(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基甾烷骈[3,2-C]吡唑及[2,3-C]呋咱的合成

以(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷-3-酮(Ⅱ)为原料,经甲酰化、缩合反应合成了(±)-13β,17α,-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅴ);又将甲酰化反应所得羟次甲基化合物(Ⅳ)依次转变成单肟(Ⅵ)、双肟(Ⅶ)、再坏合成(±)-13β,17α-二乙基-5α-甾烷骈[2,3-C]呋咱(Ⅷ)。 采用类似的反应,从(Ⅱ)及(Ⅳ)的5β-异构体(Ⅲ)和(Ⅸ)分别合成了(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅹ)与(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[2,3-C)呋咱(ⅩⅢ)。     

7α,17α-二甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3酮的若干A环骈杂环衍生物的合成

将7α-甲基引进甲基睾丸素后,经甲酰化反应制得2-羟次甲基衍生物(Ⅳ),再先后转变为单肟(Ⅴ)、双肟(Ⅵ),环合得70,17α-二甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯骈[2,3-c]呋咱(Ⅶ)。也可使(Ⅳ)与水合肼或盐酸羟胺作用,分别制得相应的雄甾-4-烯骈[3,2-c]吡唑(Ⅷ)及雄甾2,4-二烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅸ)。在酸性反应条件下合成(Ⅸ)时,还分离出它的重排脱水产物7α,17α,17β-三甲基雄甾-2,4,13-三烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅹ)。     

(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基甾烷骈[3,2-C]吡唑及[2,3-C]呋咱的合成

在改造促蛋白同化甾体药物的化学结构时,曾发现有些A环骈合杂环的雄甾烷,不仅有较高的促蛋白同化活性,还能明显地降低血甘油三酯与胆甾醇,并可不同程度地降低β脂蛋白,例如17α-甲基-17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮的A环骈合〔3,2-C〕吡唑或〔2,3-C〕呋咱,即得合成药物康力龙或去脂舒,它们已被临床用作降血脂药物。从能调整脂蛋白和降低β脂蛋白的药物来寻找降血脂新药是国外近年来研究方面之一。本文选用(±)18,19双失碳17α,13β-二     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

国产甲基炔诺酮的杂质分离和鉴定

本文报道了甲基炔诺酮(norgestrel)中两个杂质的分离和鉴定。用薄层层析和高效液相色谱对甲基炔诺酮进行分析,发现除主成分甲基炔诺酮外尚含有六个杂质。用柱层析和制备型薄层层析预分,经径向加压柱对其中两个杂质进行高效液相色谱制备。经紫外、红外和质谱分析并与对照品比较,确认这两个杂质分别为(±)13β-乙基-17β-羟基-甾烷-4-烯-3-酮及(±)13β-乙基-甾烷-4-烯-3,17-二酮。     

5α-△9(11)-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△⁹⁽¹¹⁾-16-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50%的16β-甲基-△^1,4,9(11)-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△¹,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50%17α甲基-17β羟基-△^1,4-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

3′(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)的微生物转化——螺旋内酯甾(Ⅱ)的合成

3′-(5α-3β,17β-双羟基-雄甾烷-17α)-丙酸内酯(Ⅴ)经诺卡氏菌(Nocardia sp.)转化获得6个化合物(Ⅱ和Ⅵ～Ⅹ),其中螺旋内酯甾(Ⅱ)为其主要产物(～50%)。Ⅷ～Ⅹ是尚未被鉴定的羟基化合物。化合物(Ⅴ)用诺卡氏菌在氮源贫乏的培养基中转化主要生成△⁴-3-酮化合物,而在氮源丰富的培养基中转化则主要为△^1,4-3-酮的产物。     

南重楼Paris vietnamensis活性物质的分离与鉴定

目的研究南重楼Paris vietnamensis (Takht.)中具有细胞毒活性的甾体皂苷类化学成分。方法采用柱色谱进行分离纯化，通过光谱分析和理化方法鉴定化合物结构，并进行体外细胞毒活性筛选。结果从南重楼中分离得到11个甾体皂苷类化合物，化合物1结构为：3β,5α,6α-三羟基-7(8)-烯-异螺甾烷醇-3-氧-β-D-葡吡喃糖基(1→3)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(1)，命名为南重楼皂苷A。化合物2～11分别为：25(R)-薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)-β-D-葡吡喃糖苷(2)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-鼠李糖吡喃基(1→2)-β-D-葡吡喃糖苷(3)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(4)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-β-D-葡吡喃糖基(1→3)［α-L-鼠李吡喃糖基-(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(5)；25(R)薯蓣皂苷元-3-氧-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(6)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)-β-D-葡吡喃糖苷(7)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)-β-D-葡吡喃糖苷(8)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(9)；25(R)偏诺皂苷元-3-氧-β-D-葡吡喃糖基(1→3)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(10)；25(R)偏诺苷元-3-氧-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)［α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)］-β-D-葡吡喃糖苷(11)，体外筛选表明部分甾体皂苷类化合物具有细胞毒作用。结论化合物1为一新化合物，化合物2，3，6～11均为首次从南重楼中获得。化合物3，4，6，8具有对肝癌HepG2和胃癌SGC-7901的细胞毒活性。     

胡芦巴皂苷VIII的结构鉴定

目的　研究中国产胡芦巴Trigonellafoenum graecumL .种子的化学成分。方法　采用硅胶色谱柱进行分离,通过物理、化学和光谱学方法鉴定化合物的结构。结果　分离得到一甾体皂苷,命名为胡芦巴皂苷VIII,鉴定其结构为26-O-β-D-吡喃葡糖基-25(R)-5α-呋甾烷-20(22)-烯-2α,3β,26-三醇-3-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡糖苷。结论　胡芦巴皂苷VIII为新化合物。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅦ.5-烷氧基和5-取代苯氧基嘧啶化合物的合成

