CACNA 1A基因突变与相关神经系统疾病

近年来的研究发现电压依赖性钙通道α1A亚基 (CACNA1A)基因的突变与一些神经系统发作性疾病相关,家 族性偏瘫型偏头痛(FHM)是其中的典型代表[1]。这些研究 结果为偏头痛及其他神经系统疾病的病因研究打开了新的视 野,使人们对这些疾病的理解有了突破。现对CACNA1A突 变相     

中国南方人偏头痛CACNAlA基因多态性相关研究

研究目的:通过检测偏头痛患者和FHM家族外周血CACNAlA基因三个常见的突变位点,分析探讨中国南方人FHM与CACNAlA基因突变之间的关系。2.方法:采用SSCP方法对2个FHM家族10个受试者及12个无症状亲属和53个无FHM家族史的有先兆偏头痛及10个健康对照的外周血标本进行检测,分析CACNAlA基因的三个常见突变位点(T666M、R583Q和D715E)在FHM家族中的表现形式。3.结果:CACNAlA基因三个常见的突变T666M、R5830和D715E在2个FHM家族10个受试者12个无症状亲属和53个无FHM家族史的有先兆偏头痛及10个健康对照中均未检测到。4.结论:在中国人FHM家族中未发现有T666M、R583Q和D715E三个突变。FHM以及有先兆偏头痛与CACNAlA基因的相关性有待进一步研究。     

早期癫性脑病临床表型和基因突变特征及二代基因测序在病因诊断中的应用

目的总结早期癫性脑病患儿临床表型和基因突变特征,探讨二代基因测序在病因诊断中的应用。方法收集68例早期癫性脑病患儿临床资料,采集患儿及其父母外周静脉血,采用二代基因测序筛选可疑致病性突变,并经Sanger测序验证基因突变来源。结果 68例早期癫性脑病患儿中18例(26.47%)检测出癫相关致病基因,明确诊断为吡哆醇依赖性癫1例,系ALDH7A1基因突变所致;硫胺素代谢紊乱综合征2型1例,系SLC19A3基因突变所致。13例病因明确的癫综合征中Dravet综合征6例,5例系SCN1A基因错义突变所致,1例系SCN1A基因无义突变所致;婴儿痉挛症4例,1例系TSC1基因无义突变所致,但无法确定该基因的致病性,3例未见可疑致病性突变;早期婴儿型癫性脑病(亦称为大田原综合征)2例,1例系STXBP1基因错义突变所致,1例未见可疑致病性突变;婴儿严重局灶性游走性癫1例,未见可疑致病性突变。53例非特异性癫性脑病中9例发现可疑致病性突变,1例为SCN8A基因错义突变、1例KCNQ2基因错义突变、1例KCNH5基因错义突变、1例CACNA1A基因错义突变、2例CDKL5基因无义突变、1例CDKL5基因框移突变、1例PCDH19基因无义突变、1例GRIN2A基因错义突变。均予2种及以上抗癫药物治疗,1例明确诊断为吡哆醇依赖性癫后,予维生素B620 mg(/kg·d);1例明确诊断为硫胺素代谢紊乱综合征2型后,予维生素B125 mg(/kg·d)和生物素2 mg(/kg·d)。平均随访6个月至8年,15例(22.06%)癫发作控制良好,21例(30.88%)癫发作部分控制,32例(47.06%)癫发作未控制。结论早期癫性脑病临床表型多样,经基因检测明确诊断吡哆醇依赖性癫和硫胺素代谢紊乱综合征2型各1例,对于可治疗的遗传性疾病针对病因治疗,癫发作控制良好。3例SCN1A基因错义突变、1例STXBP1基因错义突变、1例KCNH5基因错义突变、1例CACNA1A基因错义突变、1例CDKL5基因框移突变、1例PCDH19基因无义突变为新发突变,丰富了早期癫性脑病的临床表型和基因谱。     

家族性偏头痛家系中发现的CACNA1A基因同义突变

目的 探讨家族性偏头痛中CACNA1A基因的突变情况.方法 采用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)和DNA测序技术,检测20例有家族史的有先兆和无先兆偏头痛患者及65名健康成人CACNA1A基因中已有报道存在突变的11个外显子.结果 在1个家系的2例患者的外显子16上检测到G2094A同义突变,编码的氨基酸未改变,均为苏氨酸(Thr).结论 G2094A突变可能通过转录、转录后翻译及翻译后加工等多环节中的某些步骤影响蛋白质的表达,从而导致偏头痛的发生.     

