端粒酶活性调节机制与端粒酶抑制剂研究进展

TLM是真核细胞染色体的天然末端，含有许多简单非编码的串联重复DNA序列及多种蛋白质成分。它的生物学功能是防止染色体复制过程中的错误重组、端—端融合、抵御核酸酶、连接酶对DNA的损伤，维持基因组的稳定，调控细胞的寿命及其分化发育以及参与核膜附着等功能^［1.2］。1978年，Blackburn^［3］等首次克隆了四膜虫的TLM结构(C4T2)n，后相继在人和脊椎动物中均证实TLM重复单位为六聚体，且重复次数在每条染色体上不等。人的TLM约由15个kb反复串联的TTAGGG结构组成，并以50—200bp／次分裂进行性缩短，其双链DNA序列位于染色体3’端，突出约12—16个G核苷酸。突出的G可通过Ioogsteen型氢键连接形成C—C二聚体，亦可形成C—C*C三联体及更为常见的G4—DNA四联体结构。1986年，Cotlschling和Zakin等在纤毛属Oxytrich中发现了分子量分别为55KD和26KD的TLM结合蛋白，在酵母中为RAPI蛋白，人则为一个6万道尔顿的蛋白，它们均能抗高盐抽取和核酸酶的处理，依其特定的空间结构与TLMDNA结合，参与了冗川特定结构的形成、长度的调节和基因表达^［4.5］。Cooper等则用遗传筛选方法签定了裂殖酵母的TLM相关蛋白Tazlp，并发现Tazlp基因与Myb基因具有同源性。     

端粒,端粒酶与肺癌

1978年美国Ｇｅｒｏｎ公司和纽约冷泉港实验室发现细胞癌变与衰老主要是受细胞染色体两端的重复序列———端粒 (ｔｅｌｏｍｅｒｅ ,ＴＬＭ)长度的控制 ,端粒长度起着分子钟或分子融丝的作用 ,而这个端粒是由端粒末端转移酶———端粒酶 (ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ,ＴＬＭＡ)特异合成[1] 。近年来大量文献报道 ,90 %以上的恶性肿瘤细胞中端粒酶有表达 ,而在正常体细胞中则否 (人生殖细胞、一些淋巴细胞和造血干细胞除外 ) [2 ] 。因此多数学者认为 :对于端粒和端粒酶与肿瘤关系的深入研究 ,可进一步了解肿瘤的发生机制 ,获得一些有用的肿瘤生物…     

端粒酶抑制剂研究进展

端粒是真核细胞染色体末端的DNA 蛋白质结构 ,人类端粒含有了TAGGG重复序列[1] ,在体细胞中该重复序列随着细胞的生长分化逐渐缩短。端粒酶是一种能延长端粒末端的核糖核酸蛋白酶 ,近年来的研究表明 ,端粒酶的活化与癌症及一些增生病的发生与发展密切相关 ,肿瘤细胞及一些增殖活跃的细胞由于端粒酶的激活维持了端粒长度而延长细胞的存活时间获得永生。自 193 0年Muller和McClintock发现并提出端粒以来 ,端粒和端粒酶系统的研究亦越来越深入 ,端粒 端粒酶假说被越来越多的证据所证明 ,端粒酶活性成为影响永生化细胞和肿瘤细胞形成的重…     

端粒酶活性抑制与肿瘤研究进展

端粒酶是一种核糖蛋白酶,它主要由人端粒酶RNA(hTR)、端粒酶相关蛋白(TELPI)和人端粒酶催化蛋白亚单位(hTERT)三部分组成;端粒酶能够以自身携带的DNA为模板,不断合成新的端粒DNA序列,添加到染色体末端,以弥补端粒的丢失阻止端粒的缩短,使得细胞逃脱程序性死亡(凋亡),或者获     

端粒、端粒酶、端粒酶抑制剂与消化系统肿瘤的研究进展

肿瘤是人类当前面临的最大顽症 ,它的形成是一个多阶段的过程。原癌基因的激活、抑癌基因的突变是肿瘤形成的重要分子基础。正常细胞在致癌因素作用下 ,转变为恶性细胞并不意味着一定能形成肿瘤 ,哺乳动物体内有一套精细的特性 -永存性 ,在肿瘤的发生中起着至关重要的作用。早在本世纪三、四十年代Ｍｕｌｌｅｒ和Ｍｃｃｌｉｎｔｏｃｋ就认识到染色体末端存在一种维持染色体完整和稳定的特殊结构—端粒(ｔｅｌｏｍｅｌｅ) ,能防止染色体ＤＡＮ降解 ,末端融合缺失和非正常重组[1] 。端粒酶 (ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ)是一种能延长端粒末端的核糖…     

