD40L影响较轻。     

舒更葡糖钠逆转深度神经肌肉阻滞对腹腔镜术后肺部并发症的影响

目的：探讨舒更葡糖钠逆转罗库溴铵深度神经肌肉阻滞对腹腔镜妇科手术患者术后肺部并发症的影响。方法：纳入160例择期接受妇科腔镜手术治疗的患者,随机分为4组,每组各40例,其中A组和B组患者术中间断追加肌松剂罗库溴铵,C组和D组术中持续静脉泵入罗库溴铵,缝皮结束后停用所有麻醉药物,A组和C组患者给予4 mg·kg^-1舒更葡糖钠拮抗,B组和D组给予0.02 mg·kg^-1新斯的明和0.01 mg·kg^-1阿托品拮抗。分别比较A组和B组,C组和D组患者肌松恢复指数、4个成串刺激中第4个肌颤搐与第1个肌颤搐的比值（train of four stimulation ratio,TOFr）恢复至90%时间、拔管时间、术后恢复室停留时间、术后疼痛评分、术后恶心呕吐以及肺部并发症的发生率。结果：A组和C组肌松恢复指数、TOFr恢复至90%时间、拔管时间以及术后恢复室停留时间均短于B组和D组（P<0.05）;A组和C组术后疼痛评分、术后恶心呕吐、低氧血症以及肺部并发症的发生率低于B组和D组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论：舒更葡糖钠可显著减少妇科腔镜手术患者术后肌松残余的发生,降低术后肺部并发症的发生率。     

卡维地洛联合右丙亚胺对乳腺癌应用蒽环类药物引起心脏毒性的保护作用

目的：探讨卡维地洛联合右丙亚胺对乳腺癌患者应用蒽环类药物引起心脏毒性的保护作用。方法：选择2017年6月至2018年12月在华中科技大学附属同济医院乳腺癌根治术后接受含蒽环类药物化疗的患者101例。以随机数字表法分为对照组（n=51）和观察组（n=50）。2组患者均接受EC方案8周期，并于化疗前予右丙亚胺预处理，观察组在此基础上加用卡维地洛25 mg，qd，对照组给予安慰剂，qd。化疗前及化疗8周期后采用超声心动图检查检测左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）和左心室舒张早期快速充盈峰与左心房收缩期充盈峰比值（E/A）；化学发光法检测心肌损伤标记物血清肌钙蛋白I （cTnI）；ELISA法检测炎性标记物血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-1（IL-6）。结果：化疗8周期后，2组LVEF、E/A较治疗前均降低（对照组：t=10.84、3.104；观察组：t=4.318、2.109，均为P<0.05）；相较于观察组，对照组LVEF、E/A明显降低（t=2.707，P<0.01）；2组LVEDD较治疗前均增加（对照组：t=7.482，观察组：t=3.351，均为P<0.01），对照组与观察组对比，LVEDD明显增加（t=4.699，P<0.01）。化疗8周期后，2组cTnI、IL-1β、IL-6较基线水平均明显上升（对照组：t=5.385、4.948、11.82；观察组：t=3.434、3.505、7.664，均为P<0.01），对照组较观察组cTnI、IL-1β、IL-6上升更明显（t=2.265、2.330、4.422，均为P<0.05）。结论：卡维地洛联合右丙亚胺可以降低乳腺癌患者应用蒽环类药物引起的心脏毒性，降低炎性因子IL-1β、IL-6水平。     

肾功能不全及行连续性肾脏替代治疗患者的替考拉宁血药浓度监测及优化给药方案研究

目的：评估肾功能不全及行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）患者给予替考拉宁高负荷剂量用药方案的谷浓度水平,以及CRRT对其清除的影响。方法：前瞻性收集南京医科大学附属苏州医院2018年6月至2021年1月重症监护室使用替考拉宁抗感染治疗的肾功能不全[肌酐清除率≤50 mL·min^-1·（1.73 m）^-2]患者,分为CRRT （CVVH模式）组和非CRRT组,给予高负荷剂量8~10 mg·kg^-1,q12h×3剂。在替考拉宁给药第3剂及第6~8剂前测定血清谷浓度,CRRT组同时测定滤出液浓度,并计算替考拉宁滤过系数。结果：共纳入46例患者,给予替考拉宁高负荷剂量后,非CRRT组和CRRT组的第3剂前血清谷浓度达标率分别为79.17%和86.36%,第6~8剂前谷浓度达标率分别为83.33%和90.91%。用药前白蛋白水平<30 g·L^-1的替考拉宁第3剂及第6~8剂前谷浓度显著低于白蛋白≥30 g·L^-1组[11.88（8.99,14.26） mg·L^-1 vs.16.92（12.46,24.30） mg·L^-1,P=0.024;12.42（11.84,14.55） mg·L^-1 vs.20.2（12.42,24.18） mg·L^-1,P=0.007]。CRRT患者超滤率为（46.66±12.72） mL·kg^-1·h,测定替考拉宁血药谷浓度和同时间点的滤出液浓度分别为：18.08（11.99,24.18） mg·L^-1和（3.49±1.09） mg·L^-1,替考拉宁滤过系数为0.180±0.049。结论：肾功能不全及行CRRT的危重症感染患者在替考拉宁高负荷剂量给药方案下可快速达到谷浓度目标范围,血清白蛋白水平明显影响替考拉宁血清谷浓度。     