家族性低钾型周期性麻痹基因型和表型分析

研究背景分析一中国汉族家族性低钾型周期性麻痹家系的致病基因和相关临床资料。方法采用DNA序列技术对先证者(Ⅲ3)进行CACNA1S、SCN4A、KCNE3全基因组筛查,针对检测到的变异进一步检测家系中其他患者和无症状家系成员是否存在相同基因突变,经对临床资料分析以确定相关基因突变是否为致病性突变基因。结果先证者(Ⅲ3)及家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均检测到CACNA1S基因IVS25-194C/T突变,而无症状家系成员(Ⅲ1)未检测到该突变;该家系成员(除Ⅰ1)均检测到SCN4A基因IVS18-130G/A突变,该位点位于内含子区域且有症状和无症状家系成员同时出现;先证者(Ⅲ3)和无症状家系成员(Ⅲ1)同时检测到SCN4A基因外显子12区域c.1984GA突变,系错义突变(V662I),但家系中其他患者(Ⅱ1、Ⅲ4、Ⅳ3)均未发现该位点突变。结论结合临床资料和生物信息学预测,推测CACNA1S、SCN4A、KCNE3基因突变均非该家系致病性突变基因。但该家系资料丰富了我国原发性低钾型周期性麻痹家系的临床和基因数据库。除KCNE3、CACNA1S和SCN4A基因外,中国低钾型周期性麻痹家系可能存在新的致病基因突变,尚待进一步研究。     

原发性低钾型周期性麻痹相关离子通道基因突变研究进展

目前已知原发性低钾型周期性麻痹(hypokalaemic periodic paralysis,HypoPP)与遗传有关,约69.0%与电压门控钙通道α1亚单位基因CACNA1S(1q31-32)突变相关(Ⅰ型),约8.6%与电压门控钠通道α亚单位基因SCN4A(17q23.1-25.3)突变相关(Ⅱ型),22.4%未知。所有的错义突变均位于离子通道电压感受器上带正电荷的精氨酸(Arg),大部分被组氨酸(His)替代,有时被甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)替代。从CACNA1S基因编码的钙通道α1亚单位的第Ⅱ和第Ⅳ结构域S4跨膜区发现了Arg528His/Gly、Arg1239His/Gly突变,从SCN4A基因编码的钠通道α亚单位第Ⅱ结构域S4跨膜区发现Arg669His,Arg672His/Gly/Ser突变。突变通道的功能研究发现,突变钙通道出现钙电流密度下降,钙通道激活减慢;突变钠通道失活明显增强,动作电位达到峰值的速率和传导速率减低。该文对HypoPP相关离子通道基因突变及其突变基因的功能进行综述,以利对HypoPP的深入理解。     

家族性低钾型周期性麻痹的基因突变与临床特征

目的筛查家族性低钾型周期性麻痹相关基因突变位点,总结该病基因型和临床表型的相关性.方法应用聚合酶链反应（PCR）和DNA测序技术,对14个家族性低钾型周期性麻痹家系中的14例先证者进行候选基因CACNA1S、SCN4A、KCNE3的筛查,阳性者再对其家系中其他患者和健康亲属进行测序分析.结果14个家系中有3个家系其先证者存在已知的低钾型周期性麻痹相关突变（1个家系发生CACNA1S基因R1239H突变,2个家系发生SCN4A基因的R672H突变）.进一步对3个突变家系中4例其他患者和34名健康亲属测序分析发现,R1239H突变为完全外显率,R672H突变为不全外显率.同时还发现2种突变在发病年龄和乙酰唑胺的疗效等方面存在差异.结论中国低钾型周期性麻痹患者存在CACNA1S基因R1239H和SCN4A基因的R672H突变,2种突变的临床表型存在差异.     

偏头痛的分子机制研究进展

偏头痛是一种常见的神经系统疾病,影响全球11%的成年人。先兆偏头痛(MA)和无先兆偏头痛(MO)是两种主要的临床亚型。偏头痛的发病机制尚未完全阐明,普遍认为这一病理过程涉及遗传因素和环境因素。偏头痛的遗传学研究集中在罕见的MA亚型-家族性偏瘫偏头痛(FHM),家族性和散发性偏头痛的基因分析发现有MTHFR、KCNK18、HCRTR1、SLC6A4、STX1A、GRIA1和GRIA3基因,因此认为偏头痛可能是一种多基因影响的多因素疾病。最近研究表明,偏头痛的发病机制包括免疫反应和氧化应激两个因素,如细胞因子、酪氨酸代谢、同型半胱氨酸;与疼痛传递和情绪相关的因素如5羟色胺、下丘脑分泌素/食欲素、降钙素基因相关肽、谷氨酸等。已发现HCRTR1基因遗传变异与5-HTTLPR和食欲素多态性之间的关系,已知5-羟色胺能抑制下丘脑神经元的活动,并可能影响偏头痛先兆期。     