鼻咽癌染色体端粒长度变化的研究

为探讨人自咽癌染色体端行为民癌变的关系,应用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交对３０例鼻咽癌和３０例与之年龄、性别配对的正常对照进行了分析,结果：鼻咽癌的端粒长度与对照上比显著缩短。在自咽癌中,１６．１７％显示端粒伸长,７６．６７％显示端粒缩短,而６．６７％显示与对照相同的端粒长度。分析了３０例正常人外周血淋巴细胞端粒长度的变化,可见染色体端粒的长度随年龄而逐渐缩短（ｒ＝－０．３９１３,Ｐ〈０．０５）,并且     

Shelterin——保卫人端粒的蛋白复合体

人端粒正常功能的维持是在复杂的端粒蛋白网络的调控下完成的。其核心部分就是Shelterin。它包括TRFl、TRF2、RAPl、TIN2、TPP1和POTl六种端粒蛋白。它们相互作用或与其它端粒蛋白联合作用，直接或间接地影响端粒的长度、结构和功能。本文对Shelterin各个组分的结构和功能作一综述。     

端粒结合蛋白研究进展

端粒结合蛋白研究是近年来发展比较快的一个新的研究领域.自Chong在1995年发现人端粒重复序列结合因子TRF1后,近几年已发现了包括TRF2、TANK1、TANK2、TIN2、Pinx1、POT1等在内的10余种端粒结合蛋白.这些蛋白与端粒一起形成三维环状结构t-loop,其中端粒结合蛋白、端粒、端粒酶及其它参与细胞功能调控的重要蛋白相互作用,共同完成对DNA损伤修复、细胞周期、有丝分裂、细胞调亡等细胞基本生命活动的调节,与衰老和肿瘤有着密切的联系.展开和深入对该领域的研究,对了解衰老和肿瘤的根本机制,进一步寻求诊断和治疗的途径具有十分重要的意义.为此,就端粒结合蛋白在近几年的研究进展作一概述.     

端粒、端粒酶与食管癌

在上个世纪 30年代 ,遗传学家Muller和Mc Clintock提出了端粒 (telomere)的概念 ,70年代Greider和Blackburn在四膜虫中证实端粒结构为简单的TTGGGG核苷酸重复序列[1 ] ,1 984年Greider和Blackburn又在四膜虫中发现了端粒酶(telomerase) [2 ] 。近几年对端粒和端粒酶的研究十分活跃 ,现就端粒和端粒酶的一些进展及其在食管癌方面的研究予以阐述。1　端粒 (telomere)端粒是位于真核细胞染色体末端的一种由 2～ 2 0kb串联的短片段重复序列 (TTAGGG) n 及一些结合蛋白组成的特殊结构 ,在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长寿命等方面…     

端粒重复序列扩增法检测胃癌组织中端粒酶活性研究

目的：研究胃癌组织,癌旁及远端正常胃组织中的端粒酶活性,探讨其作为胃癌肿瘤标记物的可能性。方法：采用ＴＲＡＰ－ＥＬＩＳＡ法检测了５１例胃癌组织,癌旁及远端正常胃组织的端粒酶活笥表达。结果：５１例胃癌组织中端粒酶阳性表达４８例（９４．１％）,癌旁组织为１７例（３３．３％）,远端正常胃组织未检测出端粒酶活性。结论：端粒酶是特异较强的恶性肿瘤其因标志,有可能成为胃癌早期诊断和治疗的理想标记物。     

人端粒保护蛋白（hPOT）的研究进展

2001年，Baumann等发现并鉴定出人端粒保护蛋白（humanprotection of telomeres，hPOT1），它是至今发现的唯一能与人类端粒单链DNA结合的蛋白质。hPOTl最重要的功能是对端粒有直接而重要的保护作用。hPOTl能直接与端粒DNA富G单链结合，似“帽子”戴在染色体两端，防止端粒DNA序列丢失、降解、重组，人们形象地称hPOT1为“端粒保镖”。hPOT1与其他重要的端粒结合蛋白、端粒酶等相互作用共同完成端粒长度调节。其表达水平下降所引起的端粒功能异常以及染色体畸变，恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。[第一段]     

RNA干扰技术在端粒酶抑制剂中的应用

RNA干扰是一种由双链RNA介导的基因沉默现象,它能特异地沉默内源或外源性靶基因。端粒的生物学功能主要是保护染色体末端,避免核酸酶对染色体末端的降解。端粒酶是由端粒酶反转录酶和端粒酶RNA模板组成的具有特殊反转录活性的核糖核蛋白复合物。通过RNA干扰技术抑制端粒酶阳性细胞中的端粒酶活性可导致细胞凋亡或衰老。     

端粒、端粒酶活性与恶性肿瘤的关系探讨

端粒是真核细胞线性染色体末端结构,端粒酶是合成端粒重复序列的反转录酶。大量的研究表明,端粒酶的激活可维持端粒长度使细胞永生化而逃避死亡,与肿瘤的发生发展密切相关。以端粒酶作为标志物进行肿瘤早期检测和以端粒酶为靶点进行肿瘤的生物治疗是目前肿瘤诊断和治疗研究的新热点,有广阔的发展前景。     

端粒酶抑制剂与肿瘤治疗的研究进展

端粒、端粒酶与肿瘤发生的关系是近年来肿瘤研究领域的热点之一.有研究表明[1],端粒酶在85%～95%的恶性肿瘤组织中有阳性表达,而在正常体细胞则一般为阴性,因此端粒酶抑制剂的开发研究为恶性肿瘤的早期诊断、预后估计及基因治疗开辟一个新的途径.本文对目前端粒酶抑制剂的研究进展及其应用前景和可能面临的问题予以综述.     

