TGF-β/Smad信号通路及其在肾纤维化中的作用

转化生长因子-β（transforming growth factor—β,TGF—β）是介导肾小球硬化和肾间质纤维化关键的细胞因子，其作用包括趋化和活化炎性细胞，介导肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化，以及刺激细胞外基质蛋白的合成及降低基质金属蛋白酶的活性和／或增加蛋白酶抑制剂的合成来促进细胞外基质的沉积。smad蛋白是TGF—β受体的胞内激酶底物，介导了TGF—β的胞内信号转导。Smad7是负反馈调节TGF—β功能的细胞分泌因子，其过度表达可能改变R—Smads和I—Smads对TGF—β诱导纤维化的应答或阻断的病理生理平衡。深入研究Smads介导的TGF—β胞内信号转导，将有助于对肾脏纤维化发病机制的理解，为探索新的治疗途径、开发临床新药提供理论依据。     

肾小管上皮细胞转分化与肾小管间质纤维化

肾小管上皮细胞转分化（EMT）是肾间质纤维化（R1F）的重要发病机制之一，TGF—β1等细胞因子可促进EMT从而促进RIF形成，而HGF、BMP-7可抑制EMT而减轻肾纤维化。本文重点介绍EMT在肾间质纤维化中的病理学意义、分子机制及治疗干预的研究。     

肾间质纤维化的发生机制及三七总苷的防治作用

各种慢性肾脏疾病，随着病情的发展导致肾小球硬化及肾间质纤维化，最终进展为慢性肾衰竭（CRF）。传统的观点认为，CRF主要是由于肾小球的严重病变所致，但越来越多的学者认为，小管一间质纤维化与CRF的关系较肾小球更为密切。此外，肾间质纤维化在早期是可逆的，所以肾脏病学界把肾间质纤维化发生发展机制及其防治的研究作为本世纪的主要目标之一。三七总苷通过促进肾成纤维细胞凋亡，阻断肾小管上皮转分化，抑制肾小管上皮增殖及胶原合成分泌等作用拮抗肾间质纤维化的进展，可望成为防治肾间质纤维化的有效药物。     

转化生长因子β1和结缔组织生长因子在狼疮肾炎肾小管间质中的表达

目的 研究狼疮性肾炎肾小管间质转化生长因子β1（TGF－β1）和结缔组织生长因子（CTGF）的表达特点及其意义。方法 应用免疫组织化学方法比较原发性肾小球肾炎微小病变型（MCD）和狼疮肾炎（LN）肾小管间质中TGF－β1和CTGF的表达及分布以及浸润细胞，α－平滑肌肌动蛋白（SMA）的表达特点。结果 TGF－β1及CTGF可不同程度地表达于LN的肾小球和肾小管间质，且较MCD的表达普遍增高，肾间质TGF－β1表达量与CTGF的表达量之间的相关系数r=0.5316,P=0.023。LN患者肾间质内CD3阳性细胞，CD68阳性细胞，PCNA阳性细胞以及α－SMA的表达明显高于MCD患者。α－SMA的表达程度与肾小管间质纤维化程度存在正相关关系，r=0.436,P=0.032。结论 LN肾间质内TGF－β1和CTGF表达增高，可能与LN肾间质病变及炎性细胞的浸润有关。     

蛋白尿致肾小管间质纤维化的机制及防治

肾间质纤维化是各种不同病因的慢性肾脏病进展到终末期肾病（ESRD）的共同病变过程。动物实验和临床试验表明，各种肾脏疾病进行性肾功能恶化主要取决于肾间质损伤的严重程度。蛋白尿是肾小球疾病的共同临床表现，长期蛋白尿不仅引起肾小球硬化，而且可以直接导致肾小管间质损伤，后者与肾小球疾病进展的关系更为密切。我们的研究发现，在血压、肾功能均正常且其他各项临床指标相近的条件下，显著蛋白尿IgA肾病患者的肾小球及肾小管间质损害程度更为严重，蛋白尿可作为独立的致病因子，直接造成IgA肾病患者肾小管间质损害。因此，研究肾间质纤维化的分子机制，探索有效的防治措施，对延缓ESRD的进程意义重大。本文重点阐述蛋白尿致肾小管间质损伤的机制及防治现况。     