家族性偏瘫性偏头痛的分子遗传学研究进展

偏头痛是神经系统的常见病,发病机制未明,但遗传因素无疑参与了偏头痛的发病。近年来,许多学者认为遗传因素最明显的偏头痛亚型——家族性偏瘫性偏头痛(FHM)可以作为研究偏头痛遗传机制的一个模型。本文对近年来FHM的分子遗传学研究进展及相关的偏头痛发病机制的认识加以综述。     

离子通道变异与癫痫病

离子通道是神经系统和其它可兴奋组织(肌肉和腺体)产生兴奋和行使功能活动的核心基本物质之一。因编码离子通道基因的突变所导致的各类先天性疾病被称之为通道病因学。临床上常见的先天性癫痫综合征多属于通道病。先天性癫痫占癫痫人群的40％，常见的有以下几种：由N型乙酰胆碱受体CHRNA4或CHRNB亚基突变所致的常染色体显性夜间额叶癫痫：因电压门控钾通道KCNQ2和KCNQ3缺陷所致的良性家族性新生儿惊厥；因电压门控钠通道SCN1B．SCN1A和SCN2A亚基以及GABA受体GABRG2亚基突变诱发的高热抽搐全身型癫痫叠加综合征：南电压门控氯通道(C1C2突变)和GABAA受体或亚基突变所致的几种特发性全身性癫痫：此外，近来还发现了与电压门控钾通道KCNA1有关的另一种与1型共济失调伴发的局限性癫痫。研究分析先天性癫痫家系基因遗传谱及其突变通道的电生理特性，有利于更深入地认识和了解先天性癫痫的通道突变发病机制．制定新的抗癫痫策略，开发针对性抗癫痫新药。本文将对先天性癫痫的通道病因学研究进展作一简要梳理。     

变性高效液相色谱在检测肝豆状核变性基因突变中的作用

目的　建立变性高效液相色谱 (denaturinghighperformanceliquidchromatography,DHPLC)技术检测肝豆状核变性 (WD)基因第 8外显子突变。方法　利用聚合酶链式反应 (PCR)扩增WD基因第 8外显子片段 ,扩增产物直接进行DHPLC分析 ;对峰型有改变的样品经测序分析确认突变。结果　在 5 1例WD先证者中共发现两种错义突变 (Arg778Leu和Arg778Gln)、一种插入突变 (Ins2 30 2C)和一种多态性位点 (C2 310G)。其中 12例先证者带有Arg778Leu杂合错义突变 ,3例为Arg778Leu纯合错义突变 ,1例为Arg778Gln杂合错义突变 ,1例为杂合 2 30 2C插入突变。多态位点C2 310G与Arg778Leu突变完全连锁。结论　WD基因第 8外显子阳性检出率为 33 3% (17/ 5 1) ,说明DHPLC技术是一种可用于临床WD基因诊断的高效、灵敏和操作简便的方法     

偏瘫型偏头痛的研究进展

正偏瘫型偏头痛的特点是在先兆发生的同时或先兆发生60 min内出现符合偏头痛特征的头痛。先兆除必须有肢体无力特征外,还应包括视觉、言语、感觉三种先兆之一,先兆持续5 min~24 h,先兆于发作后完全消失。本文将对偏瘫型偏头痛的研究进展做系统回顾。1分类在偏瘫型偏头痛患者的一级或二级亲属中,至少有一人具有肢体无力的偏头痛先兆,则称为家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM);若无此类亲属,则称为     

携带EFHC1基因p.T272M杂合错义突变的特发性癫痫1例

<正>在癫痫患者中,约70%缺乏明确的外源性病因,一般考虑特发性癫痫,推测与基因突变相关,主要分为家族遗传和新生突变^[1-3]。含EF-手型结构域钙结合蛋白1(EFHC1)是一种参与细胞分裂调控的微管相关蛋白,在神经元迁移和皮层发育过程中发挥重要作用^[4-5]。目前,已有大量研究^[6-12]报道EFHC1基因突变与青少年型肌阵挛性癫痫(JME)相关,但是国内罕有相关报道。本文报道1例携带EFHC1基因p. T272M杂合错义突变的特发性癫痫如下。     

TRESK通道与偏头痛

TRESK通道（TWIK-related Spinal Cord K^＋ Channel,TRESK）是最近新发现与先兆偏头痛相关的双孔钾离子通道（K2P）,其在基因、分子结构、生理药理学特性方面不同于K2P,家族的其他双孔钾离子通道。研究发现TRESK通道突变可致神经元兴奋性增加,先兆偏头痛中TRESK通道异常致疼痛阈值降低的机制,提示TRESK通道可能成为偏头痛或疼痛治疗靶点之一。     

