6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_a,b,c),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_a,b,c),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

5α-△9(11)-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△⁹⁽¹¹⁾-16-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50%的16β-甲基-△^1,4,9(11)-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△¹,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50%17α甲基-17β羟基-△^1,4-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

3′(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)的微生物转化——螺旋内酯甾(Ⅱ)的合成

3′-(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)经诺卡氏菌(Nocardia sp.)转化获得6个化合物(Ⅱ和Ⅵ～Ⅹ),其中螺旋内酯甾(Ⅱ)为其主要产物(～50%)。Ⅷ～Ⅹ是尚未被鉴定的羟基化合物。化合物(Ⅴ)用诺卡氏菌在氮源贫乏的培养基中转化主要生成△⁴-3-酮化合物,而在氮源丰富的培养基中转化则主要为△^1,4-3-酮的产物。     

16α-甲基-3β,17α-二羟基-5α-孕甾-20酮-3β-醋酸酯的微生物转化

16 α-Methyl-3 β,17 α-dihydroxy-5 α-pregnane-20-one-3 β-acetate (Ⅰ) was prepared from tigogenin and then incubated with a mixture of Mycobacterium smegmatis (MS₁) and Arthrobacter simplez (A₁) to give 16 α-methyl-17 α-hydroxy-△^{1, 4}-pregnadiene-3,20-dione (Ⅱ) with about 63% yield.Compound (Ⅱ) when incubated with Absidia glauca (AG₁) gave about 55% yield of 16 α-methyl-11 α, 17 α-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione (Ⅳ).     

甾体化合物 Ⅺ.Δ1-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副肾皮酮的合成

本文是说明用较短的新路线合成△¹-16-次甲基-11-酮基-17α-羟基副腎皮酮(Ⅵ),即在化合物I中先引进C—11酮基(Ⅲ),再破断16α,17α-氧桥,加入21-乙酰氧基及在C-1脱氢,即得目的物Ⅵ。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

薯蓣皂素配基中加入6α-甲基

从薯蓣皂素配基出发,合成了C_6a-甲基化合物(Ⅷ).(Ⅷ)(R=Ac)用氯化亚硫酰或氧氯化磷处理,生成α-环氧化物(Ⅸ).     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I₆,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I₁₀,F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I₁₁,F-30111)三个具有较好抑制作用。     

A-环失碳19-去甲基双炔甾族化合物的合成

本文报道利用消旋18-甲基炔诺酮的中间体17β-羟基19-去甲基13β-乙基-4-雄甾烯-3-酮(Ⅲ)和炔诺酮的中间体19-去甲基-4-雄甾烯-3,17-双酮(Ⅵ),经锂氨还原,氧化、环合、炔化四步反应合成A-环失碳19-去甲基2,17α-双乙炔基5α-雄甾烷2,17β-双丙酸酯(Ⅻ_b)及其18-甲基类似物(Ⅻ_a)。A-环失碳双炔甾族化合物-抗孕53号具有较弱的雌激素样活性,且在临床上有一定的抗生育效果,毒性较低。根据10-位和13-位取代基对甾体激素生物活性的影响,我们改变抗孕-53号分子中该两位的取代基。合成了目的物(Ⅻ_a)和(Ⅻ_b)。     

7α,17α-二甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3酮的若干A环骈杂环衍生物的合成

将7α-甲基引进甲基睾丸素后,经甲酰化反应制得2-羟次甲基衍生物(Ⅳ),再先后转变为单肟(Ⅴ)、双肟(Ⅵ),环合得70,17α-二甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯骈[2,3-c]呋咱(Ⅶ)。也可使(Ⅳ)与水合肼或盐酸羟胺作用,分别制得相应的雄甾-4-烯骈[3,2-c]吡唑(Ⅷ)及雄甾2,4-二烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅸ)。在酸性反应条件下合成(Ⅸ)时,还分离出它的重排脱水产物7α,17α,17β-三甲基雄甾-2,4,13-三烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅹ)。     

国产醋酸甲地孕酮的质量研究:6-羟基-6-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮差向异构体的分离与鉴定

用柱层析及薄层层析对国产醋酸甲地孕酮的杂质进行了分析,共分离出7个杂质点:Ⅰ₁,Ⅰ₂,Ⅰ₃,Ⅰ₄,Ⅰ₅,Ⅰ₆,Ⅰ₇,并对其中Ⅰ₃和Ⅰ₄进行分离纯制及光谱分析,确定其结构为6β-羟基-6α-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮及其差向异构体6α-羟基-6β-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮。本文报道了薄层层析条件(硅胶GF₂₅₄,展开剂:醋酸乙酯-甲苯=7:3)以及光谱鉴别的依据。     

(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基甾烷骈[3,2-C]吡唑及[2,3-C]呋咱的合成

以(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷-3-酮(Ⅱ)为原料,经甲酰化、缩合反应合成了(±)-13β,17α,-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅴ);又将甲酰化反应所得羟次甲基化合物(Ⅳ)依次转变成单肟(Ⅵ)、双肟(Ⅶ)、再坏合成(±)-13β,17α-二乙基-5α-甾烷骈[2,3-C]呋咱(Ⅷ)。采用类似的反应,从(Ⅱ)及(Ⅳ)的5β-异构体(Ⅲ)和(Ⅸ)分别合成了(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅹ)与(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[2,3-C)呋咱(ⅩⅢ)。     

5α-△9(11)-16α-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮的微生物转化

简单节杆菌A₁及耻垢杆菌MS₁两种菌混合培养转化地塞米松中间体5α-△⁹⁽¹¹⁾-16α-甲基-3μ,17μ,21-三羟基-孕甾烯-3μ,21-双醋酸酯-20酮(Ⅲ)可得到16α-甲基-△^1.4.0(11)-孕甾烯-17α,21-双羟基-3,20双酮(Ⅳ)(65%收率)及少量的16α-甲基-△^1.4孕甾烯-9α,11α-环氧-17α,21双羟基-3,20双酮(Ⅴ)。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

11α-羟基炔雌醚和11α-甲氧基炔雌醚的合成及其抗生育作用

为了寻找抗生育药物,从△⁹⁽¹¹⁾-雌素酮开始,经环戊醚化、缩酮化、硼氢化-氧化、甲基化、脱缩酮、乙炔化等反应合成了11α-羟基炔雌醚、11α-甲氧基炔雌醚。目的化合物及相应中间体的结构依据波谱分析等确定。小鼠实验表明这两个化合物不具明显抗生育活性。     

18-甲基炔诺酮中间体的拆分

D-及L-18-甲基炔诺酮是以消旋19-去甲基13β-乙基-3β,17β-双羟基17α-乙炔基-4-雄甾烯(Ⅲ)为原料,经Ⅲ的丁二酸单醋与(+)α-甲基苯乙胺成盐,然后分离,分别水解,氧化即得D-左旋18-甲基炔诺酮(Ⅶa)和L-右旋18-甲基炔诺酮(Ⅶb)。如用(—)α-甲基苯乙胺,首先得L-构型的右旋18-甲基炔诺酮(Ⅶb),而母液中的D-左旋体未进行分离。