预测药物-靶点相互作用的异构网络嵌入模型研究

药物-靶点相互作用（DTIs）预测是药物发现的重要过程。随着计算技术的发展,基于生物数据的计算方法正高效率地加速这一过程。然而,这些方法大多忽略了靶标和药物的序列特征和异构性。本研究通过机器学习方法,提出多重网络嵌入框架（MLB-NEDTP）的预测模型,首先分析序列特征,然后将融合的特征嵌入多层异质信息网络中,以提高预测性能。多个数据集训练和验证结果表明,该模型与ATOMNET等最新模型相比具有明显优势。     

基于折叠识别法的蛋白质天然构象的一致性预测法Pcons2与聚类分析的理论研究

在蛋白质天然构象预测中，折叠识别法中一致性预测Pcons2和从头预测法中的Rosetta在CASP5中获得了很大的成功。在Rosetta法中，先用Monte Carlo搜索法产生大量低能量的预测模型，然后依据模型之间相似性分数，用聚类分析法选择质量好的模型，而Pcons2则是基于线性回归来预测模型的质量。人们通常认为Pcons2和聚类分析是两个完全不同的方法．本文通过理论研究和实际数据计算发现：在聚类分析中，模型之间的相似性分数与模型质量存在着较强的线性关系，这也是聚类分析的工作基础。因此，如果不考虑预测模型的来源，聚类分析和Pcons2的基本原理和算法是相同的。据此可以将Pcons2中的优势转移到聚类分析中，为从头预测最终选择较高质量的模型提供一些新途径。     

基于机器学习的抗纤维化中药化合物筛选研究

目的构建新型抗纤维化中药化合物虚拟筛选预测模型,并对模型的预测性能进行验证。方法通过对比使用随机森林与梯度提升决策树算法,实现化合物分子指纹的降维与特征优化。构建"特征优化—机器学习"的混合模型,将优化的特征作为输入分别送入逻辑回归、人工神经网络机器学习算法进行训练。使用准确率、召回率、F1值对不同组合的模型进行性能评价。根据模型性能结果确定抗纤维化中药化合物虚拟筛选预测模型。随后,对比此模型和分子对接模型对中药化合物的抗纤维化活性预测结果,进一步验证该模型的预测性能。结果随机森林模型准确率0.76,召回率0.75,F1值0.74,曲线下面积(AUC)值0.818;梯度提升决策树模型准确率0.76,召回率0.74,F1值0.72,AUC值0.829;人工神经网络模型准确率0.75,召回率0.75,F1值0.75,AUC值0.802;随机森林+逻辑回归模型准确率0.77,召回率0.76,F1值0.75,AUC值0.840;随机森林+人工神经网络模型准确率0.74,召回率0.84,F1值0.79,AUC值0.850;梯度提升决策树+逻辑回归模型准确率0.80,召回率0.80,F1值0.79,AUC值0.872;梯度提升决策树+人工神经网络模型准确率0.73,召回率0.91,F1值0.81,AUC值0.837。中药化合物姜黄素、甘草酸、羟基红花黄色素A、大黄素、绞股蓝皀苷分子对接活性结果与本模型预测结果一致。结论梯度提升决策树+逻辑回归模型表现较其他模型准确。通过对比该模型与分子对接模型,进一步确认了该模型在中药化合物预测方面的稳定性;且本模型具有高通量筛选的特性,可以弥补分子对接在筛选化合物效率方面的不足,可作为抗纤维化中药化合物虚拟筛选预测的新方法。     

基于分组重量编码和特征选择技术预测外膜蛋白

目的建立新的机器学习模型,从蛋白质数据集或全基因组蛋白质序列中预测外膜蛋白。方法采用分组重量编码和氨基酸组成计算蛋白质序列特征,采用F-score方法反向选择特征,采用支持向量机算法建立分类模型,在1 087条蛋白质序列构成的数据集上进行测试,评价预测模型的敏感性、特异性和预测精度,在多个细菌的全基因组蛋白质中预测外膜蛋白。结果新的序列组合编码方法与SVM相结合,区分外膜蛋白和α螺旋跨膜蛋白、球状蛋白、非外膜蛋白的准确度分别达到94.7%、96.4%和94.6%,经特征选择之后,分类准确度分别提高到95.7%、96.9%和95.9%,且在基因组数据集中的预测结果与已知事实相符度高。结论该方法预测准确度优于其他基于序列特征的预测方法,可用于在基因组序列中预测和筛选新的外膜蛋白。     

靶向RNA:非药靶标研究的新机遇

制药产业历来一直注重发现以基因产物蛋白质为靶标的化合物,而对RNA组成的基因与蛋白质的中间产物研究甚少.以细菌rRNA为靶标的少数几种药用于临床已有半个多世纪.其中,以人类rRNA为靶标的氨基糖苷类抗生素在遗传病治疗方面已有所发展.RNA靶标是表达非药用蛋白质的经济方法,这是多年来积累的生物学知识为基础发展起来的高通量筛选方法所不能做到的.以非编码RNA序列为靶标的研究为药物发展提供了全新的机遇.本文介绍了靶向RNA的分类、特点及其在药物发现中的研究现状.     

SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用

目的:构建并应用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂药效团模型。方法:应用Discovery Studio 3.5软件包中的基于分子共同特征Hip Hop和基于配体-受体晶体复合物CPB两种算法构建出SHP-2抑制剂药效团模型,应用Receiver-operating curve(ROC)分析方法对产生的药效团模型进行验证并对ZINC数据库进行筛选,最后应用Schrodinger Suite 2009中的Qikprop模块预测这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄的性质,并与已报道的部分化合物作比较。结果:应用Hip Hop和CPB两种算法分别构建了识别活性与非活性分子能力最强的药效团模型,并且通过这两个模型筛选出了35个具有潜在SHP-2抑制活性的化合物,通过ADME预测得出设计出的化合物具有较好的ADME性质。结论:该两种药效团模型可以用于后续SHP-2小分子药物的筛选和优化,且采用两种药效团联合筛选的方法为计算机辅助药物设计提供了一个新的思路。     

CYP1A2抑制剂预测模型的建立及评价

CYP1A2酶在药物代谢中起着重要作用,抑制CYP1A2会引起被CYP1A2代谢的其他药物代谢率降低,从而导致这些药物的血浆浓度增加,进而使药物的生物效应增强,可能产生药物毒性。因此识别区分CYP1A2抑制剂成为新药早期评选及药物安全性评估的研究重点。本研究利用674个已知CYP1A2抑制活性的化合物构建CYP1A2抑制剂配体库,从基于受体和基于配体的角度,采用分子对接和药效团的方法,利用Pipeline Pilot软件建立自动化筛选预测流程,简单全面地从蛋白-配体结合角度快速准确预测出CYP1A2的抑制剂分子。最终从配体库中共预测出16个目标化合物,其中14个化合物具有CYP1A2抑制活性。研究最后对美国成药数据库进行综合预测,共发现4个药物是已报道的CYP1A2抑制剂。说明本模型对CYP1A2抑制剂具有很好的预测能力,可以应用于CYP1A2抑制剂的预测。     

6种蛋白质构建的预测模型在结直肠癌预后预测中的作用:基于TCPA数据库

目的 通过生物信息学方法,分析多种蛋白质联合预测结直肠癌（CRC）预后的作用及潜在的分子机制。方法 从癌症蛋白质组图集（TCPA）数据库下载CRC蛋白质表达数据及临床数据,应用Perl及R软件对数据进行整理后筛选出预后相关的蛋白质;进一步通过多因素Cox分析筛选出可作为CRC预后独立风险因子的蛋白质并据此构建预测模型。对模型中每一个蛋白质及模型风险评分进行生存分析,并对风险评分与患者生存状态绘制风险曲线验证预测模型对预后的预测作用。独立预后分析及ROC分析可反映预测模型在预后预测中的价值及优势。对模型蛋白质与CRC所有的相关蛋白质进行相互作用分析并在mRNA水平分析关键蛋白相关基因的差异表达。结果 通过单因素及多因素Cox分析筛选出了6个蛋白质用于预测模型的构建;生存分析发现与单个基因相比,预测模型表现出更强大的预后价值。单因素及多因素独立预后分析均提示预测模型风险评分与预后显著相关（P<0.001）,预测模型可作为评估患者预后的独立风险因子;ROC分析显示预测模型在预后预测中表现出更加稳定的特异性和灵敏度（AUC=0.734）。蛋白质相互作用关系显示,蛋白质BID、SLC1A5及SRC_pY527与其他蛋白质表现出较明显的相关性（P<0.001）,蛋白质SLC1A5及SRC_pY527与其他CRC相关的蛋白质间的相互作用最显著（SLC1A5与11种蛋白质间存在显著相关性;SRC_pY527与12种蛋白质间存在显著相关性,P<0.001）;除INPP4B外,各蛋白相关基因在mRNA水平均呈差异表达（P<0.05）。结论 6 种蛋白质构建的预测模型对 CRC 具有较好的预后预测作用,同时蛋白质 SLC1A5 及SRC_pY527在CRC的预后中起关键的作用,尤其是蛋白质SRC_pY527可能通过SRC/ AKT/MAPK信号轴调节CRC的发生发展并有望为CRC的治疗提供新的靶标。     

蛋白质组学在药物毒理中的应用

蛋白质是生命活动的主要承担者,一切生命活动无不与蛋白质有关.蛋白质组学是研究细胞内蛋白质组成及其活动规律,对不同时间和空间发挥功能的特定蛋白质群体的研究.本文重点介绍了蛋白质组学的理论基础和研究技术,在药物毒理研究中临床前、临床中发现毒性标志物以预测或早期发现药物毒性及毒性作用机制的研究,并简单阐述了蛋白质组学技术的发展.     