Dravet综合征的SCNlA基因突变

目的筛查9个Dravet综合征患者的钠通道α1（5CN1A）基因，明确该综合征与SCN1A基因的关系。方法总结9个中国人Dravet综合征患者的临床特点，收集Dravet综合征患者血样，应用变性高效液相色谱（DHPLC）技术对该综合征患者进行SCN1A基因全部26个外显子筛查，对发现异常洗脱峰者进行测序并分析结果。结果编号为EP91的先证者经DHPLC筛查发现SCNIA基因26号外显子有双峰，经测序证实26号外显子发生错义突变．造成1765位氨基酸-苯丙氨酸突变为亮氨酸（Phel 765Leu），该突变为杂合突变。结论中国人Dravet综合征与．SCN1A基因突变有一定的关系。     

国际头痛学会第十二届大会纪要

国际头痛学会第十二届大会于2005年10月9～12日在日本京都召开。参会代表近1000人,来自50多个国家和地区,主要由神经内科、神经外科、麻醉科、疼痛科、康复科医生和家庭医生等参加。我国有近20名代表参加了此次会议。会议上交流了500多篇论文。论文内容包括头痛的遗传学、神经生物学、少年儿童与头痛、激素与头痛、头痛的影像学研究、急性头痛的治疗和头痛的预防与预后等广泛的领域。1少年儿童与头痛爱尔兰的Fernandez研究证明爱尔兰血统的家族性偏瘫型偏头痛与FHM2基因相关联。匈牙利的Szilagyi研究了5-羟色胺载体基因与儿童偏头痛的关系…     

Parkin基因复合杂合突变的早发型帕金森病的临床特点(附1例报告)

目的探讨Parkin基因复合杂合突变的早发型帕金森病的临床特点。方法回顾性分析1例Parkin基因复合杂合突变早发型帕金森病患者的临床资料,并进行文献复习。结果患者为47岁女性,24年前开始出现运动迟缓、四肢僵硬、震颤。全外显子组基因检测显示,患者Parkin基因存在2处基因突变,c.8TA杂合突变导致其编码蛋白发送p.V3E错义突变;c.850GC杂合突变导致其编码蛋白发生p.G284R错义突变。家系验证结果显示,两处突变分别来自于父母,其余直系亲属均只携带一处杂合突变。结论 Parkin基因复合杂合突变的早发型帕金森病患者表现为逐渐进展的四肢僵硬、震颤、运动迟缓为主的运动症状。Parkin基因复合杂合突变导致的编码蛋白错义突变可能是PD的重要病因。     

先天性肌强直一家系CLCN1基因突变的研究

目的 探讨先天性肌强直一家系CLCN1基因的突变方式.方法 采用PCR方法对1个先天性肌强直家系中的先证者、其祖母、父母、弟弟以及100名无血缘关系健康对照者的CLCN1基因全部外显子进行DNA测序.结果 先证者CLCN1基因第8及11号外显子各发现1个错义突变,分别是c.950G→A和c.1205C→T.其父亲有c.950G→A突变,其母亲有c.1205C→T突变.其弟及100名健康对照者未见上述突变.结论 CLCN1基因c.950G→A和c.1205C→T错义突变是该家系CLCN1基因的致病性突变.     

偏头痛的基因研究进展

偏头痛是一种遗传因素明显的原发性头痛,在过去的十多年里,偏头痛的遗传基础成为一个研究热点,其主要目标是鉴定易感基因。到目前为止,基因研究取得了突破性进展的一种偏头痛是家族偏瘫性偏头痛。影响无先兆偏头痛和先兆偏头痛等普通偏头痛的基因型及基因数量还不清楚。本文阐述了家族性偏瘫性偏头痛基因与普通偏头痛的关系,并从候选基因研究法与全基因扫描法两方面阐述与偏头痛相关的基因。     

DMD基因新发错义突变致Becker型肌营养不良症一家系临床表型及基因突变分析

目的总结DMD基因新发错义突变导致的Becker型肌营养不良症一家系临床表型及基因突变特点。方法与结果采用第二代测序技术对1例25岁男性Becker型肌营养不良症患者进行基因检测,Sanger测序进一步验证患者之母和妹DMD基因c.4449T G(p.Asn1483Lys)位点,并结合患者及其家族成员的临床资料进行分析。结果显示,患者及其两位舅父具有相同的临床表型,双小腿肌肉呈假性肥大,双下肢近端肌萎缩和肌无力,血清肌酸激酶水平升高。患者基因检测DMD基因外显子34c.4449T G(p.Asn1483Lys)为错义突变,经检索为新发突变,其母和妹为携带者,结合患者两位舅父临床表现,确诊为Becker型肌营养不良症,该家系为Becker型肌营养不良症家系且存在该基因突变位点的共分离现象。结论 DMD基因外显子34 c.4449T G(p.Asn1483Lys)为新发错义突变,丰富了DMD基因突变谱,为该家系遗传咨询和产前诊断提供了有价值的信息。