连黄降浊颗粒对自发性高血压大鼠肾脏功能和结构的保护作用

目的：观察连黄降浊颗粒对自发性高血压（SHR）大鼠肾脏功能和结构的保护作用。方法：将29只SHR随机分为模型组、西药对照组（对照组）、连黄降浊颗粒低剂量组（低剂量组）、连黄降浊颗粒高剂量组（高剂量组）。分别给于相应浓度和剂量的药物灌胃12周,观察大鼠的血压、尿蛋白、肾功能和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素（ET）水平以及肾组织病理改变;并用半定量方法评价肾小球硬化程度、肾小管损伤程度及肾间质纤维化程度,用ELISA测定肾皮质转化生长因子-β1（TGF-β1）的蛋白定量。结果：连黄降浊颗粒能减少SHR尿蛋白、降低血压、改善肾功能、抑制AngⅡ和ET的合成,减轻肾脏病理损害,减轻肾小球硬化、肾小管损伤及肾间质纤维化程度,抑制肾脏TGF-β1表达,其效果优于苯那普利。结论：连黄降浊颗粒具有保护SHR肾功能和减轻肾脏病理损害的作用,其机制可能与减少尿蛋白、降低血压、抑制AngⅡ和ET的合成、减轻肾小球硬化和肾间质纤维化、抑制肾脏TGF-β1表达等有关。     

从瘀论肾间质纤维化的防治

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis）是指由多种原因引起的细胞外基质（extracellular matrix,ECM）成分在。肾间质内过度沉积和肾间质成纤维细胞（fibroblast）的增生。肾间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路,是导致慢性肾衰竭（CRF）的病理学基础。现代医学对于肾间质纤维化发病机制的研究已逐步全面,其中尤以转化生长因子-β（TGF—β）一直被认为是肾纤维化治疗的靶点。     

肾小球硬化中肾小管间质细胞表型转化及肾疏宁的干预作用

目的 :探讨肾小球硬化大鼠肾小管上皮细胞及间质成纤维细胞的表型转化情况及中药复方肾疏宁的作用。方法 :SD大鼠随机分为假手术组、模型组、模型组 +肾疏宁治疗组、模型组 +苯那普利治疗组。采用单侧肾切除并阿霉素尾静脉注射的方法建立大鼠肾小球硬化模型 ,8周末光镜及透射电镜观察肾组织病理 ,免疫组织化学染色法观察大鼠肾小管上皮细胞及间质成纤维细胞α -平滑肌肌动蛋白 (alphasmoothmuscleactin ,α -SMA)和转化生长因子 - β1(transforminggrowthfactorβ1,TGF - β1)表达情况 ,用计算机病理图像分析软件检测肾小管间质α -SMA和TGF - β1染色阳性相对面积 ,和肾间质纤维化相对面积。同时观察肾疏宁对肾小球硬化大鼠体重、尿蛋白、血总蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐的影响。结果 :假手术组大鼠肾小管间质α -SMA少量表达 ,TGF - β1微量表达 ,肾小球硬化模型组大鼠肾小管间质α-SMA明显阳性表达 (P <0 .0 1) ,TGF - β1显著阳性表达 (P <0 .0 1) ,肾小管间距加宽 ,肾间质纤维化和大量淋巴细胞和单核细胞浸润 ,血白蛋白、总蛋白明显降低 (P <0 .0 1) ,尿蛋白、血尿素氮、肌酐明显升高(P <0 .0 1) ,肾疏宁治疗组和苯那普利治疗组 2 4h尿蛋白排泄量、血尿素氮、肌酐明显降低 (P <0 .0 1) ,肾小管间质     

肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化在肾间质纤维化中的作用

慢性肾脏疾病的进展是一个不可逆的过程，最终导致终末期肾功能衰竭。肾间质纤维化几乎是所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同病理途径。本文综述近几年关于肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化(EMT)在肾间质纤维化中的病理学意义，分子机制及治疗干预的研究。其中转化生长因子-betal(TGF—β1)是上皮-间质细胞转分化重要的诱导荆，完整的TGF-β1／Smad信号传导途径介导EMT。整合索连接酶ILK是诱导EMT的关键调节因子。     

温阳活血方对单侧输尿管梗阻大鼠Smad 7表达的影响

肾纤维化是指在各种致病因子如炎症、损伤、药物及遗传等因素作用下,间质细胞及细胞间质增多,尤其是基质蛋白合成增加,基质降解受抑制造成细胞外基质的大量堆积导致的肾小球硬化和小管间质的纤维化。它是各种肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同病理表现。近年的研究发现,转化生长因子-β（TGF—β）是肾纤维化的关键因素,Smad蛋白是TGF—β家族信号从受体到核的细胞内转导分子,TGF—β／Smad信号转导通路在肾纤维化的发生发展中起重要作用。有效切断TGF—B的信号转导,是终止和减轻肾纤维化的关键。UUO是国内外公认的研究肾问质纤维化的模型。本试验应用温阳活血中药对UUO模型大鼠进行干预性治疗,并以血管紧张素转化酶抑制剂蒙诺对UUO模型大鼠进行干预性治疗为对照,     

结缔组织生长因子与肾纤维化研究进展

结缔组织生长因子 (CTGF)是由转化生长因子β(TGF β)诱导产生的一种新的致纤维化蛋白 ,是TGF β的下游介质 ,其在不同器官的纤维化进程中起重要作用。本文综述了CTGF的基因、结构、功能、在肾小球硬化及肾小管间质纤维化中的作用及几种有效的药理学干涉作用     

263例成人原发性局灶节段肾小球硬化性肾小球肾炎临床病理分析

目的 了解我国南方地区原发性局灶节段肾小球硬化性（FSGS）肾小球肾炎的发病情况及探讨FSGS临床与病理特征的关系。方法 收集1988年7月至2005年7月经我院肾活检确诊为原发性FSGS的263例成人患者的临床及肾脏病理资料并进行分析。 结果 （1）原发性FSGS占同期成人原发性肾小球疾病 7.02%,占成人原发性肾病综合征（NS）6.33%，其构成比近年有逐渐升高的趋势。青壮年为成人FSGS的主要患病人群，临床以不同程度的蛋白尿为特征，以NS为主要临床表现的有133例，占50.6%。（2）主要病理特征： 48.4%患者肾小球硬化比率≥25%，肾小球硬化并伴有肾小管间质病变者占88.6%，其中伴严重肾小管间质病变占25.2%。（3）肾小球硬化程度及小管间质病变程度与Ccr呈负相关 (P ＜ 0.01），并与Scr水平呈正相关(P ＜ 0.05）。肾小球硬化程度与小管间质病变程度呈正相关(P ＜ 0.01），与血浆白蛋白水平呈正相关(P ＜ 0.05）。肾小管间质病变是FSGS患者出现肾功能不全的重要影响因素。结论 原发性FSGS是成人肾病综合征的主要病理类型之一，就诊时肾小球硬化及肾小管间质纤维化已损害明显，并与肾功能损害密切相关。早期诊断和及时治疗，从而延缓FSGS的进展仍是广大肾脏病工作者探索的重要课题。     