本文报导了一系列5-烷氧基和5-取代苯氧基硫氧嘧啶(Ⅳ,Ⅴ)、5-烷氧基和5-取代苯氧基尿嘧啶(Ⅵ,Ⅶ)、5-烷氧基-和5-取代苯氧基-4-徑基-2-羧甲硫基嘧啶(Ⅷ,Ⅸ)及5-取代苯氧基-2-氨基-4-羟基嘧啶(Ⅹ)等化合物的合成,以进行抗肿瘤試驗. 初步药理試驗結果显示:化合物(Ⅳ₁),(Ⅳ₄),(Ⅴ₄),(Ⅴ₆),(Ⅴ₇),(Ⅵ₃),(Ⅶ₈),(Ⅶ₁₅),(Ⅶ₁₆),(Ⅸ₇)和(Ⅹ₁)对肉瘤180有明显的抑制作用.     

6-(2-氰乙基)-17α-乙酰氧基黄体酮类化合物的合成

在合成甾体口服避孕药的研究中,我们曾经合成了一系列4位及6位具有甲基,氯和氰乙基黄体酮类化合物。本文报道新化合物6-(2-氰乙基)-17α-乙酰氧基黄体酮类化合物(Ⅲ_a,Ⅲb,Ⅳ和Ⅶ)的合成。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅧ.若干哌嗪羧酸的N,N'-双取代衍生物的合成

HN₂(I)或双(2-氯乙基)胺(Ⅲ)均易转化成哌嗪型化合物(Ⅱ)或(Ⅳ),后者对肿瘤也具有抑制作用。从结构看(Ⅳ)可当作以哌嗪为载体的烷化剂.作者鉴于哌嗪羧酸(Ⅵ)具有两性性质,可能溶解性能较好,乃以(Ⅵ)作为一些可能具有抗肿瘤作用基团的载体,合成了化合物Ⅶ_a-j, Ⅷ_a-m共23个化合物作抗动物肿瘤试验之用.化合物中Ⅷ₁在组织培养试验中对HeL_a细胞略有抑制作用.     

2-甲基-5,6-次甲二氧-3-吲(口朶)丙胺衍生物的合成

本文报道以胡椒醛为原料,通过2-甲基-5,6-次甲二氧-3-吲哚丙酸,合成了8个2-甲基-5,6-次甲二氧-3-吲哚丙胺衍生物,药理初步试验,发现化合物(Ⅳ)具有显著增强环已烯巴比妥的作用,且毒性较小。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹类似物的合成

A series of. analogues of 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-primaquine have been prepared for evaluating of tissue schizonticidal actiyity of Plasmodium yoelii in mice. 2-Bromo-4-acetamino-5-nitroanisole was reacted with pfluorophenol in the presence of potassium hydroxide to give 2-(p-fluorophenoxy) 4-acetamino-5-nitroanisole, which was subsequently hydrolyzed to yield corresponding amino compound. Cyclization of the amino compound with methyl vinyl ketone afforded 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-6-methoxy-8-nitroquinoline. This product was reduced by iron and acetic acid to give corresponding 8-aminoquinoline. The latter was condensed with bromoalkylphthalimides to yield 4-methyl-5-(pfluorophenoxy)-6-methony-8- (1-phthalimidoalkyl) aminoquinolines (Ⅳ₁～Ⅳ₇). These compounds were heated with hydrazine hydrate to form 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-6-methoxy-8-(1-aminoalkyl)aminoquinolines(Ⅳ₈～Ⅳ₁₃), and 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy) primaquine (Ⅱ).Compound Ⅱ synthesized was radical curative at 10 mg/kg×1, while the analogues Ⅳ₉ and Ⅳ₁₀ were radical curative at 100 mg/kg×1 against P. yoelii in mice.     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

In searching for new antimalarial agents ten new compounds of 2,4-diamino-6-[N-(substituted benzyl)-N-(substituted aminomethyl)-amino]-quinazoline have been synthesized. Preliminary screening results showed that only one (Ⅳ₆) of these compounds displayed a slight degree of antimalarial activity against plasmodium berghei in mice. The intermediate compound (Ⅰ₂) showed suppressive effect on plasmodium berghei in mice and prophylactic activity against plasmodium gallinaceum in chicken.     

A one-pot synthesis of (±)-(ring 13C6)-mandelic acid

A one-pot synthesis of (±)-(ring ¹³C₆)-mandelic acid is reported. [Ring ¹³C₆]-benzaldehyde was cyanosilylated with trimethylsilyl cyanide (TMSCN)/Znl₂. The resulting cyanosilylated adduct was hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid without purification. The workup involves evaporation to dryness and extraction of the (±)-(ring ¹³C₆)-mandelic acid with hot benzene. After one crystallization, the synthesis produced an overall yield of 65% of (±)-(ring ¹³C₆)-mandelic acid that was about 98% pure by HPLC with UV detection.     

溪黄草甲素的结构研究

从溪黄草Rabdosia serra(Maxim.)Hara干叶、茎中共分得八个化合物,其中化合物Ⅲ～Ⅷ经鉴定分别为excisanin A(Ⅲ),kamebakaurin(Ⅳ),2α-羟基乌苏酸(Ⅴ),β-谷甾醇(Ⅵ),乌苏酸(Ⅶ)和β-谷甾醇D-葡萄糖甙(Ⅷ)。Ⅰ为新化合物,经光谱分析和衍生物制备证明其结构为1,14-二羟基,7,20,19,20-二环氧-16-贝壳杉烯-15-酮,命名为溪黄草甲素。药理实验表明化合物Ⅰ,Ⅲ和Ⅳ对Hela细胞具有显著的抑制作用。