朴素贝叶斯分类器在化疗所致恶心呕吐风险预测模型上的应用

目的 研究朴素贝叶斯分类器在化疗所致恶性呕吐风险预测模型上的应用，构建基于中国患者的化疗所致恶性呕吐风险预测模型。方法 收集2020年7~9月中南大学湘雅二医院肿瘤中心300例住院化疗患者的基本资料和治疗方案，并随访患者出院后临床资料。对治疗方案中的特征和患者个体特征进行相关性分析，对相关性大于0.8的两个特征，分别计算两个特征对模型评价指标曲线下面积的贡献，去除其中贡献相对较小的特征。使用机器学习库scikit-learn中的朴素贝叶斯分类器作为化疗所致恶心呕吐风险预测模型，使用10折分层随机分割交叉验证得到模型最终结果。其中70%的样本用来训练机器学习模型，30%的样本作为测试集用来衡量模型的表现。结果 急性化疗所致恶心呕吐风险预测灵敏度为 0.83±0.04（95%CI: 0.80~0.86)，特异度为0.45±0.03（95%CI: 0.42~0.47），曲面下面积为0.72±0.04（95%CI: 0.69~0.75）。延迟性化疗所致恶心呕吐风险预测灵敏度为0.84±0.01（95%CI: 0.83~0.86），特异度为0.48±0.03（95%CI: 0.45~0.52），曲面下面积为 0.74±0.02（95%CI: 0.72~0.77）。结论 在本研究中，基于朴素贝叶斯分类器构建了适用于中国肿瘤患者的化疗致所致恶心呕吐风险预测模型，具有较好的预测效果，为化疗致所致恶心呕吐风险预测模型提供新的研究方向和思路。     

P-糖蛋白诱导作用的研究进展

P-糖蛋白(P-gp)是ATP结合盒转运体家族中重要的外排转运体。诱导作用可上调细胞外排转运体的表达并增强其功能,从而减少外源性有害异物造成的伤害,对维持细胞内环境稳态有重要作用。本文结合课题组的研究,综述了近年来P-gp的诱导模型、实验方法及其在新药研究中的应用。重点总结了多种P-gp的体外细胞诱导模型和体内动物诱导模型,检测P-gp基因、蛋白表达水平和外排转运功能的实验方法,以及P-gp与代谢酶、其他转运体的共同调节作用。同时介绍了以P-gp诱导进行临床解毒治疗的策略以及计算机辅助设计的P-gp诱导药效基团模型。本综述为临床前药物设计、新合成化合物诱导活性的筛选和潜在临床药物相互作用的预测提供一定的指导。     

纳米载体提高难溶性药物口服生物利用度的研究进展

纳米载体是药剂学备受关注的研究领域,作为一类新型给药系统,它能显著提高难溶性药物的溶解度、生物利用度和稳定性,且具有明显的缓释作用,因此得到了广泛的应用.目前常用于提高难溶性药物口服生物利用度的纳米载体有纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米胶束、和纳米结晶等,它们的粒径、表面性质及其释药环境等是影响纳米载体药物口服吸收的主...     

丙型肝炎病毒感染实验动物模型的研究进展

丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致人类慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的最主要病因之一。由于缺乏合适的HCV感染实验动物模型,使得针对HCV感染更为有效的疗法及疫苗的研发滞后。黑猩猩是HCV感染研究的最佳实验动物,但由于其来源有限、价格昂贵及临床症状等诸多问题,其应用受限,因此发展新的实验动物模型用于HCV感染相关的基础和应用研究迫在眉睫。近年来,以啮齿类等动物为替代模型取得了不少进展,应用转基因等实验技术使替代动物感染了HCV,并成功应用于多个学科领域的研究。本文分析了 HCV自然感染的实验动物、自然感染和非自然感染的替代实验动物在致病机制研究、药物评价和疫苗研发应用中的优缺点及未来研究趋势。     

小鼠肝癌模型研究进展

肝癌至今仍是全球高死亡率癌症之一。动物模型特别是小鼠模型是研究肝癌生物学特性、发病机制、新药筛选和治疗的重要工具。近年来，各种小鼠肝癌模型的发展在一定程度上促进了肝癌的相关研究，但是现有模型都有一定不足。缺乏与人类肝癌高度相似且经济适用的动物模型严重制约着对肝癌的深入研究。随着基因修饰技术的发展，小鼠肝癌模型的构建更加快速、容易和方便。本文拟对用于肝癌研究的各种小鼠模型进行概述，并着重强调基因修饰小鼠肝癌模型的构建，以期为相关癌症基因功能研究、应用基因编辑技术研发肝癌模型提供新思路和方向。     