可溶性细胞间粘附分子-1在自发性高血压大鼠肾间质纤维化作用的研究

目的研究可溶性细胞间粘附分子-1（Intercellular adhesion mol ecule—1，ICAM—1）在自发性高血压大鼠（Spontaneously hypertertensive rat，SHR）肾小管的表达及其与肾间质纤维化的关系。方法以同龄雄性正常血压（Wistar Kyoto，WKY）和自发性高血压大鼠为研究对象，分别于12周龄和24周龄时检测两种大鼠尾动脉血压、肾功能及β2微球蛋白（β2-MG），并采用免疫组织化学的方法检测ICAM—1在肾小管中的表达。结果同WKY组比较，SHR组24周时β2-MG显著增高（P〈0．01）；而且尾动脉收缩压（SBP）显著性增高；而尿素氮和血肌酐的差异无显著性（P〉0．01）。ICAM—1在WKY组肾小管的表达无或极微量；在SHR组的肾小球有少量表达，但在肾小管的表达显著，且随高血压病程的进展，ICAM—1的表达显著性增加（P〈0．01）。结论ICAM—1在自发性高血压大鼠肾小管的表达显著增加，与肾间质纤维化密切相关。     

糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β1及MMP-9表达的影响

目的：研究糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β1、MMP-2、MMP-9及Ⅳ型胶原表达的影响,探讨糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护机制。方法：50只Wistar大鼠随机分为空白组、模型组、蒙诺组（0．833mg／kg）、糖肾方大剂量组（2．67g／kg）、糖肾方小剂量组（1．33g／kg）,每组10只,利用单侧肾切除加腹腔注射链脲佐菌素造成糖尿病肾病大鼠模型,连续给药20周。动态检测血糖和尿蛋白／肌酐水平;取肾组织进行病理组织学观察并对肾小球硬化和肾小管间质纤维化程度进行评分;RT-PCR方法检测TGF-β1、MMP-2及MMP-9 mRNA表达,免疫组化方法检测肾组织TGF-β1及Ⅳ型胶原表达。结果：大剂量糖肾方能显著降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白／肌酐（P〈0．05）,降低肾小球硬化指数（P〈0．01）和肾小管间质纤维化指数（P〈0．01）,减少TGF-β1mRNA与蛋白表达（P〈0．05）,增加MMP-9mRNA表达（P〈0．05）,减少Ⅳ型胶原蛋白表达（P〈0．05）。结论：糖肾方可减轻实验大鼠肾小球硬化和肾小管间质纤维化,其作用机制可能与抑制TGF-β1表达和提高MMP-9mRNA水平有关。     

肾衰泻浊丸对慢性肾衰竭大鼠BMP-7／Smads／TGF—β1信号转导通路的影响

目的：通过实验研究观察肾衰泻浊丸对腺嘌呤致慢性肾衰竭（CRF）大鼠BMP-7／Smads／TGF-β1岛信号转导通路的影响,探讨肾衰泻浊九延缓CRF进展及抗肾间质纤维化的机制。方法：采用腺嘌呤致CRF大鼠模型,观察实验大鼠治疗后血清BUN、Scr的变化及肾脏病理变化;采用免疫组织化学法检测肾组织中TGF-β1,Smad6及BMP-7蛋白表达;采用WesternBlot法检测肾组织内的Smad6、BMP-7蛋白的表达,采用半定量RT—PCR检测肾组织内的TGF-β1 mRNA的表达水平。结果：肾衰泻浊丸能够明显降低CRF大鼠血清BUN、Scr水平,与对照组比较差异有统计学意义;能够减轻肾小管间质损伤;能够降低肾组织中TGF-β1蛋白的表达,增加Smad6,BMP-7蛋白的表达,与对照组比较差异有统计学意义（P〈0．05）;能够下调CRF大鼠肾组织中TGF—β1 mRNA的表达,与对照组比较差异有统计学意义（P〈0．05）。结论：肾衰泻浊丸可能是通过升高Smad6,BMP-7蛋白的表达,降低TGF-β1的蛋白表达,从而抑制了TGF-β1信号向细胞核内转导的通路;肾衰泻浊丸通过影响BMP-7／Smads／TGF-β1信号通路的转导而减轻肾间质纤维化可能是其延缓CRF进展的机制之一。     

