丙戊酸钠缓释片在犬体内的药代动力学和相对生物利用度研究

目的建立测定犬体内血清丙戊酸钠浓度的HPLC方法,研究丙戊酸钠缓释片在犬体内的药代动力学及其相对生物利用度。方法 采用双周期交叉试验设计,对健康Beagle犬进行单剂量口服丙戊酸钠缓释片和普通片,用柱前衍生高效液相色谱法测定犬体内血清丙戊酸钠浓度,并对两者的药代动力学参数进行比较。结果单次口服丙戊酸钠缓释片及普通片的Cmax分别为27.88±2.73μg/ml和31.53±2.51μg/ml,Tmax分别为6.0±0.37h和2.0±0.21h,t1/2分别为9.81±0.91h和6.40±0.62h,AUC0→∞分别为414.23±43.87μg/h.ml和403.12±41.22μg/h.ml,其相对生物利用度为102.76±5.89%。结论丙戊酸钠缓释片与普通片在Beagle犬体内生物等效。     

复方丹参膜控缓释片与复方丹参片在Beagle犬体内的药动学及生物利用度的比较研究

目的了解复方丹参膜控缓释片在Beagle犬体内的药动学行为和生物等效性。方法以丹参酚酸B为指标性成分,比较复方丹参缓释片与复方丹参片单次给药及多次给药达稳态后在Beagle犬体内的药动学参数。结果 Beagle犬口服复方丹参膜控缓释片后,丹参酚酸B的体内动力学过程符合单室模型,与连续3次服用复方丹参片相比,Beagle犬单剂量口服复方丹参缓释片最大血药浓度由1.668μg/mL降至0.973μg/mL,达峰时间由29.428 min后移至81.179 min,消除半衰期从29.383 min延长至261.745 min;多次口服复方丹参膜控缓释片与复方丹参片达稳态后,两者最大血药浓度分别为2.108μg/mL与3.100μg/mL,达峰时间分别为83.080min与21.418 min,消除半衰期分别为219.625 min与21.802 min;Beagle犬单剂量口服复方丹参膜控缓释片的相对生物利用度为89.9%;而多次口服复方丹参膜控缓释片与复方丹参片达稳态后两者相对生物利用度为93.6%;结论本实验的复方丹参缓释片具有良好的缓释效果。     

西替伪麻缓释片中盐酸伪麻黄碱的动物药代动力学研究

目的:采用高效液相色谱法测定Beagle犬体内盐酸伪麻黄碱血药浓度,并对其药动学参数、相对生物利用度及体内外的相关性作初步研究.方法:Beagle犬6只,单次口服西替伪麻缓释片2片,用HPLC法,采用DiamonsilTM C18色谱柱(5μm,250×4.6mm),0.05mol/L的磷酸二氢钠溶液-甲醇(75:25),以磷酸调节pH 3.0为流动相,盐酸苯丙醇胺为内标,检测波长213nm,测定血浆中的药物浓度.结果:盐酸伪麻黄碱的相对生物利用度为(95.9±2.3)%,单次口服西替伪麻缓释片药动学参数分别为MRT=8.2lh,Tpeak=4h,Cmax=200 8.7ng/mL.结论:经统计数据分析自制片与对照片药动学过程相似,生物利用度等效,并且自制片体内外累积释放有着良好的相关性.     