端粒、端粒酶的研究及其在喉癌中的应用

端粒酶作为广谱的肿瘤特异性标记物用于肿瘤的诊断 ,以及其抑制剂用于肿瘤的治疗已成为近年来肿瘤分子生物学领域中最热门的研究课题之一。笔者就端粒、端粒酶的研究及在喉癌中的应用作一综述。1　端粒、端粒酶的结构与功能端粒是真核细胞内由DNA序列和结合蛋白组成的、位于染色体 3′末端以维持染色体结构稳定的特殊结构。人类端粒含有几千拷贝的六聚体重复序列 ,是一个简单重复的富含鸟苷酸 (G)的DNA序列[1] ,重复单位是 (5′ ,-TTAGG 3′)n ,端粒对染色体稳定及其基因组的完整非常重要 ,为染色体末端提供一个保护性“帽子” ,就象鞋…     

恶性肿瘤组织的端粒酶活性分析

目的 :检测端粒酶活性在恶性肿瘤和良性肿瘤及正常组织的表达 ,以探讨端粒酶活性对恶性肿瘤检测的意义。方法 :采用端粒重复序列扩增分析法 (telomericrepeatamplificationprotocolassay ,TRAP)检测 87例恶性肿瘤和 4 7例对照组织中端粒酶的活性。结果 :恶性肿瘤端粒酶活性阳性检出 85 .0 6 % (74 / 87) ,明显高于对照组织 ,(P<0 .0 1) ;端粒酶活性与组织类型无明显相关性。结论 :与对照组织相比 ,恶性肿瘤组织中端粒酶活性明显升高 ,端粒酶活性可能作为恶性肿瘤检测的一个重要指标     

TRF1 219位磷酸化在细胞周期调控中的作用研究

目的:研究端粒结合因子-1(TRF1)丝氨酸219位磷酸化对细胞周期的影响。方法:突变TRF1的219位氨基酸,构建模拟磷酸化和非磷酸化状态的突变体TRF1S219D-GFP和TRF1S219A-GFP,核苷酸测序和免疫印迹验证目的基因序列及蛋白表达。将野生型和突变体质粒用脂质体转染法转入H eLa细胞,观察它们在细胞中的定位、流式细胞仪检测各细胞周期的细胞数量、免疫印迹检测转染后ATM蛋白水平的改变。结果:测序证实突变成功,GFP抗体免疫印迹证实了突变体的蛋白表达。荧光显微镜下观察到TRF1S219A-GFP和TRF1S219D-GFP均呈点状定位于细胞端粒。流式细胞仪结果显示,过表达野生型和非磷酸化突变体的H eLa细胞产生G 2/M期的阻滞(P<0.05)。转染野生型和突变体后H eLa细胞中ATM蛋白含量均比对照组增高。结论:ATM激酶对TRF1丝氨酸219位的磷酸化可以抑制由于TRF1过量表达而引起的细胞周期G 2/M期的阻滞。     

端粒-端粒酶系统与糖尿病患者中的不良生活方式

不良生活方式是糖尿病发生发展的重要危险因素之一,多项研究表明,端粒的长度和端粒酶活性异常与糖尿病的发生发展以及不良生活方式有关。本文就端粒-端粒酶系统与糖尿病患者中不良生活方式的临床研究进展做一综述。     

端粒、端粒酶与肿瘤

早在 2 0世纪 30年代 ,遗传学家Ｍｕｌｌｅｒ和ＭｃＣｌｉｎｔｏｃｋ就提出了端粒 (ｔｅｌｏｍｅｒｅ)的概念 ,70年代Ｇｒｅｉｄｅｒ和Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ在四膜虫中证实了这种端粒结构为简单的ＴＴＧＧＧＧ核苷酸重复序列[1 ] ,1 984年Ｇｒｅｉｄｅｒ和Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ在四膜虫中发现了端粒酶(ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ) [2 ] 。现在端粒和端粒酶的研究十分活跃 ,我们就其一些进展及与肿瘤发生的关系予以阐述。1　端粒 (ｔｅｌｏｍｅｒｅ)端粒是位于真核细胞染色体末端的一种特殊结构 ,它是由染色体末端ＤＮＡ和末端结合蛋白形成的复合体 ,7…