肾小管上皮细胞表型转化在肾小管间质纤维化中的作用

肾小管间质纤维化(tubulointerstitial fibrosis,TIF)几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路[1],是导致终末期肾病(ESRD)的主要病理基础.TIF以肾小管萎缩及消失、肾间质慢性炎细胞浸润、肾间质纤维化为特征[2].大量的研究表明,在各种原因引起的慢性肾脏疾病中,肾间质纤维化都可作为肾功能恶化的一个十分准确的预测指标,肾间质纤维化的程度与肾功能的相关性比肾小球硬化与肾功能的相关性更为密切,故小管间质纤维化的发生机制正越来越受到人们重视.     

骨桥蛋白与肾间质纤维化

以往认为肾功能减退是由于肾小球病变所致。然而，自1970年Schainuch提出肾小管间质（tubuleinterstitium，TI）损害与肾功能减退呈显著相关的观点以来，TI损害正日益得到重视。近年来的研究表明，骨桥蛋白（osteopant，OPN）在肾小管间质损伤和纤维化中起着重要作用，本文就OPN与肾间质纤维化的关系做一简要综述。     

糖尿病肾病肾组织纤维化发病机制的研究进展

肾组织纤维化是糖尿病肾病最终发展为慢性肾功能衰竭的病理特征，其机理涉及多种因素，确切机理尚不明了。本文综述了近年来肾小球硬化、肾小管间质纤维化及信号传导通路在糖尿病肾病肾组织纤维化发病机制方面的研究进展。     

健脾益肾方对5/6肾切除大鼠肾组织α-SMA表达的影响

目的：探讨健脾益肾方治疗慢性肾衰竭（CRF）及其抗肾纤维化的作用机制,为临床应用提供实验依据。方法：将Wistar雄性大鼠随机分为正常对照组（N组）、模型组（M组）、低剂量治疗组（L组）、高剂量治疗组（H组）,除N组外均行5/6肾切除手术制作CRF动物模型。于造模后1周开始干预,干预8周后取血清及肾组织标本,全自动生化分析仪检测血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）;免疫组织化学方法检测肾组织α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。结果：N组肾间质、肾小管周围、肾小管、肾小球无表达,肾间质血管、入球小动脉血管壁阳性;M组肾间质及肾小管上皮细胞强阳性表达,肾小球内亦有表达,与N组相比表达显著增强（P〈0.01）;L组及H组肾间质及肾小管上皮细胞中等强度表达,表达增多与N组相比有统计学差异（P〈0.01）,与M组相比表达显著降低（P〈0.01）;H组与L组相比表达显著降低（P〈0.05）。结论：健脾益肾方可以降低CRF大鼠血清BUN和Scr,抑制肾脏组织α-SMA的表达,表明健脾益肾方是治疗CRF的有效方剂,其机制可能与抑制大鼠肾组织内α-SMA等细胞因子的表达,从而抑制参与肾纤维化的细胞增殖和转分化,延缓肾纤维化的进展,达到治疗和延缓CRF进展的目的。     

和络泄浊方对肾间质纤维化大鼠细胞外基质的调控作用

目的：探讨和络泄浊方对。肾间质纤维化大鼠细胞外基质（ECM）的调控作用。方法：60只Wistar大鼠随机分为4组：正常对照组、正常灌胃组、造模组及造模灌胃组，运用单侧输尿管结扎法（UUO）制造肾间质纤维化模型，术后5周取术侧肾脏组织应用免疫组织化学方法检测各组大鼠Ⅳ型胶原、纤连蛋白（FN）及转化生长因子β1（TGF—β1）的表达。结果：和络泄浊方可明显减轻纤维化时Ⅳ型胶原、FN的沉积，下调致纤维化因子TGF-β1的表达，改善肾小管间质的病理损伤。结论：和络泄浊方可明显减少肾间质纤维化时ECM主要成分的沉积，有显著的抗纤维化作用。