盐酸莫西沙星片Beagle犬体内药代动力学

目的建立Beagle犬血浆样品中莫西沙星HPLC测定方法,研究Beagle犬口服盐酸莫西沙星片后体内药动学。方法色谱柱:依利特C18色谱柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相:乙腈-0.05mol/L磷酸盐缓冲液(含0.01mol/L四丁基硫酸氢铵,pH=3.8)=15:85;检测波长:295nm;柱温:25℃;流速:1.0mL/min;进样量:20μL。Beagle犬口服盐酸莫西沙星片后定时取血,HPLC法测定血浆药物浓度,DAS2.0软件计算药动学参数。结果莫西沙星在Beagle犬体内的药-时曲线符合二室开放模型,主要药动学参数Tmax为(3.33±0.23)h,Cmax为(7.35±0.40)μg/mL,AUC为(118.37±13.05)μg/mL.h,t1/2α为(3.64±0.34)h,t1/2β为(13.49±0.50)h。结论此测定方法操作简单,专属性强,重现性好,所得药动学参数有助于对莫西沙星的进一步研究。     

头孢丙烯分散片在Beagle犬体内的药动学和相对生物利用度研究

目的建立高效液相色谱（HPLC）法测定犬血浆中头孢丙烯的质量浓度,研究头孢丙烯分散片在Beagle犬体内的药动学和相对生物利用度。方法 12只Beagle犬双周期随机交叉单剂量口服500mg头孢丙烯分散片和普通片剂,洗净期为1周,采用HPLC法测定血浆中头孢丙烯的质量浓度。结果分散片与普通片的体内过程基本一致,其主要药代动力学参数峰浓度（Cmax）分别为（48.7±4.2）μg/mL和（51.1±3.3）μg/mL,达峰时间（Tmax）分别为（1.5±0.3）h和（2.0±0.4）h,半衰期（t1/2）分别为（1.2±0.3）h和（1.6±0.4）h,0～24h药-时曲线下面积（AUC0-24）分别为（188.9±27.5）μg/（h·mL）和（208.2±34.3）μg/（h·mL）。结论头孢丙烯分散片口服后吸收迅速,平均相对生物利用度为90.7%。     

HPLC法测定阿魏酸钠在Beagle犬体内血浆浓度及药动学研究

目的建立测定血浆中阿魏酸钠浓度的HPLC法,并用于阿魏酸钠片剂在Beagle犬体内的药代动力学研究.方法色谱柱为Diamonsil(TM)C18柱,250 mm×4.6 mm,5 μm,流动相为乙腈-水-冰乙酸(2574.20.8),流速为1.0 mL/min,检测波长为320 nm.以替硝唑为内标,用乙腈处理血浆样品,震荡离心分离上清液进样.结果标准曲线线性范围0.025～1.80 mg/L,r=0.999 5.阿魏酸钠平均回收率99.6%,最低检测浓度为5.25 μg/L,日内、日间RSD＜5.3%.阿魏酸钠片剂在Beagle犬体内的血药浓度-时间过程符合一房室模型,T1/2(ka)为10.88 min,T1/2(ke)为29.78min.结论HPLC法方法简便、快速、重现性好,适用于阿魏酸钠血药浓度测定及药代动力学研究.     

丹七注射液中丹参素钠在Beagle犬体内药代动力学及生物利用度研究

目的研究丹七注射液中丹参素钠在Beagle犬体内的药代动力学。方法液相色谱-紫外光谱法,乙腈-1％的冰醋酸水溶液（8：92）为流动相,测定一次性静脉注射丹七注射液（28．4mg·kg^-1）和一次性口服丹七丸（114．7mg·kg^-1）后Beagle犬血浆中丹参素钠含量。采用BAPP2．3生物利用度数据处理通用程序中的模型拟合与统计矩法计算药物的药代动力学参数。结果静注和口服丹七制剂中的丹参素钠在Beagle犬体内的药代动力学均符合二室模型,T1/2为0．573、2．258h,AUC分别为29．792、77．84h·μg·ml^-1,口服生物利用度为63．8％。结论丹七注射液中丹参素钠在Beagle犬体内呈快吸收慢消除动力学特征。     