人工智能在药物靶点的筛选及验证方面的应用进展

近年来人工智能发展迅速，随着算力的提升、算法的迭代，人工智能极大方便了生物信息、化学信息和临床数据的收集及处理，为新药研发注入了新的活力。本综述对人工智能在制药领域的发展历程及其主要算法进行了简要介绍，随后结合具体实例对人工智能在药物靶点筛选及验证方面的不同阶段进行了详细描述，包括药物靶点发现、蛋白结构预测以及苗头化合物生成与优化等。最后对人工智能平台“端到端”的一次高效应用过程进行了具体讨论。     

构象限制策略在药物设计中的应用

在药物分子设计中,构象限制已成为先导化合物结构优化中重要的改造策略之一。本文综述了一些合理增加分子构象限制的应用实例。通过在分子中引入稠合环、大环、螺环、环丙基、桥环、甲基等结构,展示了构象限制策略在改善药代动力学性质、提高化合物的活性和选择性,以及增加化合物新颖性等方面的广泛应用。通过运用这些构象限制策略,能够显著改善先导化合物的成药性,以期能够为创新药物的设计与开发提供理论指导和实践经验。     

基于人工智能模型筛选与生成先导化合物的研究进展

良好的先导化合物对于药物研发具有深远影响，可以提高药物上市的成功率。利用传统方法发现先导化合物存在成本高且耗时的问题，而人工智能（artificial intelligence，AI）可以高效发现良好的先导化合物。本文系统地总结了通过人工智能的筛选模型与生成模型获得先导化合物的研究进展，按照输入信息的类型归纳整理不同的模型，重点介绍了利用筛选模型实现药物重定位和利用生成模型实现多目标药物设计，探讨了人工智能在先导化合物研究领域的发展前景，为人工智能在先导化合物方面的应用提供新的研究思路。     

活性小分子功能筛选平台M & Function的设计与实现

 目的 建立一个综合了生物信息学和化学信息学的网络信息平台M & Function,致力于新药筛选和研究。方法 通过数据挖掘,整合小分子药物的名称、结构、功能、分类等信息,建立一个小分子药物信息资源库。在此基础上,借助基于最大公共子结构(maximum common substructure,MCS)和Fingerprint的结构比对软件,通过统计分析,建立了功能预测系统,对活性小分子进行生物学功能预测。结果 M & Function平台拥有丰富的数据信息、内嵌的图形显示和数据统计插件人性化的网站设计,具有直观、高效、简便易用、测试数据结果可靠等优点。结论 M & Function平台不仅是一个小分子药物信息资源库,也是一个小分子功能预测平台,可以为高通量先导化合物的筛选提供信息准备和数据支持。网站可以通过http://lifecenter.sgst.cn/mcs/home.do进行访问。     

药物掩味技术及其味觉评价技术的研究进展

多数药物味道苦涩、口感刺激，导致患者顺应性差，其不良气味严重影响药物治疗效率。一款药物的成功研发不仅应满足有效性、稳定性、安全性、均一性、经济性的五大质量特征，同时患者对不良气味药物的顺应性也不容忽视。味觉掩蔽技术针对不同性质药物进行掩味，其发展对改善药物口感具有重要意义。本文综述了传统掩味技术的原理及优缺点，并介绍了新型掩味技术如熔融制粒、热熔挤出、3D打印、药物复合物制备、苦味抑制剂的掩味机制和适用范围。针对药物掩味效果阐述体外评测方法如功能性磁共振成像、体外溶出、味觉指纹分析技术以及体内评测手段如动物、人体口尝在掩味效果领域的应用，并提出BP神经网络评价预测模型对药物口感评测的新策略，以期为今后药物掩味研究提供理论参考。     

E3泛素连接酶接头蛋白SPOP抑制前列腺癌的研究进展

前列腺癌（prostate cancer,Pca）是男性最常见的肿瘤之一,发病率和病死率呈逐年上升趋势,发生发展的遗传因素复杂多样。随着靶向治疗广泛应用于临床,新靶点的探索与研究在Pca的精准治疗中至关重要。研究发现E3泛素连接酶斑点型锌指结构蛋白（speckle-type POZ protein,SPOP）在Pca的发生发展中起重要抑制作用。本文重点介绍SPOP的结构、功能及其在Pca中的突变情况及相关底物;总结SPOP抑制Pca发生发展的分子机制：调控雄激素受体（androgen receptor,AR）介导的信号通路,DNA损伤修复及免疫应答;探讨SPOP在Pca中的临床意义及研究中存在的机遇与挑战。