伊托必利对氯吡格雷所致胃黏膜损伤动物模型的保护作用及机制

目的： 探讨伊托必利对氯吡格雷所致胃黏膜损伤大鼠模型的保护作用及可能的分子机制。方法： 采用乙酸浆膜下注射法建立胃溃疡大鼠模型;60只胃溃疡愈合大鼠随机分成对照组、氯吡格雷组、0.5 mg·kg^-1伊托必利组、1.0 mg·kg^-1伊托必利组。伊托必利组大鼠分别给予0.5、1.0 mg·kg^-1·d^-1伊托必利灌胃,1 h后与氯吡格雷组大鼠同时再予8.0 mg·kg^-1·d^-1氯吡格雷灌胃,之后禁食6 h,其余组别均给予等体积0.5%羧甲基纤维素钠灌胃,连续灌胃30 d。观察胃黏膜组织病理变化,计算溃疡复发率、胃黏膜损伤指数和上皮细胞凋亡指数;Western-blot检测胃黏膜组织cleaved Caspase-3、NF-κB、Occludin、ZO-1、p-p38、p-ERK、p-JNK蛋白表达。结果： 与对照组比较,氯吡格雷组大鼠溃疡复发率、胃黏膜损伤指数和上皮细胞凋亡指数明显增大,cleaved Caspase-3、NF-κB、p-p38、p-ERK蛋白表达水平明显升高,Occludin、ZO-1表达水平显著下降,差异比较均具有显著性（P<0.05）;与氯吡格雷组比较,伊托必利两组大鼠的溃疡复发率、胃黏膜损伤指数和上皮细胞凋亡指数则显著减小,cleaved Caspase-3、NF-κB、p-p38、p-ERK蛋白表达水平显著降低,Occludin、ZO-1表达则显著增多,差异比较均具有显著性（P<0.05）。结论： 伊托必利对氯吡格雷所致大鼠胃黏膜损伤具有一定的抵抗作用,机制可能与紧密连接蛋白表达上调及MAPK信号通路有关。     

肾功能不全对利奈唑胺代谢物浓度及血小板减少的影响分析

目的:探讨肾功能对利奈唑胺谷浓度及代谢物PNU-142300浓度的影响,评估利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度对血小板减少(linezolid induced-thrombocytopenia,LIT)的影响及预警价值。方法:收集2019年11月至2022年1月在南京医科大学附属苏州医院住院期间使用利奈唑胺的患者,分为肾功能不全组与肾功能正常组,比较2组利奈唑胺谷浓度和PNU-142300浓度的差异,分析不同利奈唑胺谷浓度下LIT的发生风险。绘制受试者工作特征(receiver operation characteristic,ROC)曲线,评估利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度对LIT的预警价值。结果:共收集92例患者,肾功能不全组40例,肾功能正常组52例。肾功能不全组利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度更高(P＜0.01;P＜0.01),两者与肾功能均存在一定的负相关(Spearman's r=-0.371,P＜0.01;Spearman's r=-0.451,P＜0.01)。共19例患者发生LIT,肾功能不全组12例(30.00%),肾功能正常组7例(13.46%),差异无统计学意义(P=0.052)。利奈唑胺谷浓度≥7mg·L^-1相比于＜7mg·L^-1发生LIT的风险增加(Log-Rank P=0.010);肾功能不全者LIT风险增加(Log-Rank P=0.036)。LIT组利奈唑胺谷浓度和PNU-142300浓度更高(P＜0.01)。利奈唑胺谷浓度和PNU-142300浓度折点分别为12.10mg·L^-1、4.63mg·L^-1。结论:肾功能不全者利奈唑胺谷浓度及PNU-142300浓度更高。利奈唑胺谷浓度＞12.10mg·L^-1、PNU-142300浓度＞4.63mg·L^-1时LIT发生风险增加。     

黄芩汤对非酒精性脂肪肝炎大鼠的作用及机制研究

目的:研究黄芩汤对非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的作用及机制。方法:将大鼠随机分为空白组、模型组、阳性对照组(多烯磷脂胆碱,8 mg·kg^-1)、黄芩汤低、中、高剂量组(5,10,20 g·kg^-1),采用高脂饮食饲喂12周造模。灌胃给药5周后,检测各组大鼠血脂、肝功能及炎性因子水平;HE染色观察肝脏组织病理变化;RT-PCR和Western Blot法检测肝组织Toll样受体2(TLR2)、髓样分化因子88(MyD88)、核因子κB p65(NF-κB p65)、白介素6(IL-6)、维甲酸相关核孤儿受体γt(RORγt)、IL-23和IL-17 mRNA和蛋白表达;免疫组化法检测肝组织中NF-κB p65表达。结果:与空白组比较,模型组大鼠血脂、肝功能和炎性因子水平明显异常(P<0.01)。肝组织出现脂肪变性及炎性浸润;肝组织中TLR2、MyD88、NF-κB p65、IL-6、RORγt、IL-23和IL-17 mRNA和蛋白表达明显升高(P<0.01);NF-κB p65阳性细胞表达明显提升(P<0.01)。与模型组比较,黄芩汤组大鼠血脂、肝功能和炎性因子水平得到明显恢复(P<0.05,P<0.01);肝组织脂肪变性和炎性浸润得到纠正;上述蛋白mRNA和蛋白表达均明显降低(P<0.05,P<0.01);NF-κB p65阳性细胞表达明显降低(P<0.01)。结论:黄芩汤可能通过抑制TLR2/MyD88/NF-κB信号通路和IL-23/IL-17轴治疗NASH。