塞来昔布胶囊犬口服给药的体内过程及一致性评价

目的:建立Beagle犬血浆中塞来昔布的定量测定方法,考察Beagle犬口服塞来昔布胶囊体内药代动力学过程,并与进口的西乐葆胶囊比较,进行体内过程一致性评价.方法:采用双周期自身交叉实验设计,8只Beagle犬分别单剂量口服西乐葆和塞来昔布胶囊,用HPLC法测定血浆中的塞来昔布浓度,以DAS 2.0药代动力学计算程序拟合药物浓度-时间曲线,计算药动学参数和相对生物利用度.结果:塞来昔布胶囊和西乐葆胶囊主要药代动力学参数tmax分别为(2.0±0.8)、(2.0±0.9)h、Cmax分别为(902±433)、(764±295) μg/L、AUC(0→t)分别为(10053±6100)、(9266±3967) μg·h·L-1,差异均无统计学意义(P＞0.05).相对生物利用度为(106.0±26.7)％.结论:塞来昔布胶囊与西乐葆胶囊的体内过程具有一致性.     

LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中1-[4-（2,3-二氢-6-丙氧基）苯并吡喃]亚胺基-3-[3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-2,4-咪唑二酮的浓度及其生物利用度

目的：建立Beagle犬血浆中微量1-[4-（2,3-二氢-6-丙氧基）苯并吡喃]亚胺基-3-[3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-2,4-咪唑二酮（以下称＂HY11018＂）高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的测定方法,探讨其在Beagle犬体内的药代动力学特征,并估算其绝对生物利用度。方法：Beagle犬8只,采用交叉实验设计,分别以灌胃和静脉滴注两种方式给HY11018生理盐水溶液,给药剂量均为14.8mg/kg。采用LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中药物浓度,利用DAS2.1软件计算药代动力学参数,绝对生物利用度用AUC计算。结果：HY11018在8～8000μg/L范围内线性关系良好（r=0.9995）,定量下限为8μg/L,批内、批间RSD均小于15%,提取回收率大于90%,该方法符合FDA对生物样品分析的要求。Beagle犬单剂量灌胃和静脉滴注14.8mg/kgHY11018后,体内过程分别为二室和三室模型,其绝对生物利用度为70.5%。结论：该方法操作简便、快速、灵敏、专属性强,并成功用于HY11018在Beagle犬体内的药代动力学研究。HY11018在Beagle犬体内吸收迅速,生物利用高,体内过程具有＂类药＂特征,适合开发为新药。     

P91024在Beagle犬体内的药物代谢动力学

目的:建立测定 Beagle 犬血浆中 P91024浓度的 HPLC 法并进行 Beagle 犬体内的药物动力学研究。方法:取犬血浆0.5mL,加甲醇0.5 mL,涡旋1 min,加2 mol·L~(-1)碳酸钠溶液50 μL,涡旋1 min,加环己烷提取血浆样品,氮气流吹干后用甲醇溶解残渣,进行 HPLC 分析。色谱柱为 Shim-pack VP-ODS 分析柱(150 mm×4.6 mm,5μm),Shim-pack GVP-ODS 预柱(10mm×4.6 mm);流动相为甲醇-水(87∶13);流速:1 mL·min~(-1);柱温:30℃;测定波长:231 nm,外标法定量。6条 Beagle 犬灌胃给予 P91024,计算主要药动学参数。结果:在10.0～4000.0 ng·mL~(-1)范围内,P91024峰面积与浓度呈良好线性关系(r=0.9998),最低定量浓度为10 ng·mL~(-1),该法的提取回收率为90.4%～93.6%(n=5),方法回收率为98.2%～104.2%(n=5),日内精密度和日间精密度分别为4.0%～6.6%和6.1%～8.4%。Beagle 犬灌服 P91024 20 mg·mL~(-1)后,其主要药物动力学参数为 C_(max)=1493.5 ng·mL~(-1),T_(max)=3.33 h,t_(1/2β)=11.68 h,MRT=8.58 h,AUC_(0-∞)=9305.1 ng·h·mL~(-1)。结论:本法灵敏、准确,适用于 P91024的血药浓度测定及药物动力学研究。     

盐酸关附甲素在Beagle犬体内口服药代动力学和绝对生物利用度研究

目的：采用液相色谱-质谱联用分析方法研究盐酸关附甲素在Beagle犬体内的吸收特性。方法：6只Beagle犬采用双交叉实验设计,空腹单次静脉或灌胃给予盐酸关附甲素（4mg/kg）,采集不同时间点的血样,采用LC-MS法进行血浆药物浓度测定,求算相应的药代动力学参数。结果：6只Beagle犬灌胃4mg/kg盐酸关附甲素后体内过程符合二房室模型,实测的血浆药物浓度曲线下面积AUC0-48h为（18429±7281）ng·mL-1·h,最大血浆药物浓度Cmax为（1988±972）ng/mL,达峰时间tmax为（0.8±0.7）h,末端相消除半衰期t1/2为（11.2±1.6）h。与静脉注射给药相比其绝对生物利用度F为（99.0±11.2）%,拟合求得的吸收速率常数（K01）为（7.563±4.612）/h。结论：盐酸关附甲素在Bea-gle犬体内吸收迅速且完全,临床上可考虑采用口服剂型代替注射剂以便于病人用药。     

大黄酸在大鼠和比格犬体内的吸收动力学研究

目的：研究中药大黄的活性蒽醌单体大黄酸（rhein）在SD大鼠和Beagle犬体内的吸收动力学特征,为临床的进一步研究提供基础参数和依据。方法：采用HPLC-荧光检测法分别测定SD大鼠和Beagle犬在灌胃及静脉注射两种给药途径下单次给予不同剂量的大黄酸药物后,两种动物血浆样品中的大黄酸经时曲线过程并计算相应的药代动力学参数及绝对生物利用度。结果：SD大鼠灌胃及静脉注射高、中、低剂量大黄酸后,AUC与剂量间呈一定的线性关系（r〉0.99）,灌胃及静脉注射3个剂量下的半衰期结果相似。在上述研究范围内大黄酸在大鼠体内的药代动力学行为近似是线性的。用面积法,算得高、中、低3个剂量下大黄酸在大鼠体内的绝对生物利用度分别为16.4%、23.8%、19.4%。对6只Beagle犬进行随机交叉试验,静脉注射大黄酸真溶液（0.4mg/kg）和灌胃大黄酸混悬液（20mg/kg）,算得静注及灌胃后药物的消除半衰期分别为（1.77±0.93）、（3.25±0.80）h,Beagle犬体内的绝对生物利用度为（49.7±7.4）%。对Beagle犬组（6只）和SD大鼠灌胃3剂量组（18只）各只动物生物利用度进行方差分析,结果显示差异具有统计学意义（P〈0.01）。结论：大黄酸在不同动物间吸收存在一定的种属差异,吸收程度在Bea-gle犬体内略高于在大鼠体内。     

LC-MS/MS法测定犬体内托拉塞米浓度及相对生物利用度研究

目的:建立LC-MS/MS法测定Beagle犬体内托拉塞米的浓度,并研究托拉塞米缓释片的相对生物利用度。方法:色谱柱为Waters Sym-metry-C18(100mm×4.6mm,5μm);流动相为甲醇∶20mmol/L甲酸铵(65∶35,V∶V);流速0.4mL/min;柱温30℃。采用两制剂双周期随机交叉试验设计,分别给予6只Beagle犬受试制剂或参比制剂5mg,采用LC-MS/MS法测定给药后不同时间的血药浓度。结果:托拉塞米线性范围为0.02～5μg/mL,最低定量限为0.02μg/mL,分析方法灵敏、稳定、特异性高。受试制剂和参比制剂的主要药动学参数:峰浓度(Cmax)、达峰时间(tmax)和药-时曲线下面积(AUC0-48h)分别为(2.6±0.5)g/mL和(3.0±0.6)g/mL、(3.3±1.4)h和(1.2±0.8)h、(36.1±11.0)g.h.mL-1和(32.1±13.1)g.h.mL-1。以AUC0-48h计算,受试制剂的相对生物利用度F为(118.0±28.3)%。结论:该方法操作简单、准确、重复性好,并成功地运用于犬体内托拉塞米相对生物利用度的研究。     

灵仙新苷在Beagle犬体内的药动学及其绝对生物利用度研究

目的：研究灵仙新苷在Beagle犬体内的药动学和绝对生物利用度。方法：采用四周期交叉设计,即Beagle犬8只,雌雄各半,随机等分为4组,分别采取单剂量静脉注射（0．75mg／kg）及灌胃（7．5、15和30mg／kg）两种给药方式,交叉给药,间隔1周。并于给药后不同时间点取血,采用LC—MS／MS测定血浆中灵仙新苷的浓度,利用DAS2．0软件估算灵仙新苷在Beagle犬体内的药动学参数,并计算绝对生物利用度。结果：Beagle犬i．g．7．5、15和30mg／kg灵仙新苷后,估算的tl／2分别为（14．3±2．7）、（13．3±1．3）和（13．7±2．4）h,AUC0—36分别为（1．9±1．2）、（4．5±1．9）和（8．0±3．3）μg·h·mL-1,Cmax分别为（0．14±0．08）、（0．27±0．10）和（0．52±0．28）μg／mL。i．v．0．75mg／kg灵仙新苷后,估算的t1／2为（13．3±3．0）h,AUC0-36为（66．2±12．8）μg·h·mL-1。灌胃灵仙新苷在Beagle犬体内的绝对生物利用度分别为0．32％、0．35％和0．30％。结论：口服灵仙新苷后在Beagle犬体内绝对生物利用度很低,其药动学过程在研究剂量范围内是线性的。     

红景天苷在比格犬体内绝对生物利用度研究

目的建立比格犬血浆中的红景天苷的HPLC-MS/MS测定方法,研究红景天苷在比格犬体内的绝对生物利用度。方法以天麻素为内标,血浆样品经蛋白沉淀后,经Symmetry RP18(100 mm×4.6 mm,3.5μm)柱分离,使用体积分数0.1%甲酸溶液(A)-含0.1%甲酸和20%乙腈的甲醇溶液(B)作为流动相,进行等度洗脱(35%B),流速为0.4 ml/min,柱温40℃,进样量2μl;通过电喷雾电离源(ESI),以多反应监测(MRM)模式进行负离子检测,红景天苷、天麻素的MRM离子对分别为m/z 299.1→118.9、m/z 285.1→122.9。比格犬分别以口服和静注两种给药方式给予红景天苷原料药,在不同时间点取血,样品采用HPLC-MS/MS法测定,研究红景天苷的药动学及绝对生物利用度。结果红景天苷的质量浓度在10~10000 ng/ml内线性关系良好(r>0.9986),最低定量浓度为10.0 ng/ml。方法回收率为89.5%~91.8%,日内精密度(RSD)<9.7%,日间精密度(RSD)<7.3%。单剂量口服15 mg/kg或静注1.5 mg/kg红景天苷原料药后,cmax分别为(9680±3725)和(9310±1645)ng/ml;tmax分别为(1.25±0.67)和(0.011±0.017)h,AUC0?t分别为(20535.4±5200.0)和(4646.7±720.5)ng·h/ml,AUC0-∞分别为(20607.9±5266.2)和(4691.6±715.2)ng·h/ml;t1/2分别为(1.31±0.63)和(0.98±0.13)h。结论该方法简便快速、灵敏可靠,可用于红景天苷体内过程研究。红景天苷在比格犬体内的绝对生物利用度为(43.9±11.2)%。     

UPLC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中S-奥拉西坦浓度

目的:建立灵敏、准确的Beagle犬血浆中S-奥拉西坦浓度的UPLC-MS/MS检测方法,并用于该药在Beagle犬体内的药动学研究.方法:血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,以甲醇-水溶液(85∶15,V/V,内加10 mmoL乙酸铵和0.1％甲酸)为流动相,用HP Amide LC-MS/MS Column(100 mm×3 mm ID,5μm)分离,采用电喷雾离子源,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测,定量分析的离子反应分别为m/z 159.0/114.1(S-奥拉西坦)和m/z 143.0/126.1(内标,吡拉西坦).结果:S-奥拉西坦线性范围为0.05～50 μg/mL,定量下限为0.05μg/mL,日内、日间精密度(RSD)均小于15％.S-奥拉西坦大鼠血浆样品在储存、预处理、分析期间均显示良好的稳定性.应用此法研究了6只Beagle犬单剂量口服S-奥拉西坦50 mg/kg后的药动学特点.结论:该方法快速、专属、灵敏、适用性强,可应用于5-奥拉西坦的临床前药动学研究.     

左旋氨氯地平片在Beagle犬体内的药动学研究

目的建立一种快速、灵敏测定Beagle犬血浆中左旋氨氯地平浓度的高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法,研究左旋氨氯地平片在Beagle犬体内的药动学。方法色谱条件采用Phenomenex Synergi Hydro-RP C18色谱柱(30 mm×2mm,4μm);流动相:0.1%甲酸水–0.1%甲酸甲醇,梯度洗脱;体积流量:0.6 m L/min;柱温:室温;进样量:20μL。质谱条件电喷雾离子源(ESI);多级反应监测(MRM);正离子模式;喷雾气温度(TEM):400℃;雾化气(GS1):344.95k Pa;加热辅助气(GS2):413.7 k Pa;气帘气(CUR):206.85 k Pa;碰撞气(CAD):68.95 k Pa;离子喷雾电压(IS):5 500V;扫描时间:200 ms;用于定量分析的MRM离子对分别为左旋氨氯地平m/z 409.0→238.1,内标硝苯地平m/z 347.0→315.2、347.0→271.3。6只Beagle犬灌服6.8 mg/kg苯磺酸左旋氨氯地平片后,以硝苯地平为内标,血浆样品经醋酸乙酯萃取。绘制左旋氨氯地平的药–时曲线,计算主要药动学参数。结果左旋氨氯地平在0.05~20.00 ng/m L线性关系良好,定量下限为0.05 ng/m L。批内、批间精密度RSD值均小于10%,平均提取回收率为89.3%~93.6%,基质效应为99.9%~102.7%。主要药动学参数Cmax=(6.47±0.72)μg/L,tmax=(2.3±0.5)h,t1/2=(11.0±4.6)h,MRT=(15.6±6.8)h,AUC0-t=(68.81±19.29)h·μg/L,AUC0-∞=(71.58±20.35)h·μg/L。结论本法特异、灵敏、准确、可靠,可用于Beagle犬血浆中左旋氨氯地平的药物浓度测定及左旋氨氯地平片药动力学研究。     

诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学研究

目的:研究诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学过程。方法:通过口服和静注两种给药方式,用高效液相色谱法测定血浆中诺必擂停的浓度。结果:大鼠灌胃给予诺必擂停8、16和32 mg/kg剂量后,血药浓度达峰时间tmax分别为20、30、30 min,峰浓度Cmax分别为(300±171)、(468±122)、(982±449)ng/mL,根据血药浓度AUC计算出的生物利用度F为(14.6±2.7)%。Beagle犬按4 mg/kg单剂量口服给予诺必擂停片后,tmax为(95±12)min,Cmax为(436±88)ng/mL,生物利用度F为(27.4±8.4)%。结论:灌胃给药后诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内吸收较快但吸收程度较低,该药在两种动物的药动学参数tmax、t1/2α和t1/2β等存在明显